АНТИДОТНАЯ ТЕРАПИЯ

Биологическая активность химических соединений определяется их структурой, физическими и химическими свойствами, особенностями механизма действия и путей поступления в организм и превращения в нем, а также дозой (концентрацией) и длительностью влияния на организм. В зависимости от того, в каком количестве действует то или иное вещество, оно может являться или индиферентным для организма, или лекарством, или ядом.

Появлению эффективных противоядий предшедствовал долгий путь исканий многих поколений человечества. Естественно, что начало этого пути связано с тем временем когда людям стали известны яды.

В Древней Греции существовало убеждение, что против любого яда должно применяться свое противоядие. Этот принцип, одним из авторов которого был Гиппократ, поддерживался и другими выдающимися представителями медицины в течении многих веков, хотя, конечно, в химическом смысле тогда не существовало каких-либо оснований для таких утверждений.

Существует описание некоторых древних антидотов, например, антидот понтийского царя Митридата VI Эвпатора (120–63 гг.до н.э.), состоящий из 54 частей (опий, различные растения, высушенные и растертые в порошок части тела змеи и пр.). Впоследствии на основе его было создано другое универсальное противоядие под названием “терьяк”, которое в течении многих веков применялось в разных странах для лечения отравленных, хотя обладало только успокаивающим и болеутоляющим действием. Плиний Второй (23-72 гг. н.э.) также описал универсальный антидот — молоко.

Наиболее интересные сведения о противоядиях содержатся в произведении выдающегося врача античной эпохи Клавдия Галена (129–199 гг. н.э.), которое так и называлось “Антидоты”. В этом произведении были приведены важнейшие из существовавших тогда противоядий, которые потом в течении почти двух веков находили практическое применение. Основным постулатом Галена для применения антидотов был “противоположное противоположным”.(Огрызков Н.И., 1968;Наркотики и яды, 1996)

Следует отметить, что первое тысячелетие нашей эры было ознаменовано отсутствием прогресса развития науки об противоядиях — антидотологии. Вплоть до Средних веков и эпохи Возрождения упорно поддерживалась вера в единый принцип действия ядов, а значит и в то что побеждены они могут быть только универсальным антидотом. Однако, кроме таких схоластических принципов, уже в те времена высоко ценились лекарства, вызывающие рвоту, диарею, усиленное мочеотделение, потоотделение, слюноотделение; и до настоящего времени рвотные, слабительные и мочегонные средства играют большую роль в интенсивной терапии отравлений.

Самое активное развитие как наука антидотология получила в последние 100-150 лет. Это было обусловлено, во-первых, развитием познания процессов токсикокинетики и токсикодинамики ядов, что улучшило подход к оценке и развитию антидотов. Во-вторых, все возрастающий международный интересс к проблеме антидотов привел к обмену опытом среди клинических токсикологов из различных стран мира, что обусловило поддержку научных исследований и широкое распространение научной информации.

В конце 60-х годов XIX века О.Шмидеберг и Р. Коппе показали, что при отравлении мускарином выраженными антидотными свойствами обладает атропин, который сам не реагирует с ядом, но устраняет симптомы отравления (Голиков С.Н. и

39

соавт., 1986) Так возникло главное направление антидотной терапии, основанное на функциональном (физиологическом) антагонизме между ядом и противоядием. Это направление оказалось особенно плодотворным и нашло наиболее широкое применение в медицине, так как фармакология располагает практически неограниченными возможностями в подборе функциональных антагонистов токсических веществ.

Различают два вида антагонизма: прямой и косвенный (непрямой), причем первый может быть конкурентным и неконкурентным. Выделяют кроме того неравновесный и независимый антагонизм.

Прямой функциональный механизм имеет место при воздействии веществ на одни и те же клетки. При непрямом (косвенном) антагонизме противодействие веществ осуществляется через разные клеточные элементы (рецепторы). Например, курареподобные вещества, воздействуя на н-холинорецепторы скелетных мышц, устраняют стрихниновые судороги, обусловленные действием яда на мотонейроны спинного мозга.

При конкурентном антагонизме вещество-антагонист обратимо взаимодействует с рецептором. При этом молекулы антагониста пропорционально их концентрации в биофазе уменьшают степень взаимодействия молекул агониста с рецептором. Влияние антагониста может быть преодолено повышением концентрации агониста, при этом кривые “логарифм концентрации — эффект агониста”, полученные в присутствии и отсутствие антагониста, паралельны. В случае неконкурентного антагонизма антагонист взаимодействует с рецептором аллостерически (вне его активного центра).

При неравновесном антагонизме взаимодействие агониста и антагониста практически необратимо и может быть преодолено лишь применением реактиваторов. При независимом антагонизме взаимодействие между ядом и противоядием происходит на разных рецепторах в случае, если их эффекты в функциональном отношении являются противоположными (бронхоспазм, вызванный мускарином, может быть ослаблен адреналином, действующим на адренорецепторы).

Факторы, ограничивающие применение функциональных антидотов:

относительно небольшое количество известных ядов со строго избирательным действием (что ограничивиет не только применение, но и изыскание новых антидотов);

наличие “лимита эффективного времени” (антидоты наиболее действенны в начальной стадии отравления, когда патологическое состояние еще не полностью стабилизировалось);

природа самого антидота (ввиду структурной близости к соответствующему яду антидот сам обладает высокой физиологической активностью, а, следовательно, относительно небольшой широтой терапевтического действия).

В последние годы изменился подход к использованию ряда антидотов в результате новых научных оценок, основанных на изучении их эффективности.

Антидоты предназначены для изменения кинетических свойств, поглощения или выведения из организма токсических веществ или их метаболитов, уменьшения токсического воздействия на рецепторы и улучшения функционального и жизненного прогноза отравлений посредством различных эффектов. В медицинской практике для этой цели используется ряд фармакологических антагонистов, антитоксических иммунных сывороток и лекарственных препаратов, применение которых может сочетаться с другими лечебными мероприятиями. Следовательно, лечебные процедуры (промывание желудка, гемодиализ, гемосорбция) также как и реанимационные мероприятия и методы симптоматической терапии должны приниматься во внимание

40

при оценке эффективности антидотов.

Развитие интенсивной терапии внесло значительные изменения в тактику лечения острых отравлений и коренным образом изменило роль антидотов в клинической токсикологии. С появлением современных методик интенсивной терапии некоторые антидоты оказались ненужными, поскольку больные могли обходится без них, если жизненные функции сохранялись в течение некоторого периода времени. Однако, использование антидотов дает преимущество в сокращении сроков развития отравления и уменьшении осложнений, увеличивает возможности восстановления отравленного пациента и сохраняет его жизненные ресурсы. Когда возможности для проведения полноценной интенсивной терапии недоступны, некоторые антидоты могут стать жизненно необходимыми лекарственными препаратами, особенно в отдаленных областях или развивающихся регионах. По этой причине, проблемы как эффективности, так и доступности антидотов представляют большой интересс.

Эксперты Международной программы по химической безопасности следующим образом дает определение понятия “антидот”:

"Антидот — терапевтическое вещество, применяемое для противодействия побочным эффектам ксенобиотика". Это определение является очень широким. Оно включает в себя как собственно антидоты, так и лекарственные препараты (например глюкозу, витамин K, диазепам, изопреналин и др.), широко используемые при лечении конкретных отравлений.

Список антидотов МПХБ был подготовлен в 1993 г группой экспертов с целью классификации антидотов и сопутствующих лекарственных средств согласно их реальной эффективности в клинической практике и срочности применения (см. Приложение). Список содержит:

I) 48 антидотов, оказывающих положительное влияние при лечении острых отравлений;

II) 12 веществ, использующихся для предупреждения всасывания ядов. Они также ускоряют элиминацию или обеспечивают симптоматическое лечение;

III) 19 терапевтических средств, оказывающих положительный эффект при острых отравлениях;

IV) 23 антидота и сопутствующих терапевтических веществ, которые устарели и применение которых сейчас не рекомендуется вследствие неэффективности

Классификации антидотов I группы основывана в первую очередь на критерии срочности их применения:

А. Необходимо применение немедленно (в течении первых 30 минут с момента отравления)

В. Необходимо применение немедленно (в первые 2 часа) С. Необходимо применение немедленно (в первые 6 часов)

Второй критерий классификации - доказанность их эффективности:

1.Эффективность антидота хорошо документально доказана

2.Антидот используются широко, однако требуются дополнительные исследования по эффективности и показаниям для применения

3.Эффективность под вопросом

Этот список был широко распостранен во всем мире и помог увеличить доступность антидотов во многих странах мира, а также осведомленность врачей относительно реальной эффективности антидотов в клинической практике. Список сейчас находится в процессе обновления и будет затем опубликован как официальный документ ВОЗ.

41

Схема Дозировки антидотов - в настоящее время находится в процессе подготовки. Эта схема подготавливается в связи с просьбами представителей многих стран, в которых информация относительно рекомендуемых противоядий, показаний к их применению, дозировок и т.п. недостаточна или устарела. Схема содержит следующие пункты: название антидота (и его синонимов), показания к применению, начальные и поддерживающие дозировки (для детей и взрослых), пути введения, противопоказания к применению и клинические наблюдению. Эта схема позволит облегчить правильное использование антидотов, особенно в тех странах мира, в которых фармацевтическая информация устарела или труднодоступна.

Серия Монографии по антидотам является результатом "Проекта по антидотам и другим средствамагентов, используемым для лечения случаев отравления", предпринятого МПХБ совместно и Комиссией Европейского Союза в 1986 г. Монографии подводят итог и оценивают клиническое использование, механизм действия и эффективность антидотов. Кроме того, в этих монографиях отражена информация о путях введения антидотов, показаниях и противопоказаниях к их применению и другие данные. Принимая во внимание значение методов лечения при ведении больных с отравлениями, получающих антидотную терапию в эти монографии включено также описание методов, используемых для удаления ядов, предотвращения их поглощения и повреждения тканей и органов, а также методы повышения их выведения. Цель этого проекта состоит в том, чтобы обеспечить авторитетный консенсус в вопросах реальной эффективности антидотов, которые помогут обеспечить унифицированный подход к выбору использования как антидотов, так и основных методов лечения отравлений в странах Европейского Союза. Одним из положительных итогов оценки антидотов был пересмотр критериев для использования противоядий, результатом которого явились некоторые новые подходы и рекомендации относительно их использования (например, дозировки оксимов при отравлениях фосфорорганическими соединениями; выбор различных антидотов при отравлениях цианидами в зависимости от места происшествия и возможностей оказания начальной лечебной помощи). Около 100 антидотов и терапевтических средств были выбраны для оценки. Уже закончена работа над оценкой 14 антидотов, а оценка следующих 20 - в процессе подготовки. Ряд Монографий по антидотам уже издан, другие - в процессе подготовки.

Специалистами в области противоядий и клинической токсикологии были предприняты также другие международные инициативы, главным образом сотрудничество стран в исследовательской области. Однако, многоцентровые исследования все еще стоят перед рядом трудностей, обычно затрагивающих финансовые и регулирующие аспекты. МПХБ проводит спаренные исследования с участием ученых из различных частей мира, пытаясь расширить возможности оценки методов лечения и сравнить клинические данные, собранные согласованным способом с использованием унифицированной шкалы тяжести отравлений (IPCS, Poisoning Severity Score (PSS), 1996).

Интересно отметить, что некоторый “старые” лекарственные препараты получают признание в качестве антидотов. Один пример - использование кальция глюконата (и других растворимых солей кальция) для лечения химических ожогов, вызванных действием фтористоводородной кислоты, путем подкожного введения (10% раствор), местного применения геля (2,5%) или внутриартериальной перфузии (Velvart J., 1983; Vance M.V. et al., 1986; Caravati E.M., 1988). Другие показания для использования растворимых солей кальция: пероральные отравления фторидами, гипермагниемия, гиперкалиемия (не связанная с отравлениями препаратами наперстянки), судороги при

42

отравлениях щавелевой кислотой или этиленгликолем, укусы насекомых и паука каракурта (Lactrodectus mactans)(Lheureux P. et al., 1990).

Развитие антидотной терапии характеризовалось разработкой новых противоядий, новых показаний к применению существующих лекарственных средств, исключительно научным подходом к оценке их эффективности, возрастанием сотрудничества на международном уровне. Однако появились некоторые новые проблемы и остались нерешенными многие старые проблемы.

Профилактическое использование противоядий может вызывать побочные явления, как это утверждалось в случае развитием “синдрома войны в Персидском заливе” (Gulf War Syndrome). Загадочный комплекс симптомов, имевший место у ряда ветеранов войны в Персидском заливе, пытались объяснить многоконтактными химическими воздействиями (в частности, применением инсектицидов и репеллентов) и введением пиридостигмина бромида в качестве противоядия нервно-паралитических газов (Pennisi E., 1996), хотя в последующем было доказано, что этот синдром был результатом применения химического оружия.

Деятельность международных организаций преследует важные цели: повысить заинтерессованность в совместных исследованиях, способствовать адекватному регулированию и увеличить доступность более полезных и эффективных антидотов. Для решения этих целей необходимо тесное сотрудничество научных учреждений и заинтересованных специалистов всего мира.

Группа І. Антидоты Таблица 5

43

44

45

#- внесены в список необходимых лекарств ВОЗ (“WHO Model list of Essential Drugs (Seventh List) (Technical Report Series, 825, WHO, 1992)”

*- оценены или оцениваются группой экспертов ВОЗ Ñ - используются только во Франции

Группа ІІ. Препараты, которые используются для профилактики абсорбции ядов, их ускоренного удаления или для симптоматического лечения нарушенных функций организма

Группа ІІІ. Прочие обычно используемые терапевтические агенты для лечения отравлений

Ниже приведен список некоторых лекарственных средств, которые не являются антидотами в общепринятом понимании, но ввиду их большой важности в лечении некоторых специфических эффектов отравлений, они в некоторой степени вкладываются в рамки “антидотов”. В клинической практике эти медикаменты очень часто используются для лечения отравлений и по другим медицинским показаниям. Эффективность этих препаратов в целом хорошо известна, большинство из них относится к средствам первой необходимости и они должны быть доступны для немедленного применения.

46

CПИСОК АНТИДОТОВ (И ДРУГИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ), СЧИТАЮЩИХСЯ УСТАРЕВШИМИ И (ИЛИ) МАЛОЭФФЕКТИВНЫМИ

47

Специфические антидоты должны применяться только при установленном отравлении соответствующим специфическим ядом

Для эффективного устранения негативных эффектов отравлений, специфические антидоты должны применяться как можно раньше.

Таблица 9 Примеры неэффективных или опасных антидотов 1

1 Saunders CE, Ho MT (editors): Current Emergency Diagnosis & Treatment, 4th ed. Appleton & Lange, 1992

48