Глава 3. Получение висмута и его соединений высокой чистоты

Рис. 3.17. Микрофотографии образцов исходного цитрата висмута (а) и моногидрата цитрата висмута-калия (б–г): полученного в результате обработки цитрата висмута раствором гидроксида калия (б), кристаллизации его из висмутсодержащего раствора (в) и после прокаливания образца (в) при 200 ºС в течение 3 ч (г) [111]

Таким образом, используемый в медицине при приготовлении противоязвенных лекарственных средств цитрат висмута-калия может быть получен в виде моногидрата состава KBiC6H4O7∙H2O как в результате упаривания висмут-калий-цитратсодержащих растворов, так и при обработке водным раствором гидроксида калия цитрата висмута при мольном и весовом их отношении, равном 1,0, с последующей сушкой полученной пасты.

3.4.4. Висмут-калий-аммоний цитрат

Висмут-калий-аммоний цитрат или коллоидный субцитрат висмута (CBS) в настоящее время широко используется в качестве субстанции при получении эффективных противоязвенных препаратов. Он представляет собой растворимые в воде комплексные калий-аммонийные соли висмута и лимонной кислоты. При этом в медицине используют как растворимые формы висмут-калий-аммоний цитрата, так и в виде твёрдых лекарственных субстанций. Относительно состава данной субстанции можно сказать следующее. По данным фирмы «Gist Brocades» фармакологически активной частью препарата является комплекс с эмпирической формулой

139

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Висмут и его соединения в медицине

[Bi6(OH)6(C6H5O7)4]n [112]. При этом отмечают, что субстанция представляет собой высушенный коллоидный комплекс основного цитрата висмута, цитрата калия и цитрата аммония. Из литературных данных совместной работы исследователей Японии и Голландии из фирмы «Gist Brocades» [113] формулу соединений, которые осаждаются из растворов, представ-

ляют в виде K6-x(NH4)x[Bi6O4(OH)(Cit-4)3(H2O)3](HCit), где x = 3 – 6. Фирма «Мерк»выпускает«CBS»составаK3(NH4)2Bi6O3(OH)5(HCit)4.[114].Соглас-

но НД 42-3250-94, препарат «Вентрисол» фирмы «Польфа» имеет формулу

Bi6(OH)6(C6H5O7)4]∙K3(C6H5O7)∙NH4OH [115]. По данным работ [107, 116]

состав субстанции представлен в видеn

[Bi6(OH)6(C6H5O7)4][K3C6H5O7]x[(NH4)3C6H5O7)]y,

гдех =3,2–4,2,ау =0,8–1,8ссодержаниемактивногокомпонентавпересчё- те на оксид висмута 38,5–42,0%.

Висмут-калий-аммоний цитрат обычно получают путём суспендирования в воде цитрата висмута, последовательного добавления в суспензию водного раствора гидроксида калия, аммиака, трёхзамещенного цитрата калия и лимонной кислоты. Для получения жидкого висмутсодержащего лекарственного препарата на основе висмут(III)-цитратгидроксидного комплекса суспендируют в воде цитрат висмута, последовательно добавляют в суспензию водный раствор гидроксида калия, аммиака, трикалийцитрата, лимонной кислоты с последующим разбавлением полученного раствора в 5 раз водой до концентрации висмута в растворе 10,7 г/л [117, 118].

Разработан способ получения коллоидного раствора основного трикалийзамещенного цитрата висмута, обладающего фармацевтической активностью [119]. Способ основан на последовательном добавлении при энергичном перемешивании в концентрированный (10,35%-ный) водный раствор аммиака цитрата калия, цитрата висмута и цитрата аммония с последующим смешиванием полученного раствора с глицерином, сахарозой, этиловым спиртом и разбавлением водой до концентрации висмута 210 г/л.

Для получения твердой лекарственной субстанции предложен способ получениясубстанциинаосновецитратависмутапутёмпоследовательного растворения в воде цитрата висмута, аммиака, лимонной кислоты и гидроксида калия, разбавления полученного раствора водой до достижения 33% по концентрации твердого вещества и распылительной сушки полученного раствора в токе воздуха при температуре 220–240 ºС [120].

Разработан способ получения висмут-аммоний-калий цитрата путём последовательного растворения в воде цитрата висмута, аммиака, лимонной кислоты, гидроксида калия с получением раствора и его концентрированием на 90% при быстром снижении давления до 27 гПа [121].

Предложен способ получения основного трикалий висмут цитрата, стабилизированного аммиаком, путём приготовления раствора, содержащего воду, аммиак, лимонную кислоту, цитрат аммония, цитрат калия и ионы калия (из гидроксида, карбоната или гидрокарбоната калия), добавления к

140

Глава 3. Получение висмута и его соединений высокой чистоты

полученному раствору цитрата висмута и сушку полученной массы распылением при температуре не более 328 К [122].

Известен способ получения трикалий-висмут-дицитрата путём обработки среднего нитрата висмута состава Bi(NO3)3∙5H O водным раствором аммиака до щелочного рН, фильтрации полученного2 осадка, его обработки при кипячении в колбе с обратным холодильником с водным раствором лимонной кислоты в течение 3 ч для перевода в цитрат висмута с последующим растворением цитрата висмута в воде при добавлении аммиака, гидроксида калия и распылительной сушки полученного раствора [123].

Предложен способ получения основного цитрата висмута путём суспендирования в воде среднего нитрата висмута состава Bi(NO3)3∙5H2O с добавлениемксмесиводногорастворагидроксидакалия,отделенияфильтрацией образующегося гидроксида висмута и его растворения последовательным добавлением водных растворов лимонной кислоты, гидроксида калия, концентрированного аммиака. Полученный раствор упаривают в вакууме до 1/5 объема и сушат при 60 ºС [124].

Для получения висмут-калий-аммоний цитрата в приведённых выше способах в качестве прекурсора используют цитрат или средний нитрат висмута. Цитрат висмута при этом получают из нитрата или азотнокислых растворов, что обусловливает его загрязнение нитрат-ионами. Вследствие этого полученная из него лекарственная субстанция также содержит нитрат-ионы. Известно, что нитрат-ионы под действием ферментов в организме превращаются в нитриты. Попадая в желудок, нитриты способны под действием желудочного сока превращаться в нитрозамины ‒ вещества с широким спектром канцерогенного действия [125]. В связи с этим в Российской и зарубежных Фармакопеях для соединений висмута, используемых в медицине, указано, что содержание нитрат-ионов в субстанции не должно превышать 0,4%.

С целью получения висмут-калий-аммоний цитрата с содержанием нитрат-ионов менее 0,4% в работе [126] исследовано взаимодействие оксидов висмута с растворами цитратов калия и аммония. Установлено, что для получения висмут-калий-аммоний-цитратсодержащих растворов оксид висмута должен удовлетворять следующим требованиям: удельная поверхность более 0,7 м2/г и насыпная плотность менее 1,4 г/см3, и он может быть получен в результате обработки висмута нитрата основного раствором гидроксида натрия. Показана возможность получения висмут-калий-аммо- ний-цитратсодержащих растворов путём растворения лимонной кислоты в воде, добавлением к полученному раствору гидроксидов калия и аммония с последующим добавлением при температуре (85 ± 3) ºC и рН 9 оксида висмута. Данные растворы можно использовать при получении субстанции для противоязвенного лекарственного средства путём его кристаллизации при (65 ± 5) ºС или распылительной сушки при 200 ºС, а также в виде жидкого висмутсодержащего средства. Содержание нитрат-ионов в полученных образцах висмут-калий-аммоний цитратов не превышает 0,03%.

141

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Висмут и его соединения в медицине

Электронно-микроскопические исследования показали, что висмут-ка- лий-аммоний цитрат, полученный в результате кристаллизации висмут-ка- лий-аммоний-цитратсодержащего раствора, представляет собой агрегаты размерами 5–50 мкм, состоящие из кристаллов неопределённой формы размерами 2–20 мкм (рис. 3.18, a). В тоже время продукт, полученный в результате распылительной сушки раствора, представляет собой полые сферы диаметром 15–100 мкм и их обломки толщиной порядка 0,1–0,3 мкм (рис. 3.18, б). Следует отметить, что продукт, полученный кристаллизацией раствора, при получении лекарственного средства хорошо таблетируется с использованием воды, в то время как продукт, полученный в результате распылительной сушки, карамелизуется и требует использования на стадии таблетирования обезвоженного этилового спирта.

На основании проведённых исследований разработан способ получения висмут-калий-аммоний цитрата из металлического висмута марки Ви1, содержащего не менее 98% висмута и не более 1,8% свинца, 0,01% меди и 0,12% серебра [127]. Способ основан на окислении металлического висмута при введении в его расплав 15–25 вес.% оксида висмута при перемешивании при 300–400 ºС с последующей обработкой полученного порошка раствором нитрата аммония при мольном отношении нитрата аммония к висмуту, равном 1,0–1,6, и сушкой полученной пасты при температуре 180–300 ºС. Очистку висмута от примесных металлов осуществляют растворением полученного технического висмута оксида в азотной кислоте и осаждением висмута в виде нитрата основного при добавлении раствора висмута азотнокислого в нагретую до 50–70 ºС воду при объёмном отношении воды и висмутсодержащего раствора (5–6) : 1 с последующим доведением рН смеси до 0,7–1,4 добавлением раствора щелочного реагента.

Рис. 3.18. Электронные микрофотографии образцов висмут-калий-аммоний цитрата, полученных кристаллизацией раствора (а) и распылительной сушкой (б)

Для очистки от нитрат-ионов висмут нитрат основной переводят в оксид в результате его последовательной обработки водным раствором амми-

142