3 курс / Фармакология / Литвинов_С_А_Особенности_действия_и_применения_лекарственных_средств

Из антикоагулянтов особенно большое значение в педиатрии имеет гепарин.

Гепарин - естественный противосвертывающий фактор, вырабатывается тучными клетками (мастоцитами). Производится как новогаленовый лекарственный препарат, получаемый из легких и печени крупного рогатого скота. Выпускается во флаконах по 5 мл (5-10-20 тыс. ЕД/мл).

Механизм действия гепарина. Анионный полиэлектролит, является сильнейшей органической кислотой из-за остатков, входящей в его состав серной кислоты и наличия карбоксильной групп, что придает ему очень сильный отрицательный заряд, благодаря которому гепарин соединяется с положительно заряженными факторами свертывания и необратимо угнетает их (рис. 24).

Обладает высокой избирательностью к антитромбину III. Образуется комплекс гепарина с антитромбином III. В частности, комплекс гепарин – антитромбин III препятствует активации XII, XI, IX, VIII факторов, а также протромбина, инактивирует тромбин и др. энзимы, обеспечивающие превращение фибриногена в фибрин. Отрицательный заряд в сосудистой стенке препятствует внутрисосудистому тромбообразованию.

Рис. 24. К механизму действия антикоагулянтов

Фармакодинамика гепарина

1.Умеренно снижает агрегацию тромбоцитов;

2.Снижает вязкость крови, уменьшает проницаемость сосудов, чем

облегчает и ускоряет ток крови, препятствует развитию стаза (одного из фак-

торов, способствующих тромбообразованию).

3.Снижает содержание сахара, липидов и хиломикронов в крови,

обладает антисклеротическим эффектом.

4.Противоаллергический эффект (угнетает синтез иммуноглобулинов,

связывает гистамин и серотонин).

322

5. Обладает противовоспалительным и анальгезирующим эффек-

тами.

6.Обладает также сосудорасширяющим действием, в частности на коронарные сосуды сердца и почек, умеренно снижает АД.

7.Повышает диурез, выведение ионов натрия, мочевой кислоты, уменьшает выделение ионов калия (угнетение синтеза альдостерона).

Показания к применению гепарина:

1.ургентная терапия: острые артериальные и венозные тромбозы и тромбоэмболии (острый инфаркт миокарда, тромбоз легочной артерии, тромбофлебит вен и др.);

2.лечение и для профилактика ДВСК у недоношенных новорож-

денных, родившихся в асфиксии. Следует отметить, что применение гепа-

рина в малых дозах при ДВСК может даже увеличить летальность у детей при этой патологии, т.к. повышается агрегация тромбоцитов;

3.операции на сердце и кровеносных сосудах и при работе с аппа-

ратами искусственного кровообращения, искусственной почки и сердца;

4.бронхиальная астма (развести с водой 1:4, ч/з ультразвуковой ингалятор по

500 ЕД/кг в сутки, 2-3 раза в неделю);

5. ожоги и обморожения, трофические язвы (улучшение микроциркуля-

ции);

6.лечение аутоаллергических заболеваний типа ревматизма, хро-

нических гломерулонефритов;

7.профилактика тромбозов (п/к по 5 тыс. ЕД каждые 6-8 ч);

8.варикозное расширение вен и тромбофлебиты (гепарин входит, в

состав мазей для наружного применения, например гепатотромбин);

9.у детей его нередко назначают для снижения отложения фибрина

всосудах почек и увеличения диуреза при лечении острых гломерулонефритов и других почечных заболеваний.

Иногда назначают при парентеральном питании недоношенных детей

(для лучшего использования жира, в виду активации липопротеиновой липазы.

Длительное применение гепарина может активировать эффекты паратгормона и приводить к остеопорозу (в 40– 50% случаев).

Предпочтительнее назначать гепарин путем внутривенной инфузии, как можно скорее после постановки диагноза и в достаточно высокой дозе (от 500 – 600 до 1600 – 2000 ЕД/кг в сутки). Максимальный эффект через 5 минут. После одномоментного внутривенного введения концентрация гепарина в крови детей любого возраста время свертывания крови нормализуется через 2-4 часа, поэтому растворы гепарина вводят 6 раз в сутки. Курс 7-10 дней. Не проникает через плацентарный барьер и не секретируется с молоком.

Гепарин назначают как самостоятельно, так и в сочетании с мочегонными, особенно при отеках из-за сердечной недостаточности.

Антагонистом гепарина является протамина сульфат (полибрен) – ампулы по 5 мл 1 % р-ра. Образует комплексы с гепарином – 1 мг протамина сульфата

323

нейтрализует 85 ЕД гепарина. Вводить в/в, медленно. Для нейтрализации 100 ЕД гепарина через 15 мин после введения требуется 0,1-0,12 мл 1 % протамина сульфата. Для нейтрализации 10.000 ЕД гепарина требуется 4-5 мл 1% раствора протамина сульфата.

Низкомолекулярные гепарины.

Фраксипарин, Эноксапарин – гепарины низкомолекулярной массы, при-

меняют с профилактической целью (контроль протромбинового индекса не нужен). Биодоступность 100 %.

Кальципарин – пролонгированный препарат гепарина для п/к и в/м введения. Снижают смертность, развитие инфаркта миокарда и стенокардии.

Натрия гидроцитрат – используют только для консервирования крови. Анион лимонной кислоты соединяется и блокирует ионы кальция, что связывает его активность. Поэтому применять цитрат натрия у детей нельзя – возможны судороги, развитие сердечной недостаточности, аритмии и остановки сердца.

Если переливается цитратная кровь в объеме более 500 мл, то необходимо на каждые 50 мл сверх 500 мл объема переливаемой крови добавлять 5 мл 10% раствора хлорида кальция.

Антикоагулянты непрямого действия (пероральные антикоагулянты)

Являются антагонистами витамина К (антивитамины). Подавляют его активность и угнетают синтез проконвертина и протромбина (рис. 24). Выделяют:

Фармакокинетика. Действуют только in vivo. Хорошо и почти полностью всасываются в ЖКТ. Начало эффекта через 2-3 часа и достигает максимальных значений через 12-30 часов после приема. Длительность действия от 2

– 10 суток. Протромбиновое время достигает исходного уровня к 5 - 7 дню. Фармакодинамика. Кроме антикоагулянтного действия расслабляют

гладкую мускулатуру сосудов, обладают желчегонным эффектом, снижают активность ферментов поджелудочной железы, тормозят процессы окислительного фосфорилирования (повышают содержание трансаминаз), снижают иммунореактивность организма, уменьшают агрегацию тромбоцитов, проявляют анальгетическое и седативное действие, обладают урикозурическим свойством

(нарушают реабсорбцию уратов в почках).

324

Применяются для снижения свертываемости крови в целях профилактики и лечения тромбозов, тромбофлебитов и тромбоэмболий (инфаркт миокарда), эмболических инсультов, а также в хирургии для предупреждения тромбообразования в послеоперационном периоде.

Побочные эффекты:

1.диспепсический синдром (тошнота, рвота, понос, снижение аппетита);

2.геморрагические эффекты, кровотечения (необходимо следить за протромбиновым индексом, который должен быть 40-50). При кровотечениях вводят раствор викасола, витамин Р, рутин, хлорид кальция, а также осуществляют переливание 70-100 мл крови донора;

3.внезапная отмена препаратов, особенно с относительно низкой кумуляцией и быстрым выведением может привести к тромбозу;

4.аллергические реакции;

5.диффузное облысение.

Противопоказаны, новорожденным детям, т.к. из-за недостатка у них витамина К, могут возникнуть тяжелые геморрагии. Они противопоказаны беременным (опасность тератогенного эффекта) и кормящим женщинам (выводятся с молоком).

С осторожностью их применяют у детей старшего возраста для поддержания эффекта гепарина при повышенном риске тромбообразования – митральный стеноз с пароксизмальной аритмией, наличии клапанных протезов и пр. Специфический антагонист – витамин К. Неспецифические антагонисты: витамины – Р, С.

Антикоагулянты непрямого действия, являясь индукторами микросомальных ферментов печени, понижают активность сульфаниламидов (сульфалена). Повышают активность непрямых антикоагулянтов: бутадион, салицилаты, тиреоидин.

К антитромботическим средствам относятся также фибринолитики.

Фибринолитики прямого действия (действуют in vivo и in vitro)

Фибринолитики непрямого действия (действуют in vivo).

1.Никотиновая к-та

2.Компламин

Механизм действия связан с воздействием на сосудистую стенку или ткани, что способствует опосредованному выделению активатора плазминогена.

Лечение фибринолитиками эффективнее, если оно начато не позднее 12 часов от начала образования тромба. Вводят внутривенно капельно, иногда в течение 18 - 24 часов. При применении большого количества

325

фибринолитиков в организме компенсаторно развиваются процессы свертывания крови, поэтому их необходимо вводить вместе с гепарином. Используя эти средства, постоянно контролируют уровень фибриногена и тромбиновый индекс.

Фибринолизин. Получают из плазмы крови донора. Представляет со-

бой сухой порошок в герметически закрытых флаконах, содержащих 10.000-20.000- 30.000 и 40.000 ЕД фибринолизина, и растворитель во флаконах, содержащих изотонический раствор натрия хлорида (соответственно по 100, 200, 300, 400 мл). Дозируется в единицах действия.

Как протеолитический фермент он расщепляет фибрин, действуя на поверхности тромба.

В дозах 20.000 – 40.000 ЕД ликвидирует лишь тромбы в течение первых дней их образования. Продукты распада фибрина обладают антикоагулянтными свойствами. Как препарат экстренной помощи назначается при тромбоэмболических состояниях: периферическая закупорка сосудов, тромбоз сосудов мозга, глаз, инфаркт миокарда, устранение тромба из сосудистого шунта. Применяют самостоятельно или дополняют к гепарину при лечении ДВСК, сопровождающегося гематурией и уремией. У детей скорее восстанавливается диурез, и исчезают другие симптомы этой патологии.

Побочные эффекты: геморрагические эффекты связаны в основном с его совместным введением с гепарином и устраняются введением протамин - сульфата, боли за грудиной, гиперемия лица, падение АД, повышение температуры до 40 градусов (пирогенная реакция), флебиты.

Стрептокиназа (стрептаза, авелизин). Форма выпуска: ампулы по 250.000 и 500.000 ЕД. Получают из - гемолитического стрептококка. Это более активный и дешевый препарат. Способен проникать внутрь тромба (активируя в нем фибринолиз), что выгодно отличает его от фибринолизина. Стрептокиназа наиболее эффективна при действии на тромб, который образовался не более семи дней назад (24-72 часа). Длительное введение стрептокиназы вызывает разрушение микротромбов и развитие кровоточивости. Перед введением стрептокиназы рекомендуют назначить преднизолон для предотвращения возможной аллергической реакции.

Стрептодеказа (флаконы по 1 и 1,5 МЕ). Синтезирована в России на базе стрептокиназы. Относится к группе «иммобилизованных» ферментов, обладает пролонгированным фибринолитическим действием. Препарат защищен от естественных ингибиторов. При в/в введении высокая фибринолитическая активность сохраняется в течение 48-72 часов.

Урокиназа – фермент вырабатывается в организме в эпителии почечных канальцев. Повышает фибринолитическую активность крови благодаря прямому активирующему действию на плазминоген (профибринолизин). Эффект ее наступает несколько быстрей, чем при применении стрептолиазы. Действие урокиназы направлено главным образом на лизис фибрина в тромбе, как с наружной поверхности, так и изнутри, проникая в глубину тромба, за счет активации плазминогена.

326

Считается более современным средством, не обладает антигенными свойствами, не вызывает сенсибилизации и в меньшей степени дает аллергические реакции, чем стрептокиназа.

Антиагреганты (средства препятствующие агрегации тромбоцитов)

Механизм действия АСК. Необратимо блокирует ЦОГ тромбоцитов и быстро снижает образование тромбоксана А, что снижает агрегацию тромбоцитов (рис. 18). АСК тормозит агрегацию тромбоцитов, вызванную коллагеном, АДФ, адреналином, серотонином. Способность тромбоцитов к агрегации блокируется в течение 3-4 суток.

Необходимо отметить ряд весьма важных для фармакотерапии моментов.

Оптимальная доза для предотвращения слипания тромбоцитов от 20 до 300 мг в сутки или 3,5-4 мг/кг массы больного. Дозы 1000 - 1500 мг АСК в сутки, могут подавить ЦОГ и в сосудистой стенке, где идет образование другого простагландина I2 (простациклин), который предотвращает агрегацию и адгезию тромбоцитов, а также вызывает расширение сосудов.

Таким образом, большие дозы АСК вызывают ингибирование ЦОГ и в тромбоцитах (что желательно), и в сосудистой стенке (что нежелательно). Последнее может спровоцировать тромбообразование. Антиагрегационный эффект длителен, пока живут тромбоциты (6-10 дней). Примерно через неделю восстанавливается новая популяция тромбоцитов, обладающая соответствующим запасом ЦОГ. Поэтому при приеме малых доз АСК свертываемость снижается и кровотечений не возникает.

Воздействие АСК на антиагрегационные свойства эндотелия сосудов продолжается не более суток. Поэтому с целью антиагрегационного действия назначают АСК не ежедневно, а через 3-4 дня.

Должна учитываться различная чувствительность детей к антиагрегационному действию АСК:

реактивные больные (в дозе 0,3 снижает агрегацию на 40-50%)

гиперреактивные (АСК полностью или на 80-90% угнетает агре-

гацию)

ареактивные (антиагрегационный эффект отсутствует)

Тиклопидин (тиклид) – новый, избирательный антиагрегант, превосходящий по силе действия АСК, стимулирует образование PGE1, PGD2, PGI2.

Антуран. Кроме антиагрегационной активности обладает урикозурическими свойствами. Механизм действия сходен с механизмом действия АСК. Такое действие на тромбоциты оказывает за счет угнетения продукции в тромбоцитах тромбоксана А2. Эффект сохраняется до 72 ч., однако, в

327

отличие от АСК эффект носит обратимый характер, и он в меньшей мере действует на антиагрегационную функцию эндотелия сосудов. Подавляет вторичную агрегацию тромбоцитов, вызываемую адреналином и коллагеном, а также первичную агрегацию, вызываемую АДФ и тромбином.

В качестве антиагреганта назначают до 800 мг в сутки внутрь. В крови на 95% связывается с белками. При длительном применении препарата (до 4 лет) не выявлено серьезных побочных эффектов. Обладает антиаритмическим действием.

Дипиридамол (курантил). Предотвращает агрегацию тромбоцитов за

счет:

1.накопления ц-АМФ за счет ингибирования фосфодиэстеразы;

2.повышения захвата тромбоцитами аденозина, т.к. ингибируется активность аденозиндезаминазы; аденозин является антагонистом АДФ, одного из индукторов агрегации тромбоцитов.

Таким образом, дипиридамол потенцирует действие аденозина и способствует его сосудорасширяющему и антиагрегационному эффектам.

Применение: профилактика тромбозов при протезировании клапанов

сердца, проведение гемодиализа, стенокардия и инфаркт миокарда (расши-

ряет коронарные сосуды и повышает скорость кровотока, улучшает снабжение миокарда кислородом).

Дипиридамол применяется также с целью лечения и профилактики не вынашивания беременности. Безопасен на всех сроках беременности.

Высокоэффективно купирует реологические нарушения в плаценте и системном кровотоке. Единственный препарат, оказывающий благоприятное влияние на развитие плаценты, т.к. стимулирует рост новых сосудов в строме ворсин, способствует увеличению эритропоэза в стенке желточного мешка и печени эмбриона. Дипиридамол уменьшает агрессию антител, повышает иммунитет.

Антиагреганты используются у детей преимущественно для лечения ДВСК: ацетилсалициловую кислоту в дозе 75–150 мг, а дипиридамол в/м по 5 мг/кг в сутки, разделив суточную дозу на 2–3 приема или внутривенно, но при отсутствии гипотонии.

14.2. Лекарственные средства, способствующие свертыванию крови и остановке кровотечений (гемостатики)

1. Коагулянты (средства, стимулирующие образование фибриновых тромбов):

а) прямого действия (тромбин, фибриноген); б) непрямого действия (викасол, фитоменадион).

2. Ингибиторы фибринолиза и антагонисты гепарина:

а) синтетического происхождения: к-та аминокапроновая, амбен;

б) животного происхождения: контрикал, трасилол (пантрипин), гордокс.

328

3. Гемостатики разных групп:

1. стимуляторы агрегации тромбоцитов: хлористый кальций, адроксон,

добезилат-кальций (доксиум).

2. средства, понижающие проницаемость сосудов:

а) синтетические: этамзилат (дицинон);

б) препараты витаминов: к-та аскорбиновая, рутин, кверцетин; в) растительного происхождения: препараты крапивы, тысячелистника, ка-

лины, водяного перца, арники и др.

Тромбин и фибриноген. Белки крови, естественные компоненты, свертывающей системы крови, вызывают эффект in vitro и in vivo. У детей применяют так же, как у взрослых. Тромбин применяют только местно (флаконы по 10 мл,

содержащих не менее 125 ЕД):

в виде пропитанной раствором тромбина гемостатической губки;

в виде губки гемастатической коллагеновой;

в виде желпластина;

в виде тампона, пропитанного раствором тромбина.

Широко используется в детской стоматологии: остановка кровотечений в челюстно-лицевой хирургии, удаление зубов, кровотечения из десен.

Фибриноген (флаконы объемом 250 или 500 мл, соответственно с 1,0 или 2,0 сухого фибриногена). Назначают обычно в/в, иногда местно в виде пленки, наносимой на кровоточащую поверхность. Используют как средство скорой помощи при массивных кровотечениях. Кроме того, фибриноген нередко назначают детям, вместе с гепарином, для лечения диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, когда в плазме снижается его содержание.

Ингибиторы фибринолиза. Используют в педиатрии по тем же показаниям, что и у взрослых, особенно при состояниях, характеризующихся повышением активности кининов: травматический шок, панкреатит, ожоги, сотрясения мозга, менингиты.

К-та аминокапроновая (флаконы 5%-100 мл). Синтетический препарат, по химической структуре сходна с лизином.

Конкурентно угнетает лизин и препятствует его взаимодействию с профибринолизином, т.е. тормозит превращение профибринолизина (плазминогена) в фибринолизин (плазмин) и этим способствует сохранению фибринных тромбов.

Угнетает эффекты высвободившегося фибринолизина. Повышает адгезию тромбоцитов, а также является ингибитором кининов. Обладает противошоковой активностью (ингибирует протеолитические ферменты). Стимулирует обезвреживающую функцию печени. Угнетает образование антител и обладает противоаллергическим действием.

Препарат малотоксичен, быстро выводится из организма с мочой (через 4 часа). После быстрого в/в введения возможны гипотензия, брадикардия, экстрасистолия. Применяется под контролем коагулограммы для остановки кровотечений при операциях, удалении зубов у больных с гемофилией, при шоковых реакциях и как антиаллергическое средство.

329

Амбен (ПАМБА). Формы выпуска: ампулы по 5 мл 1% раствора и табл. по 0,25.

Синтетический препарат, по химической структуре является аналогом ПАБК. Тормозит активацию плазминогена. Начало эффекта через 8 часов (внутрь) и ч/з 4 часа (в/в).

Контрикал (флаконы по 10 000, 30 000, 50 000 ЕД), пантрипин (флаконы по 6, 12, 15, 20 и 30 ЕД). Полипептиды, ингибируют протеолитические ферменты (фибринолизин, плазмин, трипсин и др), поэтому часто применяются при воспалительных процессах. Побочное действие: аллергии, эмбриотоксическое действие.

Витамины К. Необходимые для синтеза в печени протромбина, прокон-

вертинаVII фактор, а также IX и X факторов.

Наиболее изучены природные витамины К1 (в растениях), К2 (продуцируемый бактериями, в т.ч. бактериями кишечника человека и животных) и К3 (синтетик). Последний, в отличие от природных, растворим в воде.

Фитоменадион (капсулы по 0,1 г и 10% раствор в масле). Синтетический пре-

парат витамина К1 и по биологической активности сохраняет все его свойства. Быстро всасывается и поддерживает пик концентрации до 8 часов.

Викасол (табл. по 0,015 г, амп. 1%- 1 мл)– непрямой коагулянт, синтетический водорастворимый аналог витамина К3.

Фармакологический эффект вызывает не сам викасол, а образующиеся из него витамины К1 и К2.

Эффект развивается через 12-24 часа. При в/в введении - через 30 минут, при в/м - через 2-3 часа.

Викасол назначается при состояниях чрезмерного снижения протромбинового индекса, и при выраженной К - витаминной недостаточности.

Наиболее часто применяется в период новорожденности, когда из-за стерильности кишечника, отсутствует микрофлора – основной источник витамина К. У детей это проявляется в виде кишечных кровотечений (мелены). Назначают в течение 2–3 дней, что достаточно для ликвидации геморрагии.

Назначение викасола с профилактической целью:

1.детям, матери которых во время беременности получали антикоагулянты (антагонисты витамина К), противосудорожные средства (стимулируют его инактивацию в печени);

2.детям с родовой травмой;

3.детям с заболеваниями печени;

4.детям, длительно получающим высокие дозы сульфаниламидов и АБ широкого спектра действия (левомицетина, ампициллина, тетрациклина, аминогликози-

дов, фторхинолонов), т.к. нарушается всасывание и синтез витамина К;

5.детям, матери которых в конце беременности получали салицилаты;

6.подготовка к тяжелым операциям (за 2-3 дня).

Назначение викасола с лечебной целью:

1.геморрагический синдром с гипопротромбинемией, вызванной сниже-

нием функций печени (гепатиты, циррозы печени);

2.передозировка антикоагулянтов непрямого действия.

330