5 курс / Паллиативная помощь / Основы_паллиативной_помощи_Р_Твайкросс,_З_Уилкок_2020

Глава 18. «Формуляр основных лекарственных средств в паллиативной помощи»

При переходе с диазепама в пероральной форме на мидазолам дозу для п/к введения необходимо уменьшить в 2 раза (например, диазепам 5 мг внутрь → мидазолам 2,5 мг п/к). Однако, поскольку биодоступность мидазолама в 2 раза ниже биодоступности диазепама, начальные дозы для приема внутрь у обоих препаратов одинаковы.

Бисфосфонаты

В группу бисфосфонатов входят ибандроновая кислота, памидроновая кислота, золедроновая кислота.

Зарегистрированные показания к применению могут различаться у разных препаратов группы. К основным показаниям относятся: гиперкальциемия, индуцированная злокачественной опухолью, профилактика скелетных осложнений, связанных с остеолитическими метастазами в кости (гиперкальциемия, боль, переломы), остеопорозом и болезнью Педжета.

Незарегистрированные показания к применению: боль при метастатическом поражении костей, первичная профилактика потери костной ткани у пациентов, получающих лечение по поводу рака молочной железы или рака предстательной железы.

Бисфосфонаты — аналоги пирофосфата, естественного регулятора метаболизма костной ткани. Они обладают высокой аффинностью к ионам кальция и быстро связываются с гидроксиапатитами костной ткани, где сохраняются длительно (в течение нескольких месяцев). Бисфосфонаты высвобождаются и захватываются остеокластами, что оказывает влияние на функцию и длительность существования последних. Таким образом, бисфосфонаты сдерживают рост числа и активности остеокластов, вызванный онкологическим заболеванием и усугубляющий гиперкальциемию и боль в костях.

Важную информацию по нежелательным эффектам и мерам предосторожности см. в табл. 18.27 и 18.28.

Нефротоксичность

Примерно у 10% пациентов, получающих золедроновую кислоту или памидронат в стандартных дозировках, возникают нарушения функции почек. Примерно в 3% случаев необходимо приостановить или прекратить лечение в связи с повышением уровня креатинина в плазме. Повышение уровня креатинина более чем в 3 раза, по сравнению с верхней границей нормы, наблюдается редко.

Начало снижения функции почек варьирует по срокам, но, как правило, отмечается в течение 2 месяцев от начала терапии. При поражении легкой степени состояние нормализуется в период от нескольких дней до нескольких месяцев после отмены бисфосфонатов. У пациентов с почечной недостаточностью нарушения, как правило, являются постоянными.

Жизнеугрожающее нарушение функции почек вследствие острого токсического тубулярного некроза наблюдается редко, как правило, при наличии дополнительных факторов риска (например, при обезвоживании, уже имевшейся патологии почек, одновременном использовании других препаратов с нефротоксическим эффектом).

420

a Талидомид не зарегистрирован для медицинского применения в РФ. — Примеч. ред.

Таблица 18.28. Нежелательные эффекты бисфосфонатов

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Глава 18. «Формуляр основных лекарственных средств в паллиативной помощи»

Риск нефротоксичности снижается при соблюдении следующих правил:

••использование рекомендованных доз и соблюдение режима (скорости) инфузии;

••поддержание адекватного режима гидратации;

••контроль показателей функции почек, подбор адекватной дозы бисфосфоната, прекращение лечения в случае ухудшения состояния;

••отказ от комбинирования бисфосфонатов с другими препаратами, обла-

дающими нефротоксическим эффектом.

При применении ибандроновой кислоты нефротоксичность наблюдается редко, поэтому препараты этой группы зарегистрированы для использования у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Альтернативным препаратом в данном случае является деносумаб (см. рамку 18.К, с. 424).

Остеонекроз челюсти

Все бисфосфонаты (как и деносумаб) повышают риск развития остеонекроза челюсти. Не исключено, что особая уязвимость костей челюсти обусловлена повторными местными микротравмами (вследствие жевания, ношения зубных протезов) в сочетании с легкостью микробного инфицирования. Микротравмы повышают необходимость восстановления костной ткани, но этому препятствует ингибирующее воздействие бисфосфонатов. В результате развивается локальный костный некроз.

Внекоторых случаях манифестация симптомов некроза наблюдается уже через 4 месяца применения бисфосфонатов, однако данное осложнение, как правило, развивается при длительном приеме этой группы препаратов (более 1 года). Другие факторы риска: манипуляции в полости рта, плохой уход за полостью рта, нарушение свертываемости крови, анемия; также, вероятно, химиотерапия и лечение кортикостероидами.

Остеонекроз может проявляться асимптомным обнажением кости или болью в орофациальной области, тризмом, отделяемым с неприятным запахом из кожного свищевого хода, хроническим синуситом (вследствие формирования ороантрального свища и нарушения чувствительности верхней или нижней челюсти). Необходимо исключить остеомиелит.

На рентгенограмме остеонекроз может иметь вид разрежения (крапчатости), при остеосцинтиграфии может имитировать картину метастатического поражения кости. Могут развиваться патологические переломы.

Результаты лечения в долгосрочной перспективе, как правило, неудовлетворительные, поэтому важную роль в рекомендованной схеме лечения играют профилактические мероприятия:

•• профилактическая санация полости рта до назначения длительного лечения бисфосфонатами (лечение инфекций, удаление зубов);

•• обучение гигиене полости рта (в том числе регулярная профессиональная гигиена полости рта стоматологом или стоматологом-гигиенистом);

•• отказ от инвазивных манипуляций в полости рта в период лечения;

•• минимизация травматического риска (пациенты со съемными зубными протезами должны носить мягкие прокладки).

Вслучае развития остеонекроза:

•• отменить бисфосфонат (однако новые очаги могут появиться и после отмены);

422

Бисфосфонаты

••лечение инфекционных процессов: антибиотикотерапия, обработка полости рта хлоргексидином, периодическая малая хирургическая обработка и промывание ран (большая хирургическая обработка противопоказана, т.к. может усугубить течение процесса);

••исключить обширные оперативные вмешательства, кроме экстренных случаев (например, секвестрация кости, патологические переломы, на-

личие ороантрального свища).

Если лечение начато по экстренным показаниям и в связи с этим провести предварительный осмотр полости рта не удалось, осмотр стоматолога и все стоматологические манипуляции выполняются в течение первых 1–2 месяцев терапии (в случае запланированного длительного лечения бисфосфонатами).

Поражение глаз (офтальмопатия)

В редких случаях могут развиться воспалительные заболевания глаз, вызывающие боль в глазах, покраснение, отечность, нарушение зрения или нарушение движения глазных яблок. Манифестация, как правило, происходит в течение 2 дней после первой или второй инфузии препарата, поражаются оба глаза.

Требуется срочный осмотр офтальмолога с последующим адекватным лечением. Пациенты с умеренной реакцией (симптомы быстро проходят сами по себе без специфической терапии) могут продолжить лечение бисфосфонатами. При развитии более тяжелых реакций (увеит, склерит) необходима консультация специалиста (офтальмолога и/или эндокринолога).

Применение бисфосфонатов в паллиативной помощи

Бисфосфонаты, как правило, назначаются внутривенно. Ибандроновая кислота выпускается также в пероральной форме для применения с целью профилактики костных осложнений (см. инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата). Чтобы обеспечить максимальное всасывание и минимальное число гастроэзофагеальных нежелательных эффектов, пациенты должны быть обучены правилам приема (см. инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата).

Рекомендовано ежедневное назначение препаратов элементарного кальция (500 мг) и витамина D (400 ед.). Исключение составляет терапия гиперкальциемии, вызванной злокачественной опухолью.

В связи с тем, что золедроновая кислота обладает более высокой эффективностью и доступна в виде дженерика, ее все чаще используют вместо памидроновой кислоты в качестве бисфосфоната первого выбора. Дозировки памидроновой кислоты приведены в инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата.

Гиперкальциемия, вызванная злокачественной опухолью

Остановись и подумай! Оправдано ли бороться с потенциально смертельным

осложнением у умирающего пациента?

При применении золедроновой кислоты:

•• обеспечить поддержание адекватного режима гидратации;

423

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Глава 18. «Формуляр основных лекарственных средств в паллиативной помощи»

••назначить 4 мг в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы в виде внутривенной инфузии в течение 15 минут;

••если уровень кальция в плазме крови не нормализовался, повторить инфузию через 1 неделю;

••необходимо измерять уровень креатинина в плазме перед введением каждой дозы; при поражении почек легкой и средней степени тяжести у пациентов, получающих лечение по поводу гиперкальциемии, коррек-

ция дозы не требуется.

Время до наступления эффекта может составлять до 4 дней, максимальный эффект достигается через 4–7 дней. Нормальный уровень кальция восстанавливается у 90% пациентов, продолжительность сохранения эффекта — 4 недели.

Если в/в введение невозможно, применяется деносумаб подкожно (рамка 18.К) либо памидроновая кислота посредством непрерывной подкожной инфузии совместно с подкожным введением жидкости, например 90 мг в 1 л 0,9% раствора натрия хлорида в течение 12–24 часов.

В паллиативной помощи терапия бисфосфонатами редко применяется у пациентов с гиперкальциемией и острой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин.). Однако в случае необходимости следует проконсультироваться со специалистом (нефролог, эндокринолог) и назначить деносумаб (рамка 18.К) или ибандроновую кислоту в/в (см. инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата).

Рамка 18.К. Деносумаб

Показания: для пациентов с плохой переносимостью бисфосфонатов или при наличии противопоказаний к их применению; рефрактерная гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью (вне зарегистрированных показаний).. Противопоказания: некорригированная тяжелая гипокальциемия..

Фармакология

Деносумаб — это человеческое моноклональное антитело, которое снижает количество остеокластов и подавляет их функцию, таким образом уменьшая резорбцию кости и ее деструкцию, индуцированную опухолью..

Деносумаб эффективнее, чем золедроновая кислота, предотвращает скелетные осложнения при метастатических поражениях костей.. Он может использоваться при поражении почек без коррекции дозы.. Информация о долговременной эффективности и безопасности препарата отсутствует..

Нежелательные эффекты

Очень часто (>10%): одышка, диарея..

Часто (<10%, >1%): гипокальциемия, гипофосфатемия, гипергидроз, остеонекроз челюсти (частота возникновения сопоставима с золедроновой кислотой)..

Редко (<1%, >0,1%): флегмона, гиперчувствительность к препарату..

Дозировки и способ применения

См.. инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата.. Может назначаться подкожно.. Производитель рекомендует назначать препарат совместно с ежедневным приемом кальция (минимум 500 мг) и витамина D (400 МЕ), если у пациента нет гиперкальциемии

424

Бисфосфонаты

Профилактическое использование для снижения частоты костных осложнений у пациентов с миеломой или костными метастазами

Бисфосфонаты используются при:

••раке молочной железы с костными метастазами;

••миеломе, как при наличии выявленных костных метастазов, так и при их отсутствии.

Также бисфосфонаты рекомендуется использовать для купирования боли, обусловленной костными метастазами у пациентов с гормонально-резистентным раком предстательной железы, если методы обезболивания и лучевая терапия не эффективны. Однозначного мнения об эффективности бисфосфонатов у пациентов с другими онкологическими заболеваниями нет, однако следует рассмотреть целесообразность их использования у пациентов с множественными костными метастазами и прогнозируемой продолжительностью жизни более 4 месяцев.

Бисфосфонаты, как правило, назначаются на максимально переносимый пациентом срок или до наступления существенного ухудшения его общего состояния.

При применении золедроновой кислоты:

••обеспечить поддержание адекватного режима гидратации;

••назначить 4 мг в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы в виде внутривенной инфузии в течение 15 минут; каждые 3– 4 недели. При обеспечении необходимых условий манипуляция может выполняться на дому;

••дозировки препаратов для пациентов с нарушением функции почек приведены в табл. 18.29;

••необходимо измерять уровень креатинина в плазме перед введением каждой дозы и прекратить лечение при повышении уровня креатинина на:

ZZ44 и более мкмоль/л, если до терапии уровень креатинина был в норме (то есть менее 124 мкмоль/л) или

Таблица 18.29. Снижение дозы золедроновой кислоты у пациентов с поражением костей злокачественной опухолью и нарушением функции почек легкой и средней степени тя- жести a,b,c

aРекомендации производителя для пациентов с множественной миеломой или костными метастазами.

bНет данных для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/ мин), так как эти пациенты исключались из исследований.

cСниженные дозы растворяются в 0,9% растворе натрия хлорида или 5% растворе глюкозы и назначаются в виде в/в инфузии в течение 15 минут. Более подробную информацию см. в инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата.

425

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Глава 18. «Формуляр основных лекарственных средств в паллиативной помощи»

ZZ88 и более мкмоль/л, если до терапии уровень креатинина был повышен (то есть более 124 мкмоль/л);

••лечение может быть возобновлено с предшествующей дозы, когда уровень креатинина снизится до значения, не превышающего 10% от исходной концентрации;

••терапию следует прекратить полностью, если уровень креатинина в

плазме не возвращается к нормальному в течение 4–8 недель. Информацию по применению памидроновой кислоты см. в инструкции по

медицинскому применению лекарственного препарата.

Боль при метастазах в кости

Бисфосфонаты используются при боли в костях, вызванной метастазированием, когда исчерпаны более стандартные методы терапии. Положительный эффект наиболее вероятен у пациентов с раком молочной железы или миеломой, а также при в/в введении бисфосфонатов.

В случае золедроновой кислоты следует использовать те же дозы, что и при профилактике (см. выше). Если не достигается эффект при первом применении, возможно повторное назначение. Если ответ по-прежнему отсутствует, терапию следует прекратить. Если эффект есть, повторять назначение каждые 4 недели, пока сохраняется положительный эффект.

Рекомендуемые схемы применения памидроновой кислоты (вне зарегистрированных показаний):

••памидроновая кислота 90 мг в режиме в/в инфузии (терапевтический ответ у 50% пациентов, как правило, в течение 1–2 недель); при положительном эффекте повторять по 60–90 мг каждые 3–4 недели, пока сохраняется эффект;

••памидроновая кислота 120 мг в режиме в/в инфузии, повторять по потребности каждые 2–4 недели.

Кортикостероиды

Кортикостероиды обладают выраженным противовоспалительным действием, что может быть полезным во многих клинических ситуациях при распространенном раке (рамка 18.Л).

Противовоспалительный эффект кортикостероидов шире, чем более специфическое влияние НПВП на синтез простагландинов (см. с. 375). Таким образом, кортикостероиды потенциально более эффективны как противовоспалительные препараты по сравнению с НПВП. Однако нежелательные эффекты при применении кортикостероидов могут быть более многочисленными и более серьезными (рамка 18.М), в особенности при длительном приеме.

Дексаметазон и преднизолон используются часто. Дексаметазон обладает более высокой глюкокортикоидной активностью и незначительным минералокортикоидным эффектом, поэтому его хорошо использовать для противовоспалительной терапии в высоких дозах. Он в 7 раз активнее преднизолона (например, 2 мг дексаметазона приблизительно эквивалентны 15 мг преднизолона), а также обладает более длительным действием (36–54 ч, в сравнении с 12–36 ч у преднизолона).

426

Кортикостероиды

Рамка 18.Л. Незарегистрированные показания к применению системных кортикостероидов при распространенном раке

Настоящий перечень незарегистрированных показаний к применению не является исчерпывающим.. Включение препарата в перечень не означает, что системный кортикостероид является препаратом выбора.. Доказательная база для некоторых показаний основывается исключительно на мнении экспертов..

а Данные рандомизированных контролируемых исследований неоднозначны, однако в общем свидетельствуют о том, что использование кортикостероидов в чистом виде (per se) при онкологической боли за рамками вышеперечисленных показаний малоэффективно.

Дозировки и способ применения

Учитывая число и клиническую значимость нежелательных эффектов кортикостероидов, а также потенциальные серьезные осложнения в случае их резкой отмены, кортикостероиды следует назначать с осторожностью:

••для терапии определенных симптомов, в отношении которых кортикостероиды обладают потенциальным положительным эффектом;

••каждый раз взвешивая потенциальную пользу и риски;

••начиная с низких и средних доз, титруя до получения клинического эффекта;

••на ограниченный период времени;

••в случае отсутствия клинического/симптоматического эффекта прекратить терапию или

••снизить дозу до минимальной эффективной.

427

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Глава 18. «Формуляр основных лекарственных средств в паллиативной помощи»

Рамка 18.М. Нежелательные эффекты кортикостероидов

а Пациентам, принимающим более 10 мг преднизолона (или эквивалент) ежедневно в течение 3 недель, при развитии клинически значимого интеркуррентного заболевания или травмы либо при необходимости хирургического вмешательства требуется временное увеличение дозы кортикостероида (в случае прекращения приема в течение последних 3 месяцев — временное повторное назначение).

Вся суточная доза дексаметазона и преднизолона может назначаться за один прием ежедневно утром. Однако если лекарственная нагрузка или объем инъекции представляет проблему, высокую дозу дексаметазона (например, более 8 мг) можно разделить пополам на два приема: утром и в обед. Назначение кортикостероидов в вечерние часы нежелательно, поскольку может вызвать кортикостероид-индуцированную бессонницу. Даже при утреннем приеме кортикостероидов в некоторых случаях необходимо принимать темазепам1 или диазепам перед сном для предотвращения бессонницы и возбуждения.

Начальная доза дексаметазона зависит от показаний (табл. 18.30).

«Укрепляющее (тонизирующее)» действие

Неспецифическое укрепляющее (тонизирующее) действие кортикостероидов основано на общих физиологических эффектах этих препаратов. Так, у пациентов с распространенным раком лечение кортикостероидами может повысить аппетит, уменьшить тошноту и улучшить самочувствие.

1 Не зарегистрирован для медицинского применения в РФ.

428

Кортикостероиды

Таблица 18.30. Стандартные начальные дозы дексаметазона (внутрь, в/в, п/к)а, в пересчете на дексаметазона фосфат

aКак правило, назначается ежедневно, однократно утром (см. текст).

bДля практических целей обе дозы дексаметазона основания в форме для инъекций (3,3 мг и 3,8 мг) считаются эквивалентными 4 мг дексаметазона основания в форме для приема внутрь.

cАльтернативный препарат — преднизолон 15–40 мг однократно утром.

dТакже см. Краткое клиническое руководство (стр. 123).

Обструкция

При обструктивных синдромах (см. рамка 18.Л) применение кортикостероидов может уменьшить перифокальную воспалительную реакцию в месте обструкции и, таким образом способствовать увеличению просвета сдавленного полого органа. Дексаметазон (например, в дозе 6,6–13,2 мг/сутки п/к) может помочь купировать кишечную непроходимость. Дексаметазон в высоких дозах (например, 20–40 мг/сутки внутрь) может облегчить стридор у пациентов с обструкцией верхних дыхательных путей, вызванной онкологическим заболеванием.

Метастазы в головной мозг

Дексаметазон (в дозе 4–8 мг/сутки внутрь) дает временное облегчение умеренно выраженных симптомов, обусловленных повышением внутричерепного давления при отеке головного мозга. У пациентов с тяжелыми симптомами или при риске вклинения ствола головного мозга рекомендуется использовать пероральную дозу 16 мг/сутки и более.

Симптоматический эффект дексаметазона ослабевает со временем, а риск нежелательных эффектов возрастает. Поэтому желательно по окончании первой недели терапии уменьшить дозу дексаметазона, а в дальнейшем через 2– 4 недели полностью отменить препарат.

Однако, если пациенты не получают дополнительную терапию (например, паллиативную лучевую терапию), у них начиная с определенного момента может отмечаться возврат симптомов на этапе уменьшения дозы дексаметазона. Поэтому некоторым пациентам может понадобиться более медленное сниже-

429

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/