- •СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ
- •ПРЕДИСЛОВИЕ
- •ВВЕДЕНИЕ
- •СОВРЕМЕННЫЕ КЛАССИФИКАЦИИ ПРОТИВОРЕВМАТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
- •Список литературы к введению "Современные классификации противоревматических препаратов"
- •ГЛАВА 1 ИММУНИТЕТ И ВОСПАЛЕНИЕ ПРИ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
- •1.1. Иммунный ответ
- •1.2. Иммуногенетическая предрасположенность
- •1.3. Воспаление
- •1.4. Нейтрофилы
- •1.5. Макрофаги
- •1.6. Тромбоциты
- •1.7. Эндотелиальные клетки
- •1.8. Клеточные молекулы адгезии
- •1.9. Взаимодействие ЭК и лейкоцитов
- •1.10. Цитокины и факторы роста
- •1.10.2. Иммунорегуляторные цитокины
- •1.10.3. Пpовоспалительные цитокины
- •1.10.4. Факторы роста и дифференцировки
- •1.10.5. Регуляция цитокиновой сети
- •1.11. Система комплемента
- •1.12. ПГ, Л Т и другие медиаторы воспаления
- •1.14. Активированные формы кислорода
- •1.15. Протеиназы и их ингибиторы
- •1.16. Вазоактивные амины, окись азота и эндотелины
- •Список литературы к главе "Иммунитет и воспаление при ревматических заболеваниях"
- •ГЛАВА 2 НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
- •Таблица 2.1. Классификация НПВС (по P. I. Clements и H. E. Paulus. 1994)
- •Механизм действия
- •Возможные точки приложения фармакологической активности НПВС (no P. M. Brooks, 1993).
- •Клиническое применение
- •Таблица 2.2. Рекомендуемые дозы НПВС при ревматических заболеваниях.
- •Таблица 2.3. Средний период полужизни различных НПВС (P. M. Brooks, 1993)
- •Побочные эффекты
- •Поражение почек
- •Гиперчувствительность
- •Кожные реакции
- •Гематологические нарушения
- •Взаимодействия НПВС с другими препаратами
- •Использование НПВС при СКВ
- •Использование аспирина при АФС
- •Использование НПВС в период беременности и лактации
- •Список литературы К главе "Нестероидные противовоспалительные препараты"
- •ГЛАВА 3 ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ
- •Заболевания, для лечения которых используются ГК
- •Общая характеристика ГК
- •Фармакодинамика
- •Таблица 3.1. Характеристика глюкокортикоидных препаратов
- •Механизм действия
- •Механизмы резистентности к ГК
- •Клиническое применение
- •Побочные эффекты
- •Поражение ЦНС
- •Поражение глаз
- •Поражение ЖКТ
- •Гематологические нарушения
- •Синдром отмены ГК и мышвчно-скелетные нарушения
- •Поражение кожи
- •Локализованная липогипертрофия
- •Метаболические и эндокринные эффекты
- •Иммуносупрессия
- •Применение ГК при некоторых заболеваниях
- •Альтернирующая терапия ГК
- •Пульс-терапия
- •Тактика снижения дозы и отмены ГК
- •ДЕФЛАЗАКОРТ (Deflazacort)
- •Список литературы к главе "Глюкокортикоиды".
- •ГЛАВА 4 ПРЕПАРАТЫ ЗОЛОТА
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Клиническое применение и тактика лечения
- •Побочные эффекты (таблица 4.2.)
- •Гематологические нарушения
- •Поражение легких
- •Поражение ЖКТ
- •Поражение ЦHC
- •Поражение глаз
- •Постинъекционные реакции
- •Рекомендации по наблюдению за больными в процессе лечения препаратами золота:
- •Лечение токсических осложнений кризотерапии
- •Список литературы К главе "Препараты золота"
- •ГЛАВА 5 D-ПЕНИЦИЛЛАМИН И ДРУГИЕ ТИОЛСОДЕРЖАЩИЕ ВЕЩЕСТВА С БЛИЗКОЙ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 5.1. D-ПЕНИЦИЛЛАМИН
- •Механизм действия
- •Клиническое применение и тактика лечения
- •Лекарственные взаимодействия
- •Побочные эффекты (таблица 5.1)
- •Поражение ЖКТ
- •Гематологические нарушения
- •Поражение почек
- •Поражение легких
- •Поражение нервной системы
- •Аутоиммунные нарушения
- •5.2. БУЦИЛЛАМИН (Bucillamine)
- •5.3. ПИРИТИНОЛ (Pyritinol)
- •5.4. ТИОПРОНИН (Thiopronin, alpha-mercaptopropionylglycine)
- •5.5. КАПТОПРИЛ
- •К главе "D-пеницилламин и тиолсодержащие вещества с близкой фармакологической активностью"
- •ГЛАВА 6 МЕТОТРЕКСАТ
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия Возможные механизмы действия метотрексата при ревматических заболеваниях:
- •Клиническое применение
- •Ювенильный артрит
- •Гранулематоз Вегенера (ГВ)
- •Болезнь Такаясу
- •Гигантоклеточный артериит
- •Синдром Когана
- •Побочные эффекты
- •Поражение ЖКТ
- •Поражение кожи и слизистых оболочек
- •Гематологические нарушения
- •Поражение легких
- •Поражение печени
- •Инфекционные осложнения
- •Другие осложнения
- •10-ДИАЗАМИНОПТЕРИН (10-DEAZAAMINOPTERIN)
- •Список литературы К главе "Метотрексат"
- •ГЛАВА 7 АНТИМАЛЯРИЙНЫЕ (АМИНОХИНОЛИНОВЫЕ) ПРЕПАРАТЫ
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Таблица 7.1. Иммунные эффекты антималярийных препаратов
- •Антиагрегационное действие
- •Анальгетическая активность
- •Лекарственная резистентность
- •Липидный обмен
- •Клиническое применение
- •Дискоидная волчанка и СКВ
- •Побочные эффекты
- •Желудочно-кишечные осложнения
- •Поражение кожи
- •Неврологические нарушения
- •Офтальмологические осложнения
- •Список литературы к главе "Антималярийные препараты"
- •ГЛАВА 8 ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
- •8.1. Алкилирующие агенты
- •8.1.1. Циклофосфамид
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Клиническое применение
- •Системные васкулиты
- •Побочные эффекты
- •Поражение мочевого пузыря
- •Гематологические нарушения и инфекционные осложнения
- •Злокачественные новообразования
- •Желудочно-кишечные расстройства.
- •Другие осложнения
- •8.1.2 Хлорамбуцил (ХБ)
- •8.2. Азатиоприн
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Клиническое применение
- •Побочные эффекты
- •8.3. Цитозин-арабинозид
- •Список литературы к главе "Цитотоксические препараты"
- •ГЛАВА 9 СУЛЬФАСАЛАЗИН
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Клиническое применение и тактика лечения
- •Анкилозирующий спондилоартрит
- •Побочные эффекты (таблица 9.3.).
- •Список литературы к главе "Сульфасалазин"
- •ГЛАВА 10 ЦИКЛОСПОРИН А И ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ С БЛИЗКИМИ МЕХАНИЗМАМИ ДЕЙСТВИЯ 10.1. Циклоспорин А
- •Фармакологические свойства ЦсА (таблица 10.1)
- •Механизм действия
- •Тактика лечения
- •Клиническое применение
- •Болезнь Бехчета
- •Побочные эффекты
- •Поражение почек
- •Артериальная гипертензия
- •Злокачественные новообразования
- •Другие побочные реакции
- •Механизм действия
- •Клиническое применение
- •10.3. Рапамицин
- •Механизм действия
- •Список литературы к главе "Циклоспорин А, FК-506, рапамицин"
- •ГЛАВА 11 ТЕНИДАП
- •Механизм действия
- •Клинические испытания
- •Побочные эффекты
- •Список литературы К главе "Тенидап"
- •ГЛАВА 12 ВНУТРИВЕННЫЙ ИММУНОГЛОБУЛИН
- •Механизмы действия (таблица 12.1)
- •Клиническая эффективность и схема лечения
- •Cистемные васкулиты
- •Другие заболевания
- •Побочные эффекты
- •Список литературы к главе "Внутривенный иммуноглобулин"
- •ГЛАВА 13 МЕТОДЫ АФЕРЕЗА, ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНАЯ ФОТОХИМИОТЕРАПИЯ, ДРЕНАЖ ГРУДНОГО ЛИМФАТИЧЕСКОГО ПРОТОКА, ОБЩЕЕ ОБЛУЧЕНИЕ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ
- •13.1. Методы афереза
- •Таблица 13.1. Использование плазмафереза при заболеваниях человека
- •Системные васкулиты
- •Побочные эффекты
- •Пульс-синхронизация
- •Селективный аферез
- •13.2. Экстракорпоральная фотохимиотерапия (ЭФХТ)
- •Механизм действия
- •Схема лечения
- •Клинические испытания
- •Псориатический артрит
- •ССД и ювенильный ДМ
- •13.3. Дренаж грудного лимфатического протока (ДГЛП)
- •Клиническое применение
- •13.4. Общее рентгеновское облучение
- •Механизм действия
- •Клиническое применение
- •Побочные эффекты (таблица 13.2.)
- •Список литературы К главе "Методы афереза, экстракорпоральная фотохимиотерапия, дренаж грудного лимфатического протока, общее рентгеновское облучение"
- •ГЛАВА 14 МЕТОДЫ ИММУНОТЕРАПИИ
- •14.1. Моноклональные антитела
- •14.1.1. Антитела к CD4
- •Клиническая эффективность
- •Побочные эффекты
- •14.1.2. Антитела к CDw52 (САМРАТН-1Н; Burroughs Wellcome. Великобритания)
- •14.1.3. Антитела к СD5-иммуноконъюгат (СD5 Плюс) (ХОМА Corporation, США)
- •14.1.4. Антитела к ФНО-а
- •Химерные моноклональные антитела (сА2; Centocor, США)
- •Гуманизированные моноклональные антитела (CDP571 lgG4; Celltech, Великобритания)
- •14.1.5. Антитела к CD54 (IСАМ-1 (BIRRR1. Boehringer Ingelheim, Германия)
- •14.2. Цитокиновые рецепторы и антагонисты цитокиновых рецепторов
- •14.2.1. Рецептор ФНО (ФНО: Fс) (Immunex, США)
- •14.2.2. DAB486 ИЛ-2 (Seragen, США)
- •14.2.3. Растворимые ИЛ-2Р (ANAKIRA; Synergen, США)
- •14.2.4. Антагонист ИЛ-1P (Synergen, США: Immunex Res., США)
- •14.3. Вакцинация пептидом ТКР Vb 17 (Immune Response Corporation, США)
- •14.4. Препараты ИФ
- •Механизм действия:
- •Список литературы к главе "Иммунотерапия в ревматологии"
- •ГЛАВА 15 ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ И МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ
- •15.1. Левамизол и другие производные имидазола
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Клиническое применение
- •Другие заболевания
- •Побочные эффекты
- •Сенсорно-неврологические нарушения
- •Поражение ЖКТ
- •Идиосинкразические реакции
- •Тактика лечения
- •15.2. Колхицин
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Клиническое применение (таблица 15.1.)
- •Подагра
- •Псориатический артрит (ПА)
- •Пирофосфатная артропатия
- •Саркоидоз
- •Семейная средиземноморская лихорадка (периодическая болезнь)
- •Болезнь Бехчета
- •Амилоидоз
- •Другие заболевания
- •Побочные эффекты
- •15.3. Гормоны тимуса
- •15.4. Антибактериальные препараты
- •15.4.1. Тетрациклиновые препараты
- •Механизм действия
- •Клинические испытания
- •15.4.2. Рифадин
- •15.4.3. Сульфаметоксазол/триметоприм
- •15.5. Лобензарит
- •Механизм действия
- •15.6. Бромокриптин
- •Обоснование к применению
- •15.7. Микофенолат мофетил (Mycophenolat mofetil, RS-61443-000)
- •Механизм действия
- •Клинические испытания
- •15.8. Гидрохлорид амиприлозы (Amiprilose hydrochloride)
- •15.9. Субриум (SubreumR) (ОМ8980)
- •Механизм действия
- •15.11. Талидомид
- •Иммунные эффекты
- •Клиническое применение
- •Побочные эффекты
- •15.12. Тепоксалин (Tepoxalin)
- •Механизм действия
- •15.13. Линомид (Linomide)
- •15.14. Таксоиды
- •Механизм действия
- •15.15. Ультрафиолетовая фототерапия
- •Механизм действия
- •Клинические испытания
- •15.16. Мерказолил (Methimazole)
- •15.17. Витамин E
- •15.18. Витамин D
- •15.19. Гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ)
- •15.20. Пентоксифиллин
- •15.21. Кетотифен
- •15.22. Лефлуномид (Leflunomid)
- •Механизм действия
- •Клинические испытания
- •Список литературы к главе "Другие препараты и методы лечения"
- •ЗАКЛЮЧЕНИЕ. ПЕРСПЕКТИВЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
- •Список литературы к заключению "Перспективы фармакотерапии ревматических заболеваний"
- •ПРИЛОЖЕНИЕ. КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ПРОТИВОРЕВМАТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
- •ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
нарушенной функции. Таким образом, воспаление, как и иммунный ответ, играет важнейшую роль в защите организма от патогенных возбудителей, способствует репарации тканей после физического или химического повреждения. Воспаление может быть острым или хроническим, однако в процессе развития воспалительной реакции, как правило, наблюдаются признаки воспаления обеих форм. Начальная фаза воспаления чаще всего протекает остро и характеризуется сосудистым ответом, участием нейтрофилов и тучных клеток. Хроническое воспаление обычно ассоциируется с мононуклеарными клетками (макрофаги, лимфоциты, плазматические клетки) и фибробластами. Присутствие последних отражает пролиферацию соединительной ткани. Хроническое воспаление может следовать за острым, но иногда воспалительный процесс с самого начала имеет черты хронического.
При аутоиммунных ревматических заболеваниях нормальный воспалительный процесс не приводит к элиминации этиологических повреждающих факторов, которые в большинстве случаев неизвестны. Более того, персистенция повреждающего фактора, часто сочетающаяся с нарушением нормальных механизмов, ограничивающих выраженность воспалительных реакций, приводит к интенсификации и хронизации воспалительного процесса, а следовательно, к прогрессирующему повреждению тканей и нарушению функции различных органов и систем организма.
В целом, в развитии воспаления принимают участие различные клетки — лейкоциты (в первую очередь нейтрофилы), моноциты/макрофаги, тромбоциты, лимфоциты, а также ЭК, а регуляция сосудистых и клеточных воспалительных реакций осуществляется очень большим числом биологически активных веществ.
Важным начальным этапом воспаления является фагоцитоз, который заключается в поглощении и деструкции инородных частиц фагоцитирующими клетками. Среди лейкоцитов периферической крови способностью к фагоцитозу обладают гранулоциты (главным образом нейтрофилы, в меньшей степени — другие клетки) и моноциты. Процесс фагоцитоза подразделяется на несколько этапов — прилипание, хемотаксис, собственно фагоцитоз и внутриклеточное разрушение патогенных субстанций — и регулируется различными хемотаксическими стимулами, такими, как анафилотоксины (С5а), иммунные комплексы, ИЛ-8 и др.
1.4. Нейтрофилы
На мембране нейтрофилов экспрессируются рецепторы, способные связывать компоненты комплемента С3b (CR1), iC3b (CR3; Mac-1 или CD11b/CD18) и С5а компоненты комплемента, а также рецепторы для Fcфрагмента иммуноглобулинов. Иммунные комплексы и активированные компоненты комплемента, связываясь с этими рецепторами, индуцируют секрецию воспалительных медиаторов, вызывающих тканевое повреждение. CR1 и CR3 принимают участие в процессе опсонизации бактерий. Кроме того, CR3 выступает в качестве молекулы адгезии, определяющей прилипание нейтрофилов к эндотелию и другим нейтрофилам. Адгезия активированных нейтрофилов к сосудистому эндотелию является одним из начальных этапов воспалительного процесса. Существует 3 основных класса Fc-рецепторов. FcRI обладает высокой аффинностью к мономерному lgG, обнаруживается преимущественно на нейтрофилах и других мононуклеарных клетках. FcII и FcIII рецепторы присутствуют на нейтрофилах и мононуклеарных клетках и связывают иммунные комплексы с более высокой аффинностью, чем мономерный lgG. FcII обнаруживаются также на В-лимфоцитах и тромбоцитах. FcIII присутствуют на нейтрофилах, макрофагах, тромбоцитах и Т-лимфоцитах.
Нейтрофилам придают важное значение в развитии тканевой деструкции при остром и хроническом воспалении. (H. L.Malech и J. I. Gallin, 1987). Развитие воспаления, независимо от причины и локализации, определяется способностью нейтрофилов образовывать широкий спектр биологически активных молекул, способных разрушать нормальные клетки и соединительную ткань. Нейтрофилы образуют не менее 50 субстанций, которые могут принимать участие в развитии воспаления и выступать в качестве медиаторов тканевого повреждения (R. I. Lehner и соавт. 1988). Роль этих веществ заключается в первую очередь в защите организма от патогенных воздействий. Однако, поскольку сами нейтрофилы не обладают внутренней способностью дифференцировать чужеродные и собственные клетки-мишени, а их специфическая активность зависит от действия других компонентов иммунной системы (антитела, комплемент, цитокины и др.), в случае ошибочного распознавания нормальных тканей как чужеродных активация нейтрофилов вызовет повреждение собственных клеток.
Основные секреторные продукты нейтрофилов:
Протеиназы Супероксидные анионы Окись азота Цитокины Антагонисты цитокинов
Растворимые цитокиновые рецепторы Н+ лактат Эйкозаноиды Катионные белки
Гликозидаза, липаза, сульфаты ФАТ
1.5. Макрофаги
Макрофагами являются тканевые фагоциты, происходящие из циркулирующих моноцитов. Эти клетки играют важную роль в развитии хронического воспаления, характерного для большинства аутоиммунных ревматических болезней, в первую очередь РА.
В процессе активации макрофаги секретируют очень большое количество субстанций, начиная от свободных радикалов (супероксидные анионы) и кончая веществами с высокой молекулярной массой (фибронектин). Некоторые из них секретируются макрофагами только под влиянием воспалительных стимулов, в то время как образование других не зависит от наличия воспаления.
Секреторные продукты мононуклеарных фагоцитов (по C. F. Nathan, 1987)
Цитокины и полипептиды:
ИЛ-1 α/β
ФНО-α ИЛ-8 ИФ-α
ИФ-γ(?)
тромбоцитарный фактор роста (?) ТФР-β β-эндорфин
Компоненты комплемента: классический путь: С2, С4, СЗ, С5
альтернативный путь: фактор В, фактор D, пропердин ингибиторы: С3b инактиватор, β1Н
Коагуляционные факторы:
внутренний путь: факторы IX, X, V и протромбин внешний путь: фактор VII
поверхностная активность: тканевый фактор, протромбиназа протромболитическая активность: ингибиторы активатора плазминогена, ингибитор плазмина
Биоактивные липиды:
продукты циклооксигеназы: ПГЕ2, ПГF2α, ПГI2, тромбоксан продукты липоксигеназы: лейкотриены В4, С, D, Е.
ФАТ
Протеиназы и их ингибиторы
Супероксидные анионы
Окись азота
Большинство макрофагальных медиаторов увеличивает интенсивность воспаления и вызывает разрушение патогенных микроорганизмов, но они, как и нейтрофилы, могут индуцировать повреждение нормальных тканей.
Наряду с участием в воспалительных реакциях макрофаги функционируют как АПК. Как уже отмечалось, ключевым событием иммунного ответа является фагоцитоз и расщепление антигенов макрофагами и представление ("презентация") подвергнутых процессингу антигенных пептидов CD4+ Т-лимфоцитам. "Презентация" антигена — сложный процесс, включающий интернализацию и частичное переваривание "чужеродных" белков в лизосомах АПК с образованием комплексов, состоящих из α/β цепей молекул класса II ГКГ и образующихся в результате переваривания интернализованных белков, пептидных фрагментов, α и β- цепи ГКГ синтезируются независимо друг от друга в эндоплазматическом ретикулуме. При нейтральном рН (α/β цепи не могут образовать стабильный α/β димер и быстро связываются с инвариантной Ii -цепью. Этот процесс имеет важное физиологическое значение, так как предотвращает связывание α/β цепей с другими белками эндоплазматического ретикулума. Кроме того, инвариантная цепь выполняет роль "чаперона", направляющего перемещение α-Ii и β-Ii комплексов к более кислым везикулам (эндосомам) и сигнальной
молекулы, указывающей направление движения α/β цепям, но не Ii-α и Ii-β комплексам, к клеточной мембране. Из эндоплазматического ретикулума α/Ii и β/Ii комплексы мигрируют к первичным эндосомам. Путем слияния интрацитоплазматических пузырьков содержимое эндосом смешивается с содержимым лизосом, образуя вторичные эндосомы, содержащие α-Ii и α/β-Ii расщепленные пептиды и кислые гидролазы. В кислом микроокружении вторичных эндосом пептиды конкурируют с Ii цепью за связывание с α/β цепями ГКГ. Если аффинность пептида к α/β цепям выше, чем Ii цепей, он способен вытеснять Ii и формировать комплекс с α/β цепями ГКГ. Образование такого комплекса стабилизируется при повышении рН, после чего он начинает перемещаться по направлению к клеточной поверхности. Таким образом, кислое содержимое очень важно для образования α/β пептидного комплекса, особенно, если афинность процессированного пептиды низкая. В дальнейшем комплексы, состоящие из пептидов и α/β цепей, экспрессируются на мембране макрофагов, где распознаются СD4+Т-лимфоцитами.
1.6. Тромбоциты
Тромбоциты происходят из костномозговых мегакариоцитов и принимают участие в гемостазе, заживлении ран и других реакциях организма на повреждение. В процессе активации и агрегации на фоне воспаления тромбоциты секретируют большое количество разнообразных веществ, неполный перечень которых и установленные биологические эффекты представлены в таблице 1.2.
Таблица 1.2. Тромбоцитарные продукты воспалительных реакций (по F. H. Valone. 1993)
Класс |
Медиатор |
Биологическая активность |
|
|
|
Липиды |
|
|
Циклооксигеназные |
Тромбоксан А2 |
Вазоконстрикция; агрегация; усиление прилипания |
|
|
нейтрофилов |
|
Тромбоксан В2 |
Более стабильный аналог |
|
ПГD2, Е2, F2 |
Модуляция сосудистой проницаемости, гемостаза |
|
|
и функции нейтрофилов |
|
ННТ |
Хемотаксис |
Липоксигеназные |
12-НРЕТЕ |
Вазокоистрикция; ингибиция ЦОГ; стимуляция |
|
|
синтеза лейкотриена В4 лейкоцитами |
|
12-НЕТЕ |
Хемотаксис |
Фосфолипиды |
ФАТ |
Агрегация. увеличение сосудистой проницаемости; |
|
|
активация нейтрофилов и моноцитов |
Белки/пептиды |
|
|
Плотные тельца |
Серотонин |
Вазоконстрикция; увеличение сосудистой |
|
|
проницаемости; фиброз |
α-гранулы |
Тромбоцитарный фактор |
Хемотаксис; митогенез клеток соединительной |
|
роста |
ткани; фактор, трансформирующий клетки |
|
Тромбоглобулин-β |
Агрегация; хемотаксис; индукция синтеза |
|
|
гистамина базофилами |
"Гранулярное" содержимое ИЛ-1-β |
Пироген; тканевое воспаление; модуляция |
|
|
|
пролиферации фибробластов |
|
Катионный фактор |
Стимуляция высвобождения гистамина тучными |
|
проницаемости |
клетками; хемотаксис |
|
Эластаза |
Нейтральная протеиназа |
|
Коллагеназа |
Нейтральная протеиназа |
|
α1-антитрипсин |
Ингибитор протеаз |
|
α2-макроглобулин |
Ингибитор протеаз |
|
α2-антиплазмин |
Ингибитор плазмина |
Ингибитор активатора- |
Ингибитор активаторов плазминогена |
плазминогена-I |
|
Пептид, активирующий |
Пролиферация фибробластов |
соединительную ткань III |
|
Фактор роста эндотелия |
Пролиферация эндотелия |
Эпидермальный фактор |
Эпидермальная и эпителиальная пролиферация |
роста |
|
Наряду с перечисленными веществами тромбоциты вырабатывают еще ряд субстанций, тесно связанных с развитием воспалительных реакций. К ним относятся фибронектин, фибриноген, тромбоспондин, тромбоцитарный фактор 4, β-тромбоглобулин, фактор Виллебранда, факторы D и Н, присутствующие в α- гранулах, а также серотонин, аденозиндифосфат (АДФ) и ионы кальция, являющиеся содержимым плотных гранул. Например, тромбоцитарный фактор 4 и β-тромбоглобулин обладают свойствами хемоаттрактантов и активируют моноциты и нейтрофилы. Тромбоспондин (гликопротеин с молекулярной массой 450 kD) секретируется как тромбоцитами, так и ЭК в зоне воспаления и наряду с CD11/CD18 молекулами играет важную независимую роль в прилипании нейтрофилов к сосудистому эндотелию. АДФ обладает вазоконстрикторной способностью и активирует связывание интегрина gpIIb/IIIa и серотонина.
Активация тромбоцитов в процессе сосудистого повреждения определяется двумя основными механизмами: прилипанием к поврежденной поверхности сосудов и непосредственной активацией растворимыми факторами. Эти процессы регулируются разнообразными медиаторами как иммунной, так и неиммунной природы. Например, адгезия тромбоцитов к сосудистой стенке индуцируется коллагеном, фибронектином, ламинином, витронектином, кристаллами уратов и др. Активация тромбоцитов в кровяном русле может быть связана с воздействием гемостатических факторов (тромбин, коллаген, метаболиты арахидоновой кислоты), вазопрессина, серотонина, а в процессе иммунных реакций с ФАТ, иммунными комплексами, субстанцией Р, компонентами комплемента. Тромбоциты экспрессируют два типа молекул адгезии. gpIIb/IIIa является представителем семейства интегринов β-З, которые связываются с фибронектином, витронектином, фактором Виллебранда. Р-селектин (GMP-140) — мембранный гликопротеин, локализующийся в α-гранулах тромбоцитов и тельцах Weibel-Palade ЭК, который в процессе клеточной активации (под влиянием тромбина) быстро транслоцируется на мембрану тромбоцитов и служит рецептором для нейтрофилов и моноцитов. Последнее имеет очень важное значение для привлечения нейтрофилов в зону тромбоза и воспаления (B. Cronstein и G. Weissman, 1993). Имеются многочисленные доказательства активации тромбоцитов при системных ревматических болезнях, таких, как РА, СКВ, ССД, системные васкулиты и др. (M. H. Ginsberg, 1986).
1.7. Эндотелиальные клетки
Сосудистый эндотелий является высокоспециализированным метаболически активным монослоем клеток, которые выстилают все сосуды организма человека. Ранее эндотелий рассматривался только как пассивный, хотя и селективный барьер между кровью и тканями. Однако в настоящее время стало очевидным, что ЭК, специфически реагируя на различные молекулярные сигналы, генерирующиеся как локально, так и дистантно, выполняют многообразные функции, в том числе селективные транспортные и барьерные, участвуют в метаболизме внеклеточного матрикса, биосинтезе разнообразных цитокинов, ангиогенeзе, регулируют процессы свертывания и агрегации тромбоцитов, сосудистый тонус и иммуновоспалительные реакции. (К. В. Саложин и соавт. 1992; B. A. Cronstein и G. Weissman, 1993). Основные типы биологически активных продуктов, которые обнаружены на мембране ЭК или синтезируются эндотелием, суммированы ниже (таблица
1.3.).
Таблица 1.3. Молекулы, синтезирующиеся и экспрессирующиеся сосудистым эндотелием
Факторы роста: |
Антикоагулянтные белки: |
тромбоцитарный |
тканевый активатор плазминогена |
трансформирующий β |
антитромбин III |
ФАТ |
тромбомодулин |
|
белок S |
Цитокины: |
Вазоактивные пептиды: |
ИЛ-1 |
эндотелиальный фактор релаксации/окись |
ИЛ-6 |
азота |
ИЛ-8 |
эндотелины |
колониестимулирующие фактор(ы) |
ПГI2 |