3 курс / Фармакология / Антибиотики_Химиотерапия_инфекционных_заболеваний

устойчивы к действию бета-лактамазы;

кислотоустойчивы, что позволят применять их

перорально;

-имеют более широкий спектр действия.

Полусинтетические пенициллины получают хими­

ческим путем при ацетилировании 6-аминопеницил­

лановой кислоты (ядра молекулы бензилпеницилли­

на), что обеспечивает пространственную защиту моле­

кулы антибиотика от действия бета-лактамазы (пени­

циллиназы), разрушающей бета-лактамное кольцо

молекулы бензилпенициллина с образованием фрагмен­

тов, лишенных антимикробной активности.

Препараты оксаЦUЛЛU1i, клоксаЦUЛЛU1i, дuклокса­

ЦUЛЛU1i и 1iафЦUЛЛU1i назначаются через рот по 0,25- 0,5 г каждые 4-6 часов для лечения стафилококко­

вых инфекций средней тяжести. Все эти препараты

сравнительно кислотоустойчивы и хорошо всасывают­

ся из кишечника. Попадая в кровь, на 95-98% связы­

ваются с белками. Прием пищи не влияет на всасыва­

ние полусинтетических антибиотиков, но все же их рекомендуется применять за 1 час до или через час

после приема пищи.

При серьезных системных инфекциях, вызываемых

стафилококками, 1iафцuллuн вводится прерывисто,

внутривенно в дозе 1-2 г каждые 2-4 часа.

АМПUЦUЛЛU1i, амоксuцuллuн, пuвампuцuллuн, ба­

каМПUЦUЛЛU1i, тuкарцuллuн, талаJ-ИПUЦUЛЛU1i отлича~

ются от бензилпенициллина значительно более высо­

кой активностью против грамотрицательных микро­

организмов и кислотоустойчивостью, но большим их

недостатком является то, что они инактивируются

бета-лактамазоЙ. Ампициллин и амоксициллин име­

ют одинаковый спектр действия, но амоксициллин луч­

ше всасывается из желудочно-кишечного 'I'ракта, по­

этому амоксициллин, вводимый в дозе 250-500 мг 3

лин, вводимый 4 раза. Эти препараты вводятся через

рот для лечения урологических инфекций, вызванных

грамотрицательными бактериями, или при смешанных

вторичных бактериальных инфекциях дыхательного тракта (бронхитах и синуситах), , а также - отитах.

Мециллинамы - меЦUЛЛU1iам, пuвмеЦUЛЛU1iам -

весьма эффективны против грамотрицательных мик­

роорганизмов и по спектру действия близки к ампи­

циллину. В то же время они совершенно не оказывают действие на синегнойную палочку.

Полусинтетические пенициллины, активные в отношении синегнойной палочки и других грамотрицательных бактерий

Карбе1iUЦUЛЛU1i, карфецuллuн, азлоцuллuн, .мезло­

цuллuн, muкарцuллuн эффективны при инфекциях,

вызванных грамотрицательными микроорганизмами,

включая синегнойную палочку и индолположительных штаммов протея. Поэтому они применяются для лече­

ния тяжелых инфекционных заболеваний, вызванных

грамотрицательными бактериями. Учитывая, что у

таких пациентов, как правило, имеются серьезные

нарушения иммунных реакций в организме, то реко­

мендуется их применять в условиях стационара. При

тяжелых инфекциях, вызванных синегнойной палоч­

кой, эти антибиотики целесообразно применять совме­

стно саминогликозидами.

Для повышения устойчивости к действию бета-лак­ тамаз карбенuцuллuн, карфецuллuн, мезлоцuллuн, тuкаРЦUЛЛU1i применяют совместно с ингибиторами бета-лактамаз, такими, как клавула1iовая кuслота (клавула1i), сульбактам, тазобактам.

АЗЛОЦUЛЛU1i, пuпераЦUЛЛU1i получены в результате

модификации боковой цепочки молекулы ампицилли­

на и введения мочевины, поэтому их относят к уреи­

ТИВ болыпинства грамотрицательных, некоторых грам­

положительных микроорганизмов, облигатных анаэ­

робов, бактероидов и клостридий. В отличие от кар­ боксипенициллинов они проявляют более высокую

активность против синегнойной палочки.

Азлоцuллuн проявляет очень высокую активность

против синегнойной палочки. Препарат кислотостаби­ лен и разрушается бета-лактамазами. При введении

внутримышечно или внутривенно хорошо проникает в

ткани и биологические жидкости, за исключением

ликвора. Применяется при лечении заболеваний лег­

ких (пневмония, абсцесс легкого), инфекции костей и

суставов, кожи и мягкий тканей, остеомиелите, ме­

нингите, перитоните.

Механизм действия nunерацuллuна такой же, как у

всех бета-лактамных антибиотиков. Антибактериаль­

ная активность пиперациллина против синегнойной па­

лочки несколько ниже, чем у азлоциллина, но препа­

рат более эффективен в отношении всех грамотрица­

тельных организмов. При приеме внутрь ОН не всасы­

вается, при парентеральном введении легко проходит

через гистогематические барьеры, включая и гемато­

энцефалический барьер, проникает во все ткани и жид­

кости организма (в том числе и в предстательную же­

лезу, кости, сердце, желчь). Пиперациллин разруша­

ется бета-лактамазами стафилококков и некоторых гра­ мотрицательных бактерий, но активен в отношении

ГОНОКОIШОВ, продуцирующих бета-лактамазу.

Основными показаниями к назначению пиперацил­

лина являются тяжелые инфекционно-воспалитель­

ные заболевания мочеполовых путей, малого таза, брюшной полости, внутрибрюшинные абсцессы и пос­

леоперационные осложнения, поражения кожи и мяг­

ких тканей, костей и суставов, инфекции на фоне им­ мунодефицита. Препарат можно применять для про-

филактики послеоперационных инфекционных ослож­

JIеJШЙ.

Препараты вводятся внутримышечно или внутри­

вевНО. Обычная доза nunерацuллuна - 6,0 - 18,0 г в девь и назначается от 3-х до 6-ти раз. Азлоцuллuн на­ ЗJIачается в дозе по 2,0-4,0 г в день до 4-х раз.

Побочное действие

Из всех используемых в меДИЦИJIСКОЙ практике

антибиотиков nенuцuллuны являются наименее ток­

сичными. Большинство побочных эффектов, вызывае­ мых группой пенициллинов, связано с реакцией ги­

перчувствительности и чаще всего проявляется в ал­

лергических реакциях. Характерной особенностью пе­ нициллинов является то, что все они обладают пере­ крестной чувствительностью и перекрестной резистен­

тностью. Любые лекарственные препараты, предметы быта, косметические средства и пищевые продукты,

содержащие в своем составе пенициллины, способны вызывать сенсибилизацию организма. Как показыва­ ет мировая статистика, 10-15% людей, имевших в

анамнезе реакцию на пенициллины, возникает аллер­

гическая реакция на пенициллины при последующих

введениях. Более чем у 1 % больных, которым в про­

шлом вводились пенициллины без побочных эффек­

тов, могут возникать аллергические реакции при пос­

ледующих их введениях.

Аллергические реакциипри введении пенициллинов чаще всего проявляются в виде анафилактических и анафилактоидных реакций, а также в виде анафилак­ Тического шока. Аллергические реакции при введении

nенициллинов перорально реже встречаются, чем при nарентеральном введении. Большинство пациентов с ал­

лергией на пенициллины должны лечиться другими

антибиотиками.

Уже было отмечено, что среди всех известных анти­

биотиков, применяемых в медицинской практике, пе­ нициллины обладают прямым минимальным токсичес­ ким действием. Проявление токсических эффектов

пенициллинов связано с прямым влиянием на клеточ­

Hыe мембраны бактериальных клеток. Однако они по­ чти не оказывают негативного действия на большин­

ство клеточных мембран человека, за исключением

клеток костного мозга и печеночных клеток. Тем не

менее при введении пенициллинов может отмечаться

гранулоцитопения, гепатит, раздражающее действие

на ЦНС, повышение чувствительности нейронов, осо­ бенно в детском возрасте.

При внутримышечном введении отмечается ирра­ диирующая боль и воспалительные реакции на месте ведения пенициллинов. При приеме пенициллинов

через рот отмечаются нарушения деятельности желу­

дочно-кишечного тракта, проявляющиеся в рвоте, тош­

ноте и диарее. Это обычно возникает при приеме пени­

циллинов широкого спектра действия. При приеме

пенициллинов внутрь может развиться стафилококко­

вый, псевдомембранозный или протейный колит. Наф­

ЦUЛЛUН вызывает гранулоцитопению, особенно у де­ тей. Карбенuцuллuн иногда вызывает гипокалиемичес­ кий алкалоз и снижение активности трансаминаз в

сыворотке крови.

Ингибиторы бета-nактамаэ

Для борьбы с микроорганизмами, продуцирующи­ ми ферменты бета-лактамазы, которые инактивируют

пенициллины, цефалоспорины, а в некоторых случа­

ях и карбапенемы, используются препараты, подавля­

ющие активность этих ферментов. В состав химичес­

кой структуры ингибиторов бета-лактамаз входит бета­ лактамная молекула, которая необратимо связывает

бета-лактамазы и выводит их .из СТРОЯ;') (суицидное uнгибuрованuе). Эти вещества обладают слабой анти­ бактериальной активностью, но, являясь сильными ингибиторами бета-лактамаз, защищают пеницилли­

НЫ, цефалоспорины от гидролиза.

Первым препаратом, блокирующим бета-лактама­ зу, явилась клавулановая кuслота (клавулан), синте­ зированная в 1984 году. Она является эффективным ингибитором стафилококковых бета-лактамаз, хромо­ сомных бета-лактамаз грамотрицательных бактерий и плазмидийных бета-лактамаз. К ингибиторам бета-лак­

тамаз относят сульбактам и тазобактам.

В клинической практике применяются лекарствен­

ные препараты, в состав которых входят антибиотики и ингибиторы бета-лактамаз. К настоящему времени

известны два защищенных препарата: клавулановая

кuслота/амоксициллин и клавулановая кислота/mи­

карцuллин. Эти комбинации обладают бактерицидным

действием в отношении широкого спектра грамполо­

жительных и грамотрицательных микроорганизмов,

поэтому они весьма эффективны и надежны при лече­

нии респираторных инфекций нижних и верхних от­

делов дыхательных путей, инфекций урогенитального

тракта, инфекций кожи и мягких тканей, остеомие­

лита, перитонита, интраабдоминального сепсиса, пос­

леопрационных осложнений.

Комбинация клавулановая кислота/тикарциллин

обладает широким спектром антимикробного действия в отношении большинства грамположительных и гра­ мотрицательных бактерий, особенно псевдомонад, по­

этому ее рекомендуется применять при лечении тя­

желых госпитальных инфекций различной локализа­

ции.

Сульбактам комбинируют с амnuцuллuном. Дан­

ная комбинация эффективна при лечении различных

инфекций, вызванных бета-лактамазопродуцирующи-

ми микрорганизмами, хотя она менее эффективна при

смешанных интраабдоминальных и гинекологических

инфекциях, чем /(лuндамuцuн с амuноглu/(озuдамu.

Цефалоспорины

В группу цефалосnорunов входит ряд природных И

полусинтетических антибиотиков. По своей химичес­

кой структуре они напоминают пенициллины, но яд­

ром их молекулы является В-лактамная дигидротиа­

зиновая кольцевая система, названная 7-аминоцефа­

лоспорановой кислотой. Начало изучения антимикроб­

ных и терапевтических свойств цефалоспоринов было положено еще в 1948 году, когда в сточных водах у берегов Сардинии обнаружили наличие антибактери­

альной активности у некоторых веществ, вырабатыва­

емых грибками Cephalosporinum acremonium.

Большинство антибиотиков этой группы обладают

широким спектром антимикробного действия и эффек­

тивны как против грамотрицательных, так и против

грамположительных микроорганизмов, к ним чув­

ствительны большинство штаммов кишечной палоч­ ки, протея (индолнегативные штаммы), шигеллы, саль­ монеллы. Они резистентны к ферменту, разрушающе­

му пенициллин - пенициллиназе - и поэтому активно

подавляют стафилококки, образующие пенициллина­

зу. Вместе с тем многие цефалоспорины разрушаются

бета-лактамазой (цефалоспориназой), продуцируемой

рядом микроорганизмов.

Механизм антимикробного действия цефалоспори­

нов идентичен пенициллинам: они подавляют процесс

синтеза гликопептиДОВ клеточной стенки микроорга­

низмов и их относят к препаратам бактерицидного действия. Присоединяясь на цитоплазматической мем­ бране к белкам, цефалоспорины ингибируют синтез наружной и внутренней бактериальных мембран и од-

повременно процессы ацетилирования транспептидаз,

в результате чего нарушается способность к попереч­ nому «сшиванию» протеогликанов, которое необходи­

мо для поддержания прочности и жесткости микроб­ пой клетки. Это приводит к блокаде роста и деления бактерий, а затем и к их лизису. Вероятно, поэтому Бы1троo делящиеся бактерии являются наиболее чув­

ствительными к цефалоспоринам.

Цефалоспорины разделяют на 4 группы (поколе­

ния или генерации), по спектру антимикробной ак­

тивности.

К цефалоспоринам l-го поколения относят: цефа­

лоmuн, цефадро/(сuл, цефазолuн, цефаnuрuн, цефрадuн,

цефале/(сuн.

Цефалоспорины первого поколения, в зависимости

от химической структуры, фармакологических свойств, наиболее активны против большинства грамположи­

тельных кокков, таких как пневмококки, стрептокок­

ки, гемолитический стрептококк группы А, в том чис­

ле и штаммов золотистого стрептококка, продуцирую­

щих бета-лактамазу. Однако они мало активны в отно­

шении метициллинрезистентных стафилококков и стрептококков, грамотрицательных бактерий - кишеч­

Ной палочки, клебсиелл и совсем неактивны против фекального энтерококка. Хотя цефалоспорины 1-го

поколения имеют широкий спектр активности и срав­

нительно нетоксичны, они редко используются как

средства выбора при каких-либо инфекциях. Цефалоспорины, эффективные при приеме внутрь

(цефале/(сuн, цефрадuн, цефадро/(сuл), используются

при лечении инфекций мочевыводящих путей, при не­ Тяжелых с'гафилококковых иневыраженных полимик­

робных инфекциях, небольших кожных абсцессах. Це­ фалоспорины, вводимые парентерально, такие как це­ фалоmUIi, цефаnuрuн и особенно цефаЗОЛUIi, применя­

ются для профилактики послеоперационных осложне-

46 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний

ний. Цефалоспорины 1-го поколения, вводимые внут­

ривенно, могут быть средством выбора при инфекци­

ях, при которых они менее токсичны (К. pneumoniae) или у больных, у которых в анамнезе имели место ре­

акции гиперчувствительности средней тяжести на пе­

нициллины без анафилаксии. Цефалоспорины 1-го

поколения не проникают через гематоэнцефалический барьер и поэтому их нельзя использовать для лечения

менингита.

Цефалоспорины 2-го поколения делят на две под­

группы:

1. Подгруппа цефуроксuма - цефуроксuм, цефонu­ цид, цефан;лор, лоран;арбеф, ан;цетuл, цефурозол, це­

фамандол, цефnрозол. Они более эффективно, чем це­

фалоспорины 1-го поколения, действуют на грампо­

ложительные кокки. Активны против Е.сои, K.pneumonia,

P.mirabillis и лактамаз-позитивных H.in{luenzae.

2. Подгруппа цефамuцunа - цефuмuцuн, цефон;сu­ тин, цефметазол, цефотетан. Они более активны в отношении бактероидов и менее активны против грам­

положительных анаэробов.

Эти антибиотики имеют более широкий спектр ан­ тимикробного действия. Кроме того, их действие рас­

пространяется и на грамотрицательные микроорга­

низмы, включая гемофильную палочку, индолпро­

дуцирующий протей, гонококк, менингококк, неко­

торые штаммы динарий и энтеробактериЙ. Необхо­ димо отметить и то, что у цефалоспоринов 2-го поко­

ления имеются индивидуальные отличия в антимик­

робной активности. В целом все препараты 2-го по­

коления менее активны против грамположительных

микроорганизмов, чем препараты 1-го поколения, и неактивны против энтерококков и синегнойной па­

лочки.

Клиническое использование цефалоспоринов 2-го по­

коления во многом связано с их индивидуальными осо­

беннОСТЯМИ. Цефаклор используется при инфекциях, вызванных бета-лактамазопродуцирующими бактери­ ями и у больных с аллергией на амnuцuллuн и амок­ сuцuллuн. Цефуроксuм, являясь единственным анти­ биотиком этой группы, проникающим через гематоэн­ цефалический барьер, успешно применяется при ме­

нингитах. Цефоксuтuн, цефотетан, цефметазол, бла­

годаря активности против анаэробов, могут использо­ ваться при таких смешанных анаэробных инфекциях, как перитониты (или дивертикулиты).

Цефалоспорины 2-го поколения вводятся паренте­

рально, однако, при их введении имеются заметные

различия в периодах полувыведения. Так цефурон;сuм, цефотетан вводятся каждые 8-12 часов, цефонuцuд

или цефораnuд каждые 12-24 часа, а цефnрозuл 1 раз

в сутки.

Цефалоспорины 3-го поколения делят на две под­

группы:

1. Обладающие повышенной активностью к аэробам

и грамотрицательным бактериям и менее активные, чем цефалоспорины 1-го поколения, против грамположи­

тельных кокков - цефотаксuм, мон;салан;там, цефтu­ зон;сuм, цефтрuаксон, цефuксuм, nuвон;сuл, цефтuбу­

тен, цефдuнuр, цефетамет, nроксетuл, цефnодоксuм.

2. Обладающие повышенной активностью к псевдо­

монадам и менее активные против грамположитель­

пых кокков; активны против P.aeruginosa - цефоnера­ зон, цефтазuдuм.

Антимикробная активность этой группы препара­

тов во многом связана с их воздействием на грамотри­

цательные бактерии (за исключением цефоnеразона) и способностью проникать в центральную нервную сис­ тему. В дополнение к воздействию на грамотрицатель-

48 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний

ные бактерии цефалоспорины 3-го поколения имеют более широкий спектр действия. Они воздействуют На

бета-лактамазпродуцирующие штаммы гемофилюса,

Neisseria, Enterobacter, Citobacter и на пенициллин­

продуцирующие штаммы гонококков и энтеробакте­

рий, на некоторые грамположительнык штаммы золо­

тистого стафилококка, чувствительные к метицилли­

ну, на гемолитический стрептококк группы А истреп­ тококк группы В. Эта группа цефалоспоринов облада­ ет высокой аффинностью к пенициллинсвязывающим белкам, благодаря чему оказывает бактерицидное дей­ ствие даже в небольших концентрациях. В то же вре­

мя они менее активны против грамположительных

бактерий, чем цефалоспорины первой и второй гене­

рации.

Цефmазuдuм и цефоnеразон активны против сине­

гнойной палочки, а другие препараты этой группы воз­

действуют только на некоторые ее штаммы. Цефmu­

зоlCСUМ и МОlCсалаlCmам высокоактивны против фра­

гилис.

Дозировка препаратов этой группы, как и их фар­

макокинетические характеристики, широко варьиру­

ются.

Все препараты цефалоспоринов 3-й генерации, за

исключением цефоnеразона, успешно используются для

лечения менингита. Правда, они неэффективны при инфекционном менингите, вызванном синегнойной па­ лочкой. Широко используются при лечении сепсиса и ряда инфекций неизвестной этиологии. В данном слу­

чае цефалоспорины являются наименее токсичными

антибиотиками. Но основными показаниями к назна­

чению цефалоспоринов 3-го поколения являются тя­

желые инфекции дыхательных путей, кожи, мягких тканей, костей, суставов, септицемии, бактериемии, абдоминальные инфекции и гонорея. Показано назна­

чение этих препаратов для профилактики инфекций

после операций на желудочно-кишечном тракте, уро­

логических и акушерско-гинекологических.

Цефалоспорины 4-го поколения по спектру анти­ бактериальной активности на аэробные грамотрица­ тельные бациллы похожи на цефалоспорины 3-го по­

коления и более активны против синегнойной палоч­

ки. Они менее активны против аэробных грампозитив­ ных кокков и более устойчивы к действию бета-лакта­ маз. К ним относятся следующие препараты: цефеnuм,

цефnuром.

Цефеnuм - высокоактивен в отношении грамполо­

жительных, грамотрицательных микроорганизмов и

синегнойной палочки. Его активность в отношении

грамположительных микроорганизмов намного выше,

чем цефалоспоринов 3-го поколения. Препарат весьма стабилен в отношении бета-лактамаз. Показано его на­

значение при инфекциях мочевыводящих путей, рес­ пираторных инфекциях, инфекциях мягких тканей.

Среди побочных эффектов, вызываемых цефепимом,

отмечаются аллергические реакции, диарея (включая

и псевдомембранозный колит).

Цефnuром - высокоактивен в отношении большин­

ства грамположительных и грамотрицательных мик­

роорганизмов. Применяют его против чувствительных к антибиотику возбудителей, в том числе при инфек­ циях, вызвавших у пациента нейтропению и ослабле­ ние иммунитета. Все цефалоспорины 4-й генерации на­

значаются парентерально каждые 12 часов.

Побочные эффекты

Цефалосnорuны могут вызывать различные аллер­

гические реакции, включая анафилаксию, лихорадку, кожные реакции, нефриты, гранулоцитопению, гемо­

литическую анемию. Химическая структура цефалос­

поринов отличается от пенициллинов, так что пациен-

ты, у которых есть аллергическая реакция на пени­

циллины в анамнезе, могут не давать аллергические

реакции на цефалоспорины. Тем не менее, больным, у

которых в анамнезе есть анафилаксия на пеницилли­

ны, никогда не должны вводиться цефалоспорины.

Токсическое действие цефалоспоринов может про­

явиться в виде болевой реакции, после внутримышеч­

ного введения, и тромбофлебитов - после внутривен­

ных инъекций. Часто цефалоспорины оказывают ток­

сическое действие на почки, включая нефриты. Цефа­

лоспорины, содержащие метилтетразольную группу

(цефамандол, цефмеmазол, цефоmеmан, цефоnеразон),

способны вызвать гипопротромбинемию и кровотече­

ния. У цефоnеразона описан побочный эффект, свя­ занный с антабусоподобным эффектом, который сохра­

няется в течение двух суток после отмены препарата.

Введение витамина К в дозе 1О мг дважды в неделю

может предотвращать это. Большинство цефалоспори­

нов 2-го и особенно 3-го поколения неэффективны про­

тив грамположительных микробов, особенно стафило­

кокков и энтерококков. Во время лечения этими пре­

паратами резистентные микроорганизмы, такие как

грибки, могут усиленно пролиферировать и вызвать

развитие суперинфекции.

Монобактамы

МоuобакmамЪL - это группа антибиотиков, в струк­

туре которых имеется В-лактамное кольцо. Монобак­

тамы отличаются структурно от других бета-лактамов отсутствием в молекуле конденсированного с бета-лак­ тамным ароматического кольца. Они активны против

грамотрицательных микроорганизмов, включая сине­

гнойную палочку и энтеробактерии, высокостабильны

в присутствии бета-лактамаз, но неактивны против

грамположительных бактерий и анаэробов. Первым

препаратом из этой группы, получившим широкое

применения был азmреоuам" который по своей анти­ бактериальной активности близок к амuноглuкозuдам.

Механизм его действия связывают со способностью взаимодействовать с пенициллинсвязывающими бел­

ками клеточной стенки чувствительных микроорганиз­

мов и последующим лизисом клетки.

Препарат вводится внутривенно каждые 8 часов по 1-2 г. В норме период полувыведения составляет 1-2

часа, но значительно может пролонгироваться при по­

чечной патологии.

Из осложнений, вызываемых азтреонамом, отмеча­

ют проявление кожно-аллергических реакций, возрас­

тание активности сывороточных трансаминаз, имеет

место и суперинфекция стафилококками и энтерокок­

ками.

Карбапенемы

Карбаnеuем,ы (uмunенем-цuласmаmuн, мероnенем)

- это сравнительно новый класс антибиотиков, струк­ турна связанный с бета-лактамными антибиотиками, но имеющий наиболее широкий спектр антимикроб­

ного действия, включающий многие грамположитель­

ные и грамотрицательные аэробы и анаэробы.

Механизм действия карбапенемов основан на свя­ зывании их со специфическими бета-лактамотропны­

ми белками клеточной стенки и торможении синтеза

пептидогликана, приводящем к лизису бактерий. Пер­ вым препаратом из этой группы был полусинтетиче­ ский антибиотик имиnенем. Он оказывает бактерицид­

ное действие против грамотрицательных, грамположи­

тельных микроорганизмов, анаэробов, enterobacter (ЭН­ mеробакmерuй), угнетая синтез клеточной стенки бак­

терий, связываясь с РВР2 и РВРl, что приводит к на­

рушению процессов элонгации. Одновременно он ус-

52 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний

тойчив К действию бета-лактамаз, но разрушается де­

гидропептидазами почечных канальцев, что приводит

кснижению его концентрации в моче, поэтому его

обычно вводят с ингибиторами почечной дегидропеп­

тидазы - циластатином в форме коммерческого пре­

парата <'nРИJl1ДКСИН').

Имипенем хорошо проникает в жидкости и ткани, включая и цереброспинальную жидкость. Вводится

обычно в дозе 0,5-1,0 г внутривенно каждые 6 часов. Период полувыведения препарата составляет 1 час.

Роль имипенема в терапии до конца не определена. Препарат успешно используется при инфекциях, вы­

зываемых чувствительными микроорганизмами, рези.. :

стентными к другим препаратам. Особенно эффекти~' вен для лечения смешанных аэробно-анаэробных ин~

фекций, однако синегнойная палочка может быстро, стать резистентной к нему. В этом случае вводят OДHO~

временно антибиотик из группы аминогликозидов И'.

имипенем.

Среди побочных эффектов, вызываемых имипене­

мом, отмечается тошнота, рвота, кожные реакции,

диарея. Больные с аллергическими реакциями на пе­

нициллин могут давать аллергию на имипенем.

К этой группе относится антибиотик мероnенем, ко­

торый почти не разрушается почечными дегидропеп­

тидазами, и поэтому более эффективен против синег­

нойной палочки и действует на штаммы, резистент­

ные к имипенему.

По механизму, характеру и спектру антимикробно­ го действия аналогичен имипенему. Антимикробная

активность проявляется против грамположительных

и грамотрицательных аэробов и анаэробов. По своей

антибактериальной активности меропенем почти в 5- 10 раз превосходит имипенем, особенно против грам­

положительных кокков и стрептококков. В отноше­

нии стафилококков и энтерококков меропенем значи-

тельНО более активен, чем цефалоспорины 3-го поко­

лениЯ.

Меропенем обладает бактерицидным действием в

концентрациях, близких к бактериостатическим. Ста­

билен к действию бета-лактамаз бактерий, в связи с

чем проявляет активность в отношении многих мик­

роорганизмов, резистентных к другим препаратам. Так

как он хорошо проникает через тканевые барьеры, его

целесообразно применять при тяжелых инфекциях, та­

ких как пневмонии, перитониты, менингиты, сепсис.

Меропенем является антибиотиком выбора в каче­ стве монотерапии внутрибольничной инфекции.

Хлорамфеникол

Хлорамфеnuкол впервые был выделен из культуры

бактерий Streptomyces uеnеzиеlае и описан в 1947 го­ ду. В 1949 году был проведен химический синтез хло­ рамфеникола. На сегодня этот антибиотик производит­ ся в промышленных масштабах путем химического син­ теза, а не биосинтеза. Одновременно он является един­

ственным представителем этого химического класса.

Хлорамфеникол принадлежит к группе антибиоти­

ков широкого спектра действия и действует бактерио­

статически в отношении большинства бактерий и рик­ кетсиЙ. В то же время Наеторhilиs, N.meningitidis и

некоторые штаммы Bacteroides высокочувствительны к хлорамфениколу, и на них он действует бактерицид­ но. Препарат обладает высокой эффективностью про­

тив большинства наиболее важных грамотрицательных

и некоторых грамположительных бактерий, действует

на риккетсии, спирохеты и на крупные вирусы, но не

эффективен против хламидий.

Хлорамфеникол активен в отношении микроорганиз­

мов, которые стали резистентными к nенициллину,

стрептомицину и другим химиотерапевтическим сред-

ствам. В то же время устойчивость микроорганизмов К

самому хлорамфениколу развивается медленно. Он не.. активен в отношении кислотоустойчивых бактерий, грибов, дрожжей.

Механизм действия хлорамфеникола связывают с

блокадой синтеза белка в бактериях. Препарат легко

проникает в бактериальные клетки, вероятно, в резуль­

тате свободной диффузии, где первично обратимо свя­

зывается с 50S субчастицами рибосом, тем самым бло­

кируя на этом участке связь пептидилтрансферазы с ,

субстратом.

Клиническое применение

Из-за потенциальной токсичности хлора,мфеНUI<ОЛ яв­

ляется средством выбора при следующих инфекциях:

1. Симптоматическая сальмонеллезная инфекция, бациллярная дизентерия, бруцеллез, туляремия, брюш­ ной тиф, паратиф. "Учитывая, что многие штаммы саль­

монел резистентны, в настоящее время вместо хлорам­

феникола используется три,метоnрим-сульфаметОl<­

сазол.

2.Серьезные инфекции, вызванные гемофилис ин­

флюэнца - менингиты, пневмонии.

3.Менингококковые или пневмококковые инфек­

ции центральной нервной системы у пациентов с ги­ перчувствительностью к бета-лактамным препаратам.

4.Анаэробные или смешанные инфекции централь­ ной нервной системы, например, абсцесс мозга.

5.Редко, как альтернатива тетрациклинам, при рик­

кетсиозах.

Хлорамфеникол в виде растворов или линимента ча­

сто используется местно, при глазных инфекциях из­

за широкого спектра действия, хорошего проникнове­

ния в ткани глаза и растворимости в воде. Кроме того, местно используют синтетический рацемат хлорамфе­

никола - синтомицин.

При оральном введении хлора,мфеНИI<ОЛ быстро

всасывается из желудочно-кишечного тракта. Макси­

мальные концентрации антибиотика в крови отмеча­

ются через 2-4 часа после приема, а терапевтический

уровень сохраняется в течение 6-8 часов после при­

ема. Препарат применяют внутрь до 2 г в день. Для

парентерального введения используют СУl<цинат хло­

ра,мфеНИl<ола в дозе 25-50 мг/кг в день. После всасы­

вания циркулирующий хлорамфеникол на 30% свя­

зывается с белками хорошо и равномерно распреде­

ляется во всех тканях и жидкостях, проникает через

гематоэнцефалический барьер, включая и цереброс­ пинальную и плацентарную жидкости. Экскретиру­ ется препцрат преимущественно с мочой в виде КОНЪ­ югатов в связи с глюкуроновой кислотой И только 10%

в активной форме.

Побочное действие

Благодаря широкому спектру и видимому отсут­ ствию токсичности хлора,мфеНИI<ОЛ широко использо­

вался без особой надобности и без специфических по­ казаний в 1948-1951 годах. Более 8 млн. человек по­ лучили препарат, причем не были выявлены значи­ тельные побочные эффекты при его применении. Од­ нако, как было отмечено, участились случаи апласти­

ческой анемии у пациентов, длительно принимавших

препарат.

И действительно, при длительной терапии хлорам­

фениколом могут возникать серьезные осложнения,

приводящие к поражениям кроветворных органов (ап­

ластическая и гипопластическая анемия, тромбоцито­

пения, гранулоцитопения, и связано это с тем, что хло­

рамфеникол блокирует синтез митохондриального бел­ ка), котьрые бывают необратимыми и фатальными.

56 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний

Считается, что апластическая анемия связана со спе­

цифической генетической идиосинкразией и не связа­

на с дозой или временем введения препарата, хотя ее возникновение отмечено у больных, длительно приме­

нявших хлорамфеникол. Точные случаи фатальной ап­ ластической анемии как токсической реакции на хло­

рамфеникол неизвестны, но осложнения встречаются

в 13 раз чаще после частого использования препарата, чем спонтанно. Апластическая анемия развивается у одного из 24000-40000 пациентов, получающих пре­

парат. Препарат весьма токсичен для новорожденных,

так как у них отсутствует эффективная глюкуроновая

кислота, играющая важную роль в конъюгации и де­

токсикации хлорамфеникола.

Препарат весьма токсичен для новорожденных, так

как у них отсутствует эффективная глюкуроновая кис­

лота, играющая важную роль в конъюгации и деток­

сикации хлорамфеникола, а также наблюдается низ­

кая активность фермента глюкуронилтрансферазы и

недостаточная почечная экскреция неконъюгирован­

ного хлорамфеникола. Так, если назначить новорож­

денному препарат в дозе 75 мг/кг в день и больше,

хлорамфеникол может кумулировать, что приводит к

развитию «синдрома серого младенца.>, который появ­ ляется на 2-9 день (в среднем на 4-й день) после нача­ ла лечения. Ранним признаком «синдрома серого мла­ денца.> является метаболический ацидоз. У таких де­

тей наблюдается рвота, понос, нарушение дыхания, ци­

аноз, слабость, гипотермия, вздутие живота, зеленый

стул, серый цвет кожи, сердечно-сосудистый коллапс, остановка сердца и дыхания. Возникновение коллапса связывают с нарушением окислительного фосфорили­

рования в митохондриях миокарда.

Для того чтобы избежать этого токсического эф­

фекта, препарат должен осторожно использоваться при

лечении младенцев и доза его не ДОЛЖIЩ превышать

50 мг/кг в день у доношенных новорожденных и до

30 мг/кг В день у недоношенных.

При применении хлорамфеникола возможны тош­ lIота, рвота и диарея у взрослых в течение 2-5 дней.

Это редко наблюдается у детей. После 5-10-ти дневно­

го курса лечения отмечаются случаи развития супе­

ринфекции в виде кандидоза на слизистых оболочках

полости рта и влагалища.

Аминогликоэиды

Амunоzлu~озuды - это антибиотики бактерицид­

ного типа действия, полученные из различных видов стрептомициновых грибков, обладающие общим хими­

ческим компонентом, похожими антимикробными,

фармакологическими и токсическими характеристи­

ками. Свое название они получили в связи с наличием

вмолекуле аминосахаридов, соединенных гликозид­

ной связью С агликоновым фрагментом. Структурным

элементом антибиотиков-аминогликозидов является 2-дезокси-D-стрептамин.

Антибиотики Этой группы продуцируют лучистые грибы Actinomyces (nео.мицин, 1Сана.мицин, mобра.ми­ ЦИН), Streptomyces (стреnто.мицин), Micromonospora

(гента.мицин). Некоторые аминогликозиды получают

синтетическим путем (а.мИ1Сацин).

В настоящее время группа аминогликозидов вклю­

чает следующие антибиотики: стреnто.мицин, нео.ми­

ЦИН, 1Сана.мицин, а.мИ1Сацин, гента.мицин, mобра.ми­ цин, сиЗ0мицин, вио.мицин, нетилмицин, фра.мицетин, nаро.момицин и др. Все они обладают широким анти­

микробным спектром действия, включающим основ­

Ных представителей грамположительных и грамотри­

цательных микроорганизмов. Некоторые из них ак­

Тивны и обладают ВЫСОкой эффективностью при ин-