5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Диагностикаилечение_психических_и_наркологических_расстройств_современные

Список сокращений

КПТ — когнитивно-поведенческая психотерапия ЛОРП — личностно-ориентированная (реконструктивная) психотерапия МКБ — Международная классификация болезней

DSM — Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders (Диагностическое и стати-

стическое руководство по психическим расстройствам)

129

УДК 616.89-085:615.214 (075.4)

Фармакогенный фактор комплаентности и эффект обрыва психотропной терапии

В. Л. Козловский, М. Ю. Попов, О. В. Лепик, Д. Н. Костерин

ВВЕДЕНИЕ

Проблема терапевтической комплаентности рассматривается с позиций фармакодинамики различных классов психотропных препаратов. Важным фактором (среди прочих) формирования приверженности/неприверженности к лечению является фармакогенный. Очевидно, что если бы в каждом препарате было чтото «чуть-чуть от морфина», проблема лекарственной комплаентности попросту бы исчезла. Иными словами, модуляция активности эндогенных систем награды

и«антинаграды» должна влиять на приверженность к лекарственной терапии. Антипсихотики способны тормозить эндогенную систему награды и, снижая ее тонус,уменьшатьприверженностьклечению.Поэтомуприемантипсихотических средств связан с высоким риском формирования низкой комплаентности. В соответствии с нейрохимическими особенностями действия антидепрессантов

ианксиолитиков ожидаемо повышение тонуса системы награды и рост комплаентности. При этом для антидепрессантов изменение приверженности связано с активацией системы награды и сниженным порогом субъективной переносимостипобочных эффектов. Высокаяприверженность клечениюанксиолитиками обусловлена быстрым формированием специфического эффекта, опосредованного повышением тонуса системы награды и ростом субъективной терапевтической удовлетворенности в целом. Низкая комплаентность и спонтанное прекращение приема психотропных препаратов могут являться следствием их синаптотропного действия, сопровождающегося появлением нежелательных эффектов.

Низкий уровень комплаентности лежит в основе нарушений режима приема препаратов вплоть до их полной отмены. Прогнозирование состояний, вызванных обрывомпсихотропнойтерапии, являетсяважнойсоставляющейадекватностифармакотерапии, фундаментальнойпроблемойпатофизиологии ипсихофармакологии. С учетом данных клинической фармакологии и фармакодинамики очевидно, что при обрыве лекарственного лечения его последствия сказываются на психопатологическом статусе пациента. В настоящей работе обсуждаются потенциальные опасности и варианты течения нейрофизиологических процессов, развивающиеся в результате прекращения терапии психотропными препаратами. Проводится разграничение между такими феноменами, как «синдром лишения» и «феномен отката», появление которых может быть ассоциировано с дозой и длительностью приема препаратов разных групп.

131

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Фармакогенная модуляция комплаентности

Какизвестно, приверженность к лечению являетсякрайне важным фактором успешности проведения любой терапии (Playle J.F., Keeley P., 1998; ReddyM.S.,

2012). Вопрос лекарственной комплаентности (фармакотерапевтической приверженности) наиболее остро встает тогда, когда речь идет о лечении хронической патологииупациентовиотсутствиисубъективныхпереживанийотпроводимого лечения.Всовременныхусловияхврамкахведущейтерапевтическойпарадигмы, в основе которой лежит безопасность фармакотерапевтического пособия, при отсутствии субъективного ощущения какого-либо действия препаратов успех проводимой терапии может ставиться пациентом под сомнение. Отсутствие ка- ких-либо быстро развивающихся эффектов при приеме лекарств может формировать иллюзию приема плацебо.

Какправило,приобсуждении проблемыкомплаентностиакцентырасставляются на психологических факторах, которые определяют 50–70% приверженности популяции пациентов к лечению. Факторы психологической направленности (отрицательная плацебо-реакция, различного рода страхи морбидного ифармакогенногохарактера, «общественное мнение»)и пассивная роль врача впреодолении факторов сопротивления способствуют снижению лекарственной комплаентности (WrightE.C., 1993; Gray R.T.,WykesK., 2002; Consoli S.G., 2012).

Очевидно, что данные аспекты наиболее остро выходят на первый план в ходе терапии психической патологии, где эти факторы дополняются анозогнозией, нарушениями мышления и т. д. (т. е. отрицанием наличия патологии в силу разнообразных причин). Ввиду множества таких факторов вкупе с длительностью терапиидопоявленияпервыхположительныхрезультатовпроблемакомплаентности при лечении психической патологии играет важную роль в формировании лекарственно резистентных случаев психических расстройств (Лапин И.П., 2001; Лутова Н. Б., 2012; Лутова Н. Б. и соавт.,2014)).

В то же время, говоря о роли субъективного переживания процесса терапии пациентом, нельзяигнорировать объективныйаспект действиясамогофармакогенного фактора в изменении приверженности к лечению. Как известно, самыми «комплаентнымипациентами»являютсянаркозависимыепотребителипсихоактивных веществ. Это может указывать на крайне важную роль фармакогенного фактора в формировании и изменении феномена приверженности к терапии с позиций фармакодинамики применяемых препаратов. То, что лекарство должно «нравиться», не вызывает сомнений, и приведенный пример с наркозависимыми — тому явное подтверждение. Но также очевидно и то, что препараты, имеющиеобратныйфармакодинамическийэффект,могутнеосознаннодляпациента снижать приверженность к терапии.

Приэтомследует подчеркнуть, чтостимуляция эндогенной системы награды приводит к формированию собственно неосознанного ощущения удовлетворенности иосознается тогда,когдавключаются эмоциональные реакции, связанные

130

с обусловленным стимулом и его фиксацией при вовлечении мнестических механизмов. В каком порядке включаются отдельные этапы стимуляции системы эндогенной системы награды, вопрос гипотетический, но завершенное осознание происходящего возникает при участии всех функциональных систем мозга от фазынейрональнойактивностидоформированияпсихогеннойреакции.

Принимаясказанное,можноконкретизировать,чтоинеосознаваемыереакции со стороны системы награды-наказания способствуют закреплению подкрепляющих или аверсивных стимулов, которые лежатв основе формирования обусловленного поведения. Каскад взаимосвязанных положительных и отрицательных, прямых и обратных нейрональных связей определяет знак общей удовлетворенности.

При изучении механизмов действия аддиктивных препаратов с современных позиций установлено, что ведущим нейрофизиологическим субстратом подкрепления является стимуляция эндогенной системы награды (Dragoni Divrak D., 2020).Механизмыформированияаддиктивногоповеденияисследованыснейрофизиологических позиций, а главным нейрохимическим компонентом системы является функциональная активность дофаминергической передачи вмедиабазальных структурах мозга (Schultz W.,1998). При этом контроль над активностью системы награды определяется множеством других нейрохимических факторов в соответствии с представительством рецепторных мишеней на нейронах этой системы (Koob G. F.,2013).

Общая концепция системы награды мозга разрабатывалась еще с 60-х гг.прошлогостолетия.Кнастоящемувремениосновойобщепринятойконцепциифункционирования системы награды считается активация дофаминергической передачи в мезолимбической и мезокортикальной системах мозга. Большая часть препаратов с аддиктивным потенциалом прямо или вторично усиливают дофаминергическую передачу в ЦНС. Вторичное или опосредованное действие связано с модуляцией дофаминергической передачи со стороны опиатной, ГАМК-ер- гической,серотониновойи,возможно,холинергическойсистеммозга(Dickson S. L. et al., 2011; Koob G. F.,2013; Liu J. F.,Li J. X., 2018).

Важная роль физиологического тонуса системы награды поддерживается функциональноантагонистическойсистемойнаказания(O’SullivanS.J.,Schwaber J.S., 2021). По всей видимости, диссоциация между функциональной активностью системнаградыи«антинаграды»можетопределятьпатологиювлечения(KoobG.F., 2017). Отчасти это может быть ассоциировано и с механизмами формирования приверженности к терапии.

Сводитьсубъективноеощущениеудовлетворенностилечениемтолькокфармакогенному влиянию, конечно, не стоит. Но несмотря на то, что потенциал приверженностислагаетсяизпрямых осознаваемых эффектовлечения(терапевтических и побочных) и неосознаваемых стимулов активности системы награ- ды-наказания, известные психологические факторы терапии имеют очевидное значение в ситуациях, где применяемые препараты практически не обладают синаптотропной активностью или не проникают через гематоэнцефалический барьер

(ГЭБ).

132

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Втожевремядействие препаратов, обладающих даже минимальным влиянием на функциональную активность эндогенной системы награды-наказания, должно неосознанно отразиться на качестве приверженности к лекарственной терапии. Соответственно препараты синаптотропного действия, способные проникатьчерезГЭБ,могутгипотетическиобладать«индивидуальныминдексомэндогенной лекарственной комплаентности».

Еслирассматриватьстакихпозицийразличныеклассыпсихотропныхсредств, то препараты, обладающие антипсихотической активностью, можно позиционировать как средства, наиболее отчетливо несущие отрицательный потенциал

вреализации общей приверженности к терапии. Все антипсихотики ослабляют эффективность дофаминергической передачи в ЦНС (KapurS., MamoD., 2003),

втом числе и в структурах системы награды (Juckel G., 2016). Снижение текущего тонуса дофаминергических процессов вместе с психологическимифакторами дополняет отрицательный потенциал в совокупный режим соблюдения установок на лечение. При этом, основываясь на фармакодинамике антипсихотиков, можно полагать,чтоотдельныепредставителиэтогоклассаимеютзначимыекачественные отличия. Так, препараты с частичной агонистической активностью (арипипразол, карипразин) должны оказывать минимальное отрицательное действие на комплаентность, а такие средства, как галоперидол, способны наиболее существенно снижать приверженность к терапии. Помимо качественной избирательности антагонистического действия в отношении блокады дофаминергической передачи, не меньшее значение имеет способность препаратов зависимым от дозы образом модулировать процесс передачи: в малых дозах — усиливать (повышая комплаентность), в больших — подавлять (снижая комплаентность),что для некоторых средств является хорошо известным фактом (группа замещенных дибензамидов: сульпирид, тиаприд, и отдельные тиоксантены: флупентиксол). При этом вероятно, что сила взаимодействия препарата с дофаминовым рецептором отрицательно отражается на феномене лекарственной комплаентности. Средства с максимальной избирательностью (галоперидол, сертиндол, луразидон), исходя из этого, должны оказывать большее отрицательное влияние на приверженность к приему лекарства, однако препараты последнего поколения, разработанные с приоритетом на безопасность применения, имеют больший потенциал «фармакогенной приверженности».

Значительная широта нейрохимического действия некоторых антипсихотиковв большей или меньшей мере способна модулировать «фармакогенную отрицательную комплаентность», поскольку такие препараты наряду с блокадой системы награды могут влиять на механизмы ее внутреннего тонуса черезсистему «антинаграды», вторично модулируя ее активность. По-видимому, при этом возможно как усиление, так и подавление общей приверженности к терапии. Поскольку антипсихотикам per se свойственно формирование отрицательной комплаентности, можно полагать, что чем шире спектр нейрохимического действия препаратов (клозапин, хлорпромазин), тем выше будет уровень согласия у пациентов, получающих данные средства. Однако не только избирательность действия

133

в отношении дофаминергических рецепторов может сказываться на качестве комплаентности, но и субъективная переносимость действия препарата с учетом мощности терапевтического потенциала и иных, уже побочных, эффектов (седация, стимуляция, колебания регуляции параметров вегетативной нервнойсистемы и т. п.). Вероятно, соотношение показателей эффективности/безопасности припрочих равныхусловиях формирует итоговыйвариант уровняприверженности к терапии.

Таким образом, если сказанное принять за основу, то каждому антипсихотику может бытьприсвоенспецифический«индекс фармакогеннойкомплаентности». Вцелом для антипсихотических препаратов, относящихсяк атипичному ряду,гипотетическийпоказатель несогласиябудетсущественнониже,чемусредствпервого поколения. Это обусловлено нейрохимическим соотношением модуляции дофамин-серотониновых взаимодействий (Möller H.J., 2005).

На уровень комплаентности к антидепрессивным препаратам может влиять ихнепрямоепозитивное влияниенамоноаминергическуюпередачу.Гипотетическиэтопредопределяетвысокийуровеньсогласияпритерапииантидепрессантами(VriezeE.etal.,2013).Втожевремя,сучетомдиссоциативногохарактерапатологии (Greenberg T. et al., 2020), при прямом взаимодействии препаратов с серотонинергическими рецепторами общий положительный потенциал комплаентности между различными представителями этой группы должен различаться. Можно полагать, что препараты с прямым дозозависимым стимулирующим моноаминергическим действием (рецепторные антагонисты: тразодон, миртазапин)окажутсяперспективнымиприоценкеповышениякомплаентности (хотядлянихнеисключеноразвитиеразнонаправленныхдозозависимыхэффектов) в сравнении с препаратами, блокирующими обратный захват моноаминов. Механизмы блокады нейронального захвата гетерогенны, и в гетерохимической группе избирательных ингибиторов захвата не установлено единогомеханизма блокадызахвата,икакследствиеэтого—отсутствуютперекрестныереакции,ис- ключая результирующий нейрохимический эффект.

В отличие от антипсихотиков, широта нейрохимического действия антидепрессантов скорее скажется на снижении общего уровня согласия к терапии — за счет снижения тонуса системы награды через модуляцию других медиаторных систем.

Препараты анксиолитического действия, особенно бензодиазепиновые производные, можно рассматривать как первые в ряду всех психотропных препаратов с позиций формирования высокого потенциала приверженности. При этом продолжительноеназначениеиповышениедозыприснижающейсяэффективности(толерантностькдействию)могутвызватьипатологическоепристрастие(аддиктивное поведение). Любопытно, что при этом непрямое активирующее действиенасистемунаградыможетзависетьотдозыивыраженноститолерантности к бензодиазепинам. Вероятно, в данном случае можно предполагать либо модулирующее стимулирующее действие (как, например, для опиатов) (Fields H. L., Margolis E.B.,2015),либо—торможениеструктур «антинаграды»ипревалирова-

134

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

ние функционального тонуса системы награды (Козловский В.Л., 2014). Для анксиолитиков небензодиазепиновой структуры, не действующих черезГАМК-ерги- ческую стимуляцию (гидроксизин, буспирон и др.), фармакогенный эффект в модуляции комплаентности будет пропорционален выраженноститерапевтического эффекта. А priori при развитии клинического эффекта анксиолитиков (снятие напряжения и тревоги) ожидаемо преобладание хорошей комплаентности.

Вероятнотакжето,чтодействиеантиконвульсантов,какиноотроповметаболотропного действия (рацетамы и подобные), на уровень комплаентности будет определяться индексом соотношения терапевтической эффективности/безопасности.

Последствия обрыва психотропной терапии

Частые случаи низкой лекарственной комплаентности пациентов, приводящие к спонтанным самовольным кратковременным или длительным эпизодам «отмен», остро ставят перед врачом вопрос, что следует ожидать в конкретной клинической ситуации. Нарушения лекарственной комплаентности могут нести фатальные последствия для здоровья пациента и окружающих, с одной стороны, а с другой — возможно и отсутствие каких-либо проявлений, связанных с неожиданным обрывом психотропной лекарственной терапии. Не касаясь в данной работе причин некомплаентности пациентов, остановимся лишь на нейрохимических процессах, развивающихся вслед за прекращением поступления препаратов всистемныйкровоток.Вэтойситуацииважное значениеимеютпрогностические варианты развития событий, основанные на понимании положений фармакодинамики. Как известно, отмены препаратов могут проводиться в связи со сменой базовой терапии из-за ее неэффективности и/или непереносимости, формированием резистентного состояния, изменением числа и качества препаратов адъювантной терапии.

Впсихиатрической практике препараты, как правило, назначаются длительно.

Вострых ситуациях для коррекции симптомов заболевания, особенно резистентныхкбазовойтерапии,некоторыепрепаратыназначаютсякратковременнолишь донаступлениякоррекциипатологическихсимптомов.Какправило,адъювантное применение лекарственных средств практически не влияет на метаболические процессы, сформированные базовыми средствами, приводящими к развитию специфического терапевтического действия и формированию специфического метаболизма мозга (Козловский В. Л., 2009; Kozlovskii V.L., Orlikov A., 2009). При-

менение препаратов базовой терапии приводит к стойким изменениям нейрохимического гомеостаза мозга, качественной реструктуризации, активности синаптической передачи и широкой нейрохимической модуляции. Модулированная препаратами электрическая способность нейронов в функционирующих нейрональных сетях, ассоциированных с развитием патологического процесса, меняется. Синаптотропные средства вызывают такие изменения либо за счет агонистического, либо антагонистического действия на специфические

135

пре- и постсинаптические рецепторы, что отражается на компараторной способности нейронов, изменении их электрической активности и участии в работе нейрональных сетей.

Длительноеназначениесредствбазовойтерапииявляетсяосновнойтерапевтическойстратегиейлеченияхронической(рецидивирующей)психическойпатологии.Вопросотом,чтоследуетсчитатьдлительнымназначениемвклинической практике, в известной мере носит риторический характер, если речь идет о лечении эндогенных расстройств. Существующие клинические рекомендации обходят этот вопрос стороной. В целом ряде случаев эндогенной патологии прогностически предопределено пожизненное назначение лекарств для коррекции симптомов и профилактики обострений хронического расстройства.

В соответствии с фундаментальными положениями фармакологии длительное введение препарата связаносдостижением стойкогоспецифическогофармакогенного эффекта, обусловленного развитием соответствующего лекарственного метаболизма. При этом колебания концентрации активного синаптотропного препаратавплазмекровимогут отражатьсянетольконавыраженностинеспецифических симптомов патологии (заторможенности или повышении возбудимости),ноинаспецифическихсимптомахпатологическогосостояниязасчетнеспецифических измененийфункциональнойактивностимедиаторнойпередачи.

Ориентируясьнапериодыполувыведенияиэлиминации лекарственных препаратов,можнопредположить,чторазвитиестойкихнейрохимическихизменений начинается вслед за установлением равновесной концентрации препаратов, на- значаемыхвпостоянно-стабильнойдозе,когдазасуткиэлиминируетровнотакое же количество действующего вещества, сколько его поступает за тот же период (KellerF.,1998;БабакО.Я.исоавт.,2012).Приэтомвремянаращивания/титрации дозы не входит в период достижения равновесной концентрации.Известно, что действие синаптотропных средств часто вызывает не однонаправленные ответы, зависимые от величины дозы препарата (Holford N. H. G., 1981). Последнее положение справедливо для средств, непосредственно взаимодействующих с химиорецепторами, и наиболее отчетливо проявляется у препаратов высокоизбирательного антагонистического действия вследствие блокадытормозящих пресинаптических ауторецепторов.

Насколько длительно может продолжаться период поступления препарата в стабильной дозе для того, чтобы произошли изменения метаболизма и этоотразилось в клинической картине? Если в целом принять то, что пятикратный период полувыведения определяет время установления равновесной стабильной концентрации, то гипотетически, при стабильности режима дозирования, этот периодвремениможнорассматриватьтолькокакначальныйэтапформирования специфическоголекарственного метаболизма. Этототминимальный период, после которого начинаются нейрохимические перестройки метаболизма, специфичные для фиксированной дозы препарата (Keller F.,1998). Можно также предположить, что и для целого класса психотропных средств, и для отдельных представителейвнутринегоэтотпериодможетотличаться.Напродолжительно-

136

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

сти периода формирования лекарственного гомеостаза, безусловно, должна сказываться и длительность течения заболевания, и его прогредиентность. Если допустить, что эндогенная патология имеет еще и латентный преморбидный период, то с точностью определить длительность назначения препарата в постоянной дозе, необходимую для установления лекарственного метаболизма, и вовсе не представляется возможным. Таким образом, значимым периодом, позволяющим прогнозировать формирование лекарственного метаболизма, является время установления равновесной концентрации активного вещества в плазме крови, формирующейся при стабильной суточной дозе базового лекарственного сред-

ства (Holford N. H. G., 1981).

Еслипродолжительное назначение активного нейротропного препарата способновызывать долговременные «сдвиги» метаболизма медиаторов, то столь же очевиднаинеобходимостьпостепеннойотмены.Вкачествевозможногоалгоритмапостепеннойотменыможетбытьиспользованаранеерекомендованнаятактика отменыпроизводных бензодиазепина—наиболее активных аллостерических агонистов ГАМК-ергической передачи. Одна из известных схем снижения дозы препарата, позволяющая избежать «феномена отмены», сводится к уменьшению стабильной дозы на 1/8 в неделю, что позволяет максимально снизить риск развития абстиненции. При этом элиминация препарата может завершиться и позднее двухмесячного периода. Для производных бензодиазепина полная элиминация из организма может включать и выведение их активных метаболитов, вероятно, в том же соответствии с пятикратным периодом полувыведения для каждого метаболита-ксенобиотика.

Указанная схема снижения дозировки справедлива для препаратов, период полувыведения которых составляет около 24–36 часов; для средств с болеедлительным периодом полувыведения, образующих активные метаболиты, как ипрепаратовпролонгированногодействия,времядоследующегоснижениядозы, вероятно, должно быть пропорционально увеличено. При этом вероятность появления симптомов «отмены» для препаратов непрямого агонистического типа действия может сохраняться тем дольше, чем длительнее они применялись (что справедливо,вчастности,дляизбирательныхблокаторовнейрональногозахвата серотонина).

Клиническаякартина «феномена отмены»длялюбыхсредствмиметического типа действия при условии развития терапевтического ответа и установления клинической ремиссии будет соответствовать не только проявлениям функциональной недостаточности соответствующей (фармакостимулированной) медиаторной передачи ЦНС, но и эффектам вегетативнойдисфункции.

Срассмотренных позицийтруднооценить эффектыотменыантиконвульсан-

тов(Pulido Fontes L., Pulido Fontes M., 2021) и, как следствие, вероятность обостре-

ния психической патологии. В случае лечения эпилепсии развитие судорог при отменеантиконвульсантовможнорассматриватькаксмешанныйвариантабстиненции, дополненный«фактором отката» при прогредиентном теченииболезни. При этом препараты, механизм действия которых связан с аллостерическим

137

повышениемчувствительностирецепторовГАМК(производныебензодиазепина и барбитуровой кислоты), более опасны, чем средства, меняющие кинетику ион-

ных каналов (Vidaurre J., Herbst J., 2019, Perucca E., 2019). При этом возможны варианты вторично опосредованной стимуляции медиаторных систем,которые можно с низкой долей вероятности допустить из-за диссоциации процессов физиологического возбуждения в разных структурах мозга и потенциальногообострения, связанного с реструктуризацией нейрональных сетей de novo и изменениями патологического гомеостаза.

Отмена антиконвульсантов (действие которых напрямую не ассоциировано с изменением качества функциональной активности медиаторных процессов), весьма широко используемых в психиатрической практике (КозловскийВ.Л., 2015; Perucca E., 2019), в ситуации с исходно низким порогом возбудимости нейронов и повышенной судорожной готовностью пациента (по данным ЭЭГ) имеет незначительный риск обострения психической патологии. Столь же очевидно, что при отсутствии пароксизмальных знаков на ЭЭГ и использовании антиконвульсантовкактимостабилизаторов,вероятностьподобныхосложненийопределяется аутохтонными факторами течения патологии, включая неподтвержденный рост суицидальных тенденций (KleinP. et al., 2021). Понятно, что отмена антиконвульсантов в случае нестабильной ремиссии может пагубно отразиться на качестве превентивных мероприятий.

Одним из наиболее востребованных классов современных психотропных препаратов являются антипсихотики. Большая часть представителей группы принципиально отличается от других препаратов психотропного действия своими антагонистическими синаптотропными эффектами. Спонтанный «обрыв» терапииупациента,получающегоантипсихотики,связансоблегчениемсубъективного ощущения «непереносимости» терапии. Последнее даже при отсутствии специфических нежелательных явлений является следствием прямого действия препаратов, направленного, как отмечалось выше, на подавление системы награды(антидофаминовое действие). Вероятно,этоявляетсянаиболее частойпричиной снижения лекарственной комплаентности, что ведет к обострению психической патологии. По-видимому, блокада рецепторов в «награждающей системе» компенсаторно вызывает увеличение оборота дофамина, а также числа рецепторов, контролирующих функциональный уровень активности катехоламинов

(Schelkunov E.L., 1967; Mefford I.N. et al., 1988). Такие изменения, по всей видимо-

сти,малозначимынаначальныхэтапахтерапии,исоответствующиеклинические проявления носят временный, преходящий характер в периоде наращивания дозы. Однако в ситуации с длительным назначением антипсихотиков, когда продолжительность введения значительно превышает время достижения равновесной концентрации в плазме крови, описанные изменения становятся критичными. В ситуациях «обрыва» лечения и падения активной концентрации препарата в ЦНС начинают превалировать процессы усиления соответствующей медиаторной передачи. При возобновлении терапии нейрохимические изменения вновь меняются на полярные. Эти «вариации» нейрохимической активности являются

138

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/