связывание циркулирующих антиRo с антигеном и развитие воспалительного процесса, индуцирует появление в эпидермисе CDDR+клеток Лангерганса и cisурокановой кислоты, что, как полагают, определяет развитие УВ-В- индуцированной иммуносупрессии. Это эффект УВ-В может приводить как позитивным, так и к негативным последствиям, особенно при СКВ, при которой наблюдается тенденция к депрессии клеточного иммунитета.
Фотобиологический эффект ÓÂ-À1 существенно отличается от такового УВ-В и заключается в первую очередь в воздействии не на ДНК, а на эндогенные хромофоры клеточных мембран и цитоплазмы. Это приводит к появлению в коже DR+ Тклеток, обладающих способностью модулировать клеточные иммунные реакции. В опытах in vitro было показано, что ÓÂ-À1 фотоны подавляют гуморальные иммунные реакции, активируют механизмы фоторепарации ДНК, предохраняют от окислительного повреждения. В экспериментальных исследованиях было показано, что хроническое облучение УФА1 увеличивает выживаемость NZW/B мышей и вызывает снижение уровня антител к ДНК (H. McGrath и соавт., 1987). Кроме того, ÓÂ-À1 оказывает влияние на образование простаноидов, модулирует противовирусную активность, активирует некоторые ферменты.
Клинические испытания
Методика проведения ультрафиолетовой фототерапии подробно изложена H. MacGrath (1994).
В клинических исследованиях, охватывающих в общей сложности 55 больных СКВ (в том числе одном перекрестном контролируемом) было показано, что облучение УФА1 (5 дней в неделю в течение 3 нед.) приводит к достоверному снижению некоторых параметров активности СКВ, включая слабость, боли в суставах, скованность, лихорадку, но не влияет на головную боль и серозит. При этом клинический эффект был более заметен у больных, в сыворотках которых были обнаружены антитела к SSA/ Ro. У нескольких больных, продолживших лечение более длительное время, наблюдалось нарастание эффекта со снижением активности с 30% через 3 нед. до 70% через 8 мес. Обращает на себя внимание эффективность УФА1 в отношении кожных проявлений, в том числе подострой кожной красной волчанки, ассоциирующейся с антителами к SSA/Ro (W. L. Morison, 1994; H. McGrath, 1994)
15.16. Мерказолил (Methimazole)
Синтетический антитиреоидный препарат, использующийся для лечения диффузного токсического зоба (аутоиммунной болезни Грейвса). Механизм действия при диффузном токсическом зобе связывают с подавлением пероксидазной активности тиреоцитов, приводящей к ингибиции образования тиреоидных гормонов (D. S. Cooper, 1984).
Недавно появились сообщения об иммуномодулирующей активности препарата, проявляющейся в подавлении транскрипции генов класса 1 ГКГ тиреоцитов (M. Saji и соавт., 1992). По данным D. S. Singer и соавт. (1994), лечение метимазолом уменьшает экспрессию молекул класса 1 ГКГ и предотвращает развитие заболевания у мышей с волчаночноподобным заболеванием, индуцированным иммунизацией моноклональными антителами к ДНК, экспрессирующими патогенный 16/6 идиотип. Предварительные результаты свидетельствуют о том, что лечение метамизолом замедляет развитие волчаночноподобных проявлений у NZB/NZW мышей.
15.17. Витамин E
Витамин E (атокоферол) — представитель семейства веществ, называющихся токоферолами, состоящих из полностью насыщенной 16-углеродной фитоновой цепи, соединенной 2-метил, 6-хроманоловым ароматическим кольцом. В зависимости от степени и места метилирования хроманолового кольца могут образовываться различные типы токоферолов, из которых наиболее мощной биологической активностью обладает атокоферол.
Витамин Е обладает антиоксидантной активностью (C. W. Burton и K. U. Ingold, 1989): предотвращает неконтролируемое перекисное окисление мембранных липидов и влияет на образование промежуточных продуктов циклооксигеназного и липоксигеназного каскадов. Продемонстрированы разнообразные иммунные эффекты (a-токоферола, проявляющиеся в усилении клеточных и гуморальных иммунных реакций (R. P. Tergendy, 1989), и цитопротективное действие, связанное со способностью витамина Е действовать как скавенджер реактивных кислородных радикалов, стабилизировать мембраны, препятствуя их перекисному окислению (C. K. Chow, 1991). Кроме того, витамин Е ингибирует индуцированное различными агонистами прилипание моноцитов к ЭК, что связывают с подавлением экспрессии Е-селектина (R. Faruqi и соавт., 1994).
Проведено двойное слепое контролируемое исследование эффективности высоких доз витамина Е (541 ME 3 раза в день) в сравнении с 150 мг диклофенака у 41 больного РА, в котором показана сходная эффективность и частота побочных эффектов обоих препаратов в течение 3 нед. терапии. Обсуждается роль витамина Е в реализации противовоспалительной активности рыбьего жира.
Витамин Е иногда применяется для лечения поражения кожи при дискоидной или системной красной
волчанке. Препарат более эффективен при недавно развившемся поверхностном поражении кожи и при использовании его в больших дозах (8002000МЕ/день). Витамин Е дает положительный инотропный эффект, с особой осторожностью его следует применять у больных с артериальной гипертензией и сахарным диабетом.
15.18. Витамин D
При хронических воспалительных заболеваниях (туберкулез, саркоидоз, ревматоидный артрит) наблюдается локальная гиперпродукция 1,25-дигидроксивитамина Д (кальцитриол) (M. E. Hayes и соавт., 1989). Кальцитриол проявляет следующие иммунные эффекты:
1.потенцирует ингибирующее действие ЦсА в отношении подавления Т-хелперов у больных PA (P. Gepner и соавт., 1989);
2.подавляет митогенез лимфоцитов (W. F. C. Rigby и соавт., 1984);
3.регулирует продукцию цитокинов, в том числе ИЛ-2 Т-лимфоцитами (A. K. Bhalla и соавт., 1986; Rigby W. F. C. и соавт., 1987);
4.подавляет экспрессию HLADR и CD4 антигена моноцитами, и представление (презентирование)
антигенов АПК (W. F. C. Rigby и соавт., 1990);
5.подавляет акцессорную функцию моноцитов (W. F. C. Rigby и M. G. Waugh, 1992);
6.подавляет развитие экспериментального адъювантного артрита (M. C. Boissier и соавт., 1989);
7.ингибирует синтез иммуноглобулинов Влимфоцитами больных СКВ (M. LinkerIsraeli и соавт., 1995). Проведено 6месячное открытое исследование эффективности 1,25-дигидроксивитамина Д (Rocatrol,
Hoffman-LaRoche) у 10 больных псориатическим артритом (D. Huckins и соавт., 1990). Доза препарата вначале составляла 0.5 мг/день, затем она была увеличена (по 0.25 мг/день) до 2 г в день. На фоне лечения у 4 больных отмечено выраженное, а у 3— умеренное клиническое улучшение. У 2 больных развилась гиперкальциурия.
15.19. Гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ)
ГМ-КСФ — гликопротеин, обладающий способностью in vitro стимулировать пролиферацию и дифференцировку клетокпредшественников нейтрофилов, эозинофилов и макрофагов, а Г-КСФ — только гранулоцитов. Оба препарата получены в рекомбинантной форме и используют в клинической практике для лечения заболеваний, ассоциирующихся с нейтропенией.
Имеется несколько сообщений об успешном использовании ГМ-КСФ или Г-КСФ для лечения нейтропении у больных с синдромом Фелти (G. Joseph и соавт., 1991; J. S. Pixley и соавт., 1993; H. Markusse и
соавт., 1990; T.Ito и соавт., 1992; H. Nielsen и J. Mejer, 1992; K. Bhalla и соавт., 1993), лейкопении у больных СКВ, связанной с использованием высоких доз ЦФ (I. Maldonato и соавт., 1994), и индуцированной препаратами золота нейтропении у больных PA (D. A. Collins и соавт., 1993). Однако при РА на фоне лечения нормализация числа лейкоцитов иногда ассоциируется с обострением артрита (E. G. E. De Vries и соавт., 1991; M. Yasuda и соавт., 1994), коррелирующим с увеличением концентрации острофазовых белков и ИЛ-6. Имеются данные о благоприятном эффекте комбинированной терапии МТ и ГМ-КСФ при синдроме Фелти с СD4+Т-клеточной лимфопенией (Y. Hoshina и соавт., 1994).
15.20. Пентоксифиллин
Пентоксифиллин (3,7-Диметил-1-(5-оксогексил)-ксантин) обладает способностью подавлять активность фосфодиэстеразы, способствует накоплению цАМФ. Терапевтическая активность связана с сосудорасширяющим действием, уменьшением агрегации тромбоцитов, повышением деформируемости эритроцитов и снижением вязкости крови.
Появились сообщения о следующих иммуномодулирующих эффектах пентоксифиллина:
1.подавление высвобождения ФНО макрофагами (L. Morrone и соавт., 1994);
2.ингибирование in vitro пролиферативного ответа лимфоцитов здоровых и больных РА при стимуляции фитогемагглютинином и синтез ФНО-а (JM. Anaya и соавт., 1994);
3.подавление активации нейтрофилов за счет ингибиции синтеза ФНО-а при экспериментальной эндотоксемии (D. Van Leenan и соавт., 1993).
15.21. Кетотифен
Кетотифен — препарат, ингибирующий высвобождение медиаторов из тучных клеток и являющийся