3 курс / Фармакология / Литвинов_С_А_Особенности_действия_и_применения_лекарственных_средств

Общие свойства пенициллинов:

1.Мощное бактерицидное действие в отношении ряда клинически значимых возбудителей (стрептококки, менингококки, гонококки и др.).

2.Низкая токсичность.

3.Хорошее распределение в организме больного, выведение через

почки.

4.Широкий диапазон дозировок.

5.Высокая аллергогенность и перекрестная аллергия между пенициллинами и частично, с цефалоспоринами.

6. Дешевизна.

Бензилпенициллин (Пенициллин G, Кристапен, Специллин). Является первым

природным антибиотиком, основой молекулы которого является 6- аминопенициллановая кислота.

Бензилпенициллин широко используется в педиатрии. Он малотоксичен, его можно вводить в большой дозе, что способствует преодолению устойчивости к нему.

Преимущественно, бензилпенициллин вводят внутримышечно, но в тяжелых случаях внутривенно капельно.

У детей первых дней жизни, из-за недостаточного развития процессов фильтрации и активной секреции в почках, эффективная концентрация бензилпенициллина в плазме крови сохраняется 12 часов, а у старших (даже недоношенных) только 4–6 часов, что требует соответствующих интервалов введения. Препарат также вводят в очаг воспаления (в полость плевры, легкие, полость сустава), часто применяют в виде аэрозоля.

Пенициллины эффективны при всех формах и стадиях сифилиса, однако бициллины можно назначать только детям старше 2-х лет. Беременным женщинам, больных сифилисом, назначают только пенициллины.

Фармакокинетика. Огромное влияние на фармакокинетику (абсорбцию, распределение, метаболизм, экскрецию) антибактериальных препаратов оказывают гестационный и хронологический возраст ребенка,

который кроме того определяют спектр возбудителей инфекционного процесса, от чего и зависит выбор препарата.

Бензилпенициллин, карбоксипенициллины и уреидопенициллины в зна-

чительной степени разрушаются под влиянием соляной кислоты желудочного сока и β - лактамазами кишечной флоры, поэтому применяются только парентерально. Применение бензилпенициллина внутрь малоэффективно, даже у детей раннего возраста с низкой кислотностью желудочного сока.

Быстро всасывается при внутримышечном введении, пик концентрации в крови развивается через 15-30 мин. Продолжительность действия 3-4 час.

Пенициллины распределяются во многих органах, тканях и биологических жидкостях. Уровень концентрации препарата находится в зависимости от состояния функции печени и почек. При нарушении функции по-

341

чек показатель Т ½ достигает 6-10 час., а у больных одновременно с нарушением функции почек и печени Т ½ увеличивается до 20 - 30 час.

Плохо проходят через ГЭБ и гематоофтальмический барьер, а также в предстательную железу. При воспалении оболочек мозга проницаемость через ГЭБ увеличивается.

Выводится с мочей в биологически активной форме (50-70%) и в виде метаболитов. В значительных количествах БП экскретируется с желчью с концентрацией в ней в 3-5 раз выше, чем в крови. Небольшие количества могут выделяться с молоком, потом, слюной.

Спектр активности природных пенициллинов

Высокочувствительные:

Гр«+» кокки: стрептококк и пневмококк. В настоящее время появились штаммы, устойчивые к низким дозам пенициллинов.

Гр«+» палочки: возбудитель дифтерии и сибирской язвы.

Гр«–» кокки (гонококк, менингококк).

Спирохеты (Treponema, Borrelia, Leptospira).

Анаэробные бактерии (актиномицеты, Peptostreptococcus spp., Clostridium

spp.).

Чувствительные:

Гр«–» бактерии (Neisseria spp., P. Multocida и др.).

Малочувствительные: энтерококки.

Резистентность к природным пенициллинам чаще всего встречается среди большинство штаммов стафилококков (60-90%). Она связана с продукцией - лактамаз.

Применение:

1.Стрептококковые инфекции и их последствия, вызванные:

Str. pyogenes: ангина, рожистое воспаление, круглогодичная профилактика ревматизма;

β - гемолитический стрептококк – скарлатина;

зеленящий стрептококк – септический эндокардит (в сочетании с

АГ);

Str.pneumoniae: внебольничная («домашняя») пневмония, менингит у взрослых и детей старше 2 лет, сепсис.

2.Сифилис, гонорея.

3.Анаэробные клостридиальные инфекции: газовая гангрена, столбняк.

4.Актиномикоз.

Формы выпуска: флаконы по 125, 250, 500 тыс. и 1 млн. ЕД порошка для растворения.

Феноксиметилпенициллин (ФМП). По спектру активности не отличается от пенициллина. У детей используется для приема внутрь. Кислотоустойчив и меньше разрушается в ЖКТ. Всасывается в ЖКТ на 60% пища значительно снижает его биоусвояемость. Однако феноксиметилпенициллин не создает больших концентраций в крови и эффективен только при легких формах заболеваний. Прием 0,5 г ФМП внутрь равноценно введе-

342

нию 300 тыс. ЕД пенициллина в/м. Формы выпуска: таблетки по 0,1 и 0,25 г.

Часто применяется в амбулаторной педиатрической практике при «легких» инфекциях ВДП – стрептококковая ангина, бронхит, долечивание «домашней» пневмонии и при инфекциях полости рта и мягких тканей. Таблетки: от 1 года до 6 лет по 250 мг 3 раза в сутки, от 6 до 12 лет по 500 мг 3 раза в сутки (20-40 мг/кг/сут). Сироп: детям от 1 - 6 лет назначают по 0,375 МЕ 3 раза в день; от 6 до 12 лет - по 0,75 МЕ 3 раза в день. Курс 7-10 дней.

Бензитин - феноксиметилпенициллин (оспен). По сравнению с ФМП более стабилен в ЖКТ, быстрее всасывается и лучше переносится. Дозировка: дети до 10 лет - 50-100 тыс. ЕД/сут; дети старше 10 лет - 3 млн ЕД/сут в 3-4 приема. Формы выпуска: табл. по 250 и 500 тыс. ЕД; суспензия 750 тыс. ЕД/5 мл.

Препараты пролонгированного действия (депо-пенициллины). Би-

циллины вводят только внутримышечно. Очень медленно всасываются при в/м введении и не создают по сравнению с бензилпенициллином, высоких концентраций в сыворотке крови. Это ограничивает назначение препарата детям только для лечения тонзилофарингита, сифилиса, а также для круглогодичной профилактики ревматизма. Терапевтические концентрации в крови сохраняются в течение 2-4 недель.

1.Новокаиновая соль бензилпенициллина (продолжительность дей-

ствия 24 час).

2.Бензатин-бензилпенициллин (Бициллин-1, Ретарпен, Экстанциллин) –

продолжительность действия 3-4 недели).

3.Комбинированные препараты. Бициллин-5. Применяется по 1,5

млн. ЕД x 1 раз в месяц, в/м.

Нежелательные реакции: аллергические реакции, в т.ч. непереносимость новокаина, болезненность и инфильтраты на месте введения.

Удетей младшего возраста назначение препаратов требует особой осторожности, так как возможно возникновение очень тяжелых аллергических осложнений, а также тромбообразования при попадании препарата непосредственно в кровь – синдром Онэ - ишемия и гангрена конечности при случайном введении в артерию; синдром Николау - эмболия сосудов легких и головного мозга при введении в вену.

Ретарпен (экстанциллин). Новый депо-пенициллин, обладающий наибольшей продолжительностью действия (около 28 суток). Рекомендован ВОЗ и МЗ РФ как основной препарат для лечения и профилактики сифилиса.

Назначается также в качестве монотерапии:

для профилактики ревматизма (2,4 млн. ЕД в/м каждые 4 недели);

лечения скарлатины и рожи;

Форма выпуска: по 0,6 - 1,2 - 2,4 млн. МЕ во флаконе.

Полусинтетические пенициллины очень широко используют в педи-

атрической практике в случаях инфекций, вызванных пенициллиноустой-

343

чивыми формами микроорганизмов, особенно стафилококков. В связи с этим, полусинтетические пенициллины считаются в настоящее время препаратами выбора при лечении стафилококковой инфекции. В последние годы выделены штаммы стафилококка, устойчивые и к оксациллину. В этом случае клинический эффект может быть достигнут при увеличении суточной дозы оксациллина до 12-16 г/сутки и их сочетание с аминогликозидами.

Кроме того, оксациллин, диклоксациллин и ампициллин при нетяже-

лых инфекциях можно назначать детям внутрь.

В России основным препаратом этой группы является оксациллин (стапенор, криптоциллин). Отличие от других пенициллинов:

1.устойчивый к действию пенициллиназы (продуцируют более

90% штаммов Staph. aureus);

2.проявляет эффективность в отношении штаммов устойчивых к действию пенициллина, ампициллина, карбенициллина, амоксициллина;

3.устойчивый в кислой среде, но всасывается из ЖКТ всего 2030%; пища ухудшает всасывание;

4.плохо проникает через ГЭБ.

Нежелательные реакции: диспепсические расстройства, повышение активности трансаминаз печени (особенно в дозах 6 г/сутки), снижение уровня гемоглобина, гематурия у детей.

Дозировка: внутрь по 0,5 x4 раза в день за 1-1,5 час до еды; паренте-

рально 4-12 г/сутки в 4 введения. Формы выпуска: табл. и капс. по 0,25; флаконы по 0,25-0,5г (порошок для растворения).

Ампициллин (пентрексил, кампициллин, доктациллин, стандациллин). Полу-

синтетический пенициллин с расширенным спектром активности.

Отличия в спектре действия от пенициллина. 1. Действует на ряд Гр«–» бактерий:

кишечную палочку (наиболее частый возбудитель инфекций МВП, в т.ч. пиелонефрита);

сальмонеллы, шигеллы, палочку инфлюэнции (2-3-й по частоте возбудитель пневмонии, отита, менингита);

2.высокоактивен в отношении энтерококков (частые возбудители хронических инфекций МВП и септического эндокардита);

3.H.pylori.

Слабее действует на стрептококки, спирохеты и не действуют на синегнойную палочку и анаэробы.

Фармакокинетика. Устойчив в кислой среде желудка, всасывается в ЖКТ на 30-40% при приеме натощак. Разрушается стафилококковой пенициллиназой. При приеме после еды биодоступность в 2 раза ниже. Плохо проходит через ГЭБ. Выводится с мочей и желчью. С белками плазмы связывается на 10-20 %. Только 7,5 % принятого внутрь ампициллина попадают в бронхи и слизистую оболочку носа.

344

Побочные эффекты:

1.Аллергические реакции (реже дает стандациллин).

2.Ампициллиновая сыпь (5-10%) не связанная с аллергией на пени-

циллины. Имеет макулопапулезный характер, не сопровождается зудом и может пройти без отмены препарата. Предрасполагающим фактором для ее развития является инфекционный мононуклеоз (одна из разновидностей ангин), при котором частота появления сыпи составляет 75-100% . Подобные реакции могут возникнуть на 1-5-8-10 и 12 день, даже если к этому моменту ампициллин был уже отменен. Это происходит из-за того, что продукты распада ампициллина обладают патологической активностью.

3.Дисбактериоз.

4.Диспепсические расстройства у 20-30% детей (боли в животе, по-

носы, не усвоение пищи и др.).

Применение:

1.Инфекции ВДП и НДП (отит, синусит, бронхит, пневмония).

2.Менингит.

3.Кишечные инфекции (сальмонеллез, шигеллез).

4.Инфекции желчевыделительных путей.

5.Инфекции МВП.

Дозировка: по 0.5x4 раза в день за 1-1.5 час до еды; парентерально:2- 6 г/сут на 4 введения.

Форма выпуска: табл. по 0,25; флакон по 0,25 и 0,5 г (Nа соль). Ампи-

циллин можно растворять только в воде для инъекций или в физиологическом растворе натрия хлорида. Использовать только свежеприготовленные растворы (хранение больше 1 часа резко снижает активность препарата).

Амоксициллин. Производное ампициллина с улучшенной фармакокинетикой. Характеризуется наилучшим всасыванием в ЖКТ (75% и более), причем, пища значительно уменьшает биодоступность. При приеме внутрь всасывается в 2,5 раза лучше ампициллина. Не применяется при кишечных инфекциях, т.к., не создает высоких концентраций в нижних отделах ЖКТ.

Часто применяемый в педиатрической практике препарат:

•до 1 года - 250 мг/сут за 2 приема,

•от 1 до 6 лет - 500 мг/сут за 2 приема,

•10-14 лет - 1 г/сут за 2 приема.

Наиболее высокую степень всасывания (93-95 %) имеют специальные растворимые таблетки (флемоксин солютаб). Дает высокие и стабильные концентрации в крови, моче, мокроте. Реже, чем от ампициллина возникает диарея.

В настоящее время считается оптимальным средством в детской амбулаторной практике:

•лечение инфекций ЛОР-органов (синуситы, средний отит);

•лечение инфекций верхних дыхательных путей;

345

• лечение острых инфекций почек и мочевыделительной системы

(пиелонефрит, цистит, простатит);

• иррадикация H. pilori.

Метициллин. При назначении больше 10 дней приводит к развитию лейкопении. У некоторых детей возникает микро - и макрогематурия.

При лечении новорожденных детей, когда трудно выделить возбудителя заболевания, широко, используют комбинированный препарат ампиокс, состоящий из ампициллина и оксациллина (последний подавляет инактивацию ампициллина пенициллиназой). Этот препарат обладает широким спектром действия, оказывает бактерицидный эффект и обладает низкой токсичностью.

Комбинации пенициллинов с ингибиторами бета-лактамаз

Ингибиторы ферментов класса бета-лактамаз (сульбактам, клавуланат, тазобактам и др.) - специфические вещества, избирательно подавляющие активность ферментов, образующихся при жизнедеятельности возбудителей (особенно, стафилококков) и препятствующие их разрушающему действию на бета-лактамное кольцо антибиотиков.

1.УНАЗИН (ампициллин + сульбактам) в соотношении 2:1.

2.АМОКСИКЛАВ (амоксициллин + клавуланат). Применяется па-

рентерально (соотношение 5:1) и энтерально (соотношение 2:1).

Особенности уназина:

1.Действует на все микроорганизмы, чувствительные к ампициллину, пенициллину и некоторые метициллиноустойчивые штаммы.

2.Обладает высокой эффективностью против Гр«–» возбудителей, продуцирующих бета-лактамазы.

3.Превосходит ампициллин по действию на энтерококк.

4.Обладает высокой антианаэробной активностью.

5.Не действует на синегнойную палочку.

6.Применяется преимущественно парентерально. Для приема внутрь применяется пролекарство Сультамициллин (уназин оральный), представляющий собой двойной эфир ампициллина и сульбактама.

7.Биоусвояемость 80%.

8.Концентрация в крови в 2 раза выше, чем при приеме такой же дозы ампициллина.

Применение:

инфекции верхних и нижних дыхательных путей;

инфекции МВП;

инфекции ЖВП;

тазовые инфекции и сепсис;

инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов.

Дозировка:

- внутрь по 375-750 мг 2 раза в сутки; - в/м - от 1,5-3,0 г/сут до 12,0 г/сут в 3-4 введения (лучше разводить 1%

раствором лидокаина).

346

Форма выпуска: табл. по 375 мг сультамициллина; порошок для приготовления оральной суспензии 250мг/5мл; флаконы по 0,75 г порошка для инъекций.

Амоксиклав (аугментин). Применяется в амбулаторной педиатрической практике при лечении ЛОР-инфекции (синуситы, средний отит, тонзиллит), инфекциях дыхательных путей (бронхитах, пневмонии), инфекции мочевого тракта, гинекологической инфекции, инфекции кожи и мягких тканей.

Прием пищи не влияет на всасываемость препарата. Прием одновременно с пищей может уменьшить явления диспепсии. Не рекомендуется применение в I триместре беременности. Детям назначают таблетки и сироп по 20-40 мг/кг 3 раза в сутки.

Побочные эффекты пенициллинов

1. Аллергические реакции: крапивница, сыпь, отек Квинке, эозинофилия. Наиболее опасен анафилактический шок (чаще при использовании бензилпенициллина), дающий до 10% летальности. Особенно опасны аллергические проявления при наличии у ребенка бронхиальной астма, аллергического диатеза и др. Применение естественных и полусинтетических пенициллинов у детей требует учитывать наличие внутри группы перекрестной аллергии.

2.Местные реакции: болезненность и инфильтрат при в/м введении. При в/в использовании карбенициллина часто возникают флебиты.

3.ЦНС: головная боль, тремор, судороги (чаще у детей с почечной недо-

статочностью при применении карбенициллина или при эндолюмбальном введении очень больших доз более 10 тыс. ЕД бензилпенициллина).

4.ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит (чаще при использовании ампициллина и защищенных пенициллинов).

5.Нарушения электролитного баланса: гипернатриемия (карбени-

циллин) может сопровождаться повышением АД, появлением или усилением отеков, особенно у детей с сердечной недостаточностью.

6.Печень: повышение активности трансаминаз, может сопровож-

даться лихорадкой, тошнотой, рвотой (чаще при использовании оксациллина в

дозах более 6 г/сут.).

7. Почки: транзиторная гематурия у детей (чаще при использовании ок-

сациллина).

8. Кандидоз полости рта и/или вагинальный кандидоз (при применении амино-, карбокси-, уреидо- и ингибиторозащищенных пенициллинов).

Цефалоспорины

Это один из наиболее обширных и высокоэффективных классов современных антибиотиков с низкой токсичностью, полученных на основе 7-аминоцефалоспориновой кислоты. В 70-х годах были синтезированы первые цефалоспорины с высокой биодоступностью и стало возможным

347

использование их внутрь. Цефалоспорины становятся одними из самых широко используемых в клинической практике антибактериальных препаратов.

Сегодня цефалоспорины широко используются в педиатрии, причем как амбулаторно (оральные), так и при тяжелых инфекционных заболеваниях, приводящих к госпитализации больных детей, и в случаях развития нозокомиальных инфекций.

Общие свойства цефалоспоринов:

1.Мощное бактерицидное действие.

2.Низкая токсичность.

3.Широкий терапевтический диапазон.

4.Редкая перекрестная аллергия с пенициллинами (5-10%больных).

5.Не действует на энтерококки, и MRSA.

6.Устойчивость к пенициллиназе.

По способу применения цефалоспорины разделяются на оральные и парентеральные (табл. 46).

Зарегистрированные в РФ цефалоспорины вне зависимости от воз-

растных ограничений (в т.ч. препараты, которые не разрешены для при-

менения у детей) делятся на 4 поколения:

Табл. 46

Классификация цефалоспоринов

1 поколение (преимущественная активность против Гр«+» кокков)

4 поколение (высокая активность против Гр«+» и Гр«–» анаэробов и спектр 2 и 3 поколе-

ний)

Цефпиром (кейтен)

Цефепим (максипим)

Препараты I-го поколения

Из парентеральных препаратов I-го поколения в педиатрии в основном используются Цефалотин (кефлин) и Цефазолин (кефзол), которые продемонстрировали высокую безопасность.

348

Цефазолин (кефзол). Наиболее известный ЦС I поколения и рассматривается как основной для этой группы антибиотиков.

Спектр активности:

1.Гр«+» кокки: стрептококки, стафилококки (включая PRSA).

2.Гр«–» кокки: гонококки, менингококки.

3.Гр«–» бактерии: кишечная палочка

4.Анаэробы.

5.Не действует на энтерококки, синегнойную палочку. Фармакокинетика. При парентеральном введении хорошо проникает

вразличные органы и ткани. Наибольшая концентрация создается в печени, почках, легких, поджелудочной железе, миокарде. Концентрация в желчи выше, чем в крови. Проникает плацентарный барьер и в молоко матери.

Цефазолин в максимальных концентрациях, проникает в достаточных количествах через ГЭБ при наличии воспаления в мозговых оболочках. Используется в лечении стафилококковых (внебольничных) и стрептококковых менингитах у детей первых месяцев жизни.

При пневмококковых менингитах эффективность препарата невысокая, а при менингитах, вызванных S. agalactiae (стрептококки группы В), он вообще не эффективен.

Терапевтическая концентрация сохраняется 8-12 часов. Выводится почками за 24 часа. При нарушении функции почек выведение замедляется. Вводится по 1,0 -2,0 г каждые 8-12 час.

Четыре препарата 2 и 3 поколения (цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим и цефоперазон) обладают системным действием и проходят ГЭБ. Причем в условиях воспаления мозговых оболочек их способность проникать в ликвор и ткань мозга приблизительно одинакова.

Наиболее оптимально требованиям педиатрии отвечает парентеральный препарат 2-го поколения – Цефотаксим, т.к. его антимикробный спектр во многом сходен и охватывает почти всех возбудителей тяжелых внебольничных детских инфекционных заболеваний.

КЛАССИФИКАЦИЯ ОРАЛЬНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНОВ

которые разрешены для использования в педиатрии.

349

Цефалоридин, цефалексин назначают детям, плохо переносящим пенициллины. Их можно назначать детям с первых недель жизни. У некоторых детей цефалоспорины нарушают функцию почек. Нефротоксичность этих препаратов возрастает при одновременном назначении фуросемида и этакриновой кислоты.

Цефалоспорины I поколения, обладают способностью ингибировать ферменты печени, с чем, например, связывают развитие желтухи у детей и повышение уровня печеночных ферментов.

Препараты II поколения

Цефотаксим (клафоран). Основной представитель парентеральных ЦС II поколения. Хорошо проникает в ткани и ГЭБ. Метаболизируется в печени, причем метаболит обладает выраженной антимикробной активностью.

Втяжелых случаях сочетают с аминогликозидами II-III поколения или

сметронидазолом. Вводится парентерально 3 раза в день (3-6 г/сут). При менингите 8-12 г/сут в 4-6 введений.

Цефаклор (альфацет). В настоящее время является самым распространенным в мире ЦС для приема внутрь. Широко применяется у детей (наличие сладкой суспензии). Хорошо всасывается, независимо от времени приема пищи. Применяется по 0,25-0,5 г каждые 8 часов.

Препараты III и IV поколений

Парентеральные цефалоспорины 3-го и особенно, 4-го поколений применяются в педиатрии пока ограниченно, в основном в стационаре, так как они показаны главным образом при тяжелой гнойно-воспалительной патологии, в первую очередь, при нозокомиальной инфекции.

Цефтриаксон и цефоперазон выводятся из организма двумя путями: с мочой и с желчью. Это делает их высокоэффективными при инфекции ЖКТ и желчных путей, органов брюшной полости.

Эти препараты практически лишены гепатотоксического эффекта и поэтому более безопасны при применении у новорожденных детей, недоношенных первых трех месяцев жизни, больных детей с нарушением функции печени.

Применяются Цефтриаксон – однократно в сутки, Цефоперазон и Цефтазидим – не менее 2 раз в сутки, Цефотаксим целесообразно вводить 3 раза в день

Цефотаксим, Цефтазидим, Цефтриаксон и Цефоперазон проника-

ют ГЭБ и обладают системным действием в условиях воспаления мозговых оболочек. Все 4 препарата отрицательно влияют на биоценоз, их применение может сопровождаться развитием диареи.

Цефтазидим (фортум). Высокоактивен (!) против синегнойной палочки. Превосходит пиперациллин. Менее активен против Гр«+» кокков. Дозировка: 3-6 г/сут в 2-3 введения.

Цефтриаксон (лонгацеф). По спектру близок клафорану. Имеет самый длительный Т ½ (5-7 ч.). Не рекомендуется использовать при инфек-

350