5 курс / Паллиативная помощь / Основы_паллиативной_помощи_Р_Твайкросс,_З_Уилкок_2020

Глава 18. «Формуляр основных лекарственных средств в паллиативной помощи»

••в гастроэзофагеальном и гастродуоденальном переходах, компенсируя таким образом желудочный «дофаминовый тормоз», который связан с тошнотой любого генеза.

В отличие от метоклопрамида, домперидон лишь в незначительном количестве проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому риск экстрапирамидных явлений невелик, а сонливость и ухудшение умственной деятельности менее выражены. В связи с этим домперидон является прокинетиком и противорвотным средством выбора при болезни Паркинсона, в том числе при тошноте, вызванной приемом леводопы и бромокриптина.

Применение домперидона сопряжено с повышенным риском тяжелой желудочковой аритмии или внезапной сердечной смерти. Риск дополнительно возрастает у пациентов старше 60 лет или получающих высокие дозы препарата (>30 мг/сутки). По этой причине Управление по контролю лекарственных средств и медицинских изделий (MHRA) рекомендует врачам:

••использовать домперидон исключительно для лечения тошноты и рвоты в минимальной эффективной дозе и в течение минимально возможного времени (обычно менее 1 недели);

••ограничить прием максимальной дозой 10 мг 3 р/сутки;

••не применять препарат у следующих групп пациентов:

ZZс подтвержденным или возможным нарушением сердечной проводимости;

ZZс заболеваниями сердца, например при застойной сердечной недостаточности;

ZZс тяжелым поражением печени;

ZZодновременно получающих препараты, ингибирующие CYP3A4 и/ или удлиняющие интервал QT;

••рекомендовать пациентам немедленно обращаться за медицинской помощью при появлении таких симптомов, как потеря сознания или арит-

мия сердца.

Тем не менее многие паллиативные пациенты получали домперидон длительное время. Соотношение риска и пользы следует оценивать в каждом конкретном случае, принимая во внимание все обстоятельства и другие возможные варианты терапии. Например, если пациенту с застойной сердечной недостаточностью в терминальной стадии необходим длительный прием противорвотного препарата, домперидон может быть предпочтительнее циклизина1 (который также обладает проаритмогенным действием) или метоклопрамида (риск экстрапирамидных эффектов).

Дозировки и способ применения

••Начать с 10 мг внутрь 2 р/сутки.

••Увеличить дозу до 10 мг 3 р/сутки (новая максимальная рекомендуемая

доза).

Ранее дозу увеличивали до 20 мг 2 р/сутки или 10 мг 4 р/сутки. Максимальная рекомендуемая доза при этом составляла 20 мг 4 р/сутки.

1 Циклизин не зарегистрирован для медицинского применения в РФ.

400

Противоэпилептические средства

Циклизин1

Циклизин — антигистаминный и противорвотный препарат. Механизм его действия заключается в:

••снижении возбудимости лабиринта внутреннего уха;

••блокировании проводимости по вестибуло-мозжечковому пути;

••прямом воздействии на рвотный центр ствола головного мозга. Циклизин эффективен при рвоте различной этиологии, включая случаи

приема опиоидных препаратов. Однако на практике нередко предпочтительнее использовать метоклопрамид (см. с. 398) и галоперидол (с. 414). В некоторых случаях это обусловлено особыми показаниями, в других — стремлением избежать возникновения сонливости и холинолитического эффекта (см. рамку 18.З, с. 408).

У пожилых пациентов выше риск развития седативного эффекта, а также центральных М-холинолитических эффектов, вызываемых холинолитическими препаратами (ортостатической гипотензии, нарушения памяти, экстрапирамидных расстройств). С осторожностью препарат необходимо применять у пациентов с закрытоугольной глаукомой, тяжелой сердечной недостаточностью, обструкцией мочевыводящих путей, поскольку во всех этих случаях прием циклизина может спровоцировать обострение соответствующей симптоматики.

Дозировки и способ применения

В Великобритании циклизин обычно является антигистаминным антихолинергическим противорвотным препаратом выбора. Циклизин чаще всего применяют внутрь или подкожно, в зависимости от обстоятельств:

••50 мг внутрь 2–3 р/сутки и 50 мг по потребности;

••100–150 мг/сутки непрерывной подкожной инфузией и 50 мг п/к по потребности;

••стандартная максимальная суточная доза — 200 мг внутрь и в форме не-

прерывной подкожной инфузии.

Для проведения непрерывной подкожной инфузии циклизин растворяют в воде для инъекций. Циклизин несовместим с 0,9% раствором натрия хлорида и выпадает в осадок.

Противоэпилептические средства

Зарегистрированные показания к применению: нейропатическая боль, эпилепсия, мания, тревога2.

Незарегистрированные показания к применению (off-label): избыточное потоотделение как паранеопластический синдром, приливы жара, устойчивые к терапии икота, кашель, тошнота, рвота, а также уремический зуд3. Как

1Циклизин не зарегистрирован для медицинского применения в РФ.

2Согласно инструкциям по применению противоэпилептических препаратов в Великобритании в 2016 г.

3Согласно инструкциям по применению противоэпилептических препаратов в Великобритании в 2016 г.

401

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Глава 18. «Формуляр основных лекарственных средств в паллиативной помощи»

правило, противоэпилептические средства используют в данных случаях при недостаточной эффективности признанных методов терапии.

Противоэпилептические средства за счет различных механизмов подавляют возбуждение нейронов и таким образом воздействуют на симптомы, возникающие при чрезмерной нейрональной активности в любом участке нервной системы. Противоэпилептические средства классифицируются в соответствии с их основным механизмом действия (табл. 18.11).

Важную информацию по мерам предосторожности и нежелательным эффектам см. в табл. 18.12 и 18.13.

Таблица 18.11. Классификация отдельных противоэпилептических средств в соответствии с их основным механизмом действия

Таблица 18.12. Меры предосторожности и нежелательные эффекты при применении противоэпилептических средств

402

403

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Глава 18. «Формуляр основных лекарственных средств в паллиативной помощи»

Применение противоэпилептических средств в паллиативной помощи

Нейропатическая боль

Эффективность и переносимость противоэпилептических средств и антидепрессантов сопоставимы, поэтому при выборе оптимального препарата первой линии учитываются другие факторы (например, подавленное состояние, сопутствующее терапии, нарушение сна).

Нередко противоэпилептическое средство назначают в комбинации с ТЦА или другим антидепрессантом (см. с. 394). Примечание:

••препараты выбора первой линии — габапентин и прегабалин; они разрешены к применению при нейропатической боли и имеют мало лекарственных взаимодействий;

••в некоторых центрах используется вальпроевая кислота, в основном в качестве препарата второй линии;

••карбамазепин разрешен к применению в качестве препарата первой ли-

нии для лечения невралгии тройничного нерва. Информация по дозированию представлена в табл. 18.14.

Таблица 18.14. Пероральные дозировки наиболее известных противоэпилептических препаратов, используемых в терапии нейропатической боли

а У взрослых пациентов с нарушением функции почек, а также получающих гемодиализ, следует использовать меньшую начальную и максимальную дозу (см. инструкцию по медицинскому применению препарата).

b У пожилых и хрупких пациентов следует использовать меньшую начальную дозу и увеличивать ее медленнее.

Эпилепсия

Судорожные приступы, вызванные поражением головного мозга (опухоль, рассеянный склероз), являются по определению очаговыми, даже если они протекают на фоне быстрой вторичной генерализации:

404

Противоэпилептические средства

••после первого приступа необходимо начать поддерживающую терапию противоэпилептическим средством;

••карбамазепин или ламотриджин — соответствующие противоэпилептические средства первой линии;

••при короткой ожидаемой продолжительности жизни предпочтительно использовать леветирацетам, окскарбазепин или вальпроевую кислоту (табл. 18.15);

••если препарат первого выбора не позволяет добиться эффекта, следует ввести в терапию второй противоэпилептический препарат. При достижении адекватной или максимально переносимой дозы первый препарат медленно отменяют (см. с. 406);

••в случае если монотерапия не позволяет добиться эффекта, необходима консультация специалиста;

••в случае необходимости оперативного вмешательства следует проконсультироваться с нейрохирургом до начала приема вальпроевой кислоты. Согласно результатам тестов in vitro, вальпроевая кислота может вызывать нарушения гемостаза;

Таблица 18.15. Пероральные дозировки наиболее известных противоэпилептических средств, используемых при фокальных эпилептических приступах в паллиативной помощи

Препараты второй линии:

Перевести пациента на альтернативный препарат первой линии или назначить:

Леветирацетама, b 250–500 мг 2 р/сутки Через 2 недели увели1500 мг 2 р/сутки чить дозу до 500 мг 2 р/сутки; либо уве-

личивать дозу на 500– 1000 мг/сутки каждые 2 недели

а Возможно быстрое титрование дозы; можно вводить внутривенно/подкожно при необходимости. b При нарушении функции почек необходима коррекция дозы, см. инструкцию по медицинскому применению препарата.

405

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Глава 18. «Формуляр основных лекарственных средств в паллиативной помощи»

••в последние дни жизни препаратом первой линии, как правило, является мидазолам (обычно 20–30 мг/сутки непрерывной подкожной инфузией), в силу значительного опыта его применения в паллиативной практике, сопутствующих симптомов и совместимости с другими препаратами, вводимыми непрерывной подкожной инфузией (см. с. 416).

Внекоторых случаях вместо него применяют фенобарбитал. Информацию по терапии судорожного эпилептического статуса см. на с. 249. Бессудорожный эпилептический статус характеризуется судорожной ак-

тивностью на ЭЭГ в отсутствие ассоциированных с ней тонико-клонических судорог. Проявления включают в себя делирий и кому. В отличие от судорожного эпилептического статуса, неотложной терапии не требуется. В исследовании серии случаев у большинства пациентов был эффективен леветирацетам (фенитоин оказался совершенно не эффективен, вальпроевая кислота оказала эффект только в одном случае).

Иное использование

В паллиативной помощи противоэпилептические средства используются также по нескольким незарегистрированным показаниям (табл. 18.16), и, как правило, не в качестве препаратов первой линии. Необходима консультация специалиста.

Прекращение приема противоэпилептических средств

При резкой отмене противоэпилептических средств после длительного приема возникает риск «рикошетных судорог», даже если препарат был назначен по показаниям, отличным от эпилепсии. Габапентин и прегабалин можно постепенно отменить в течение 1–2 недель. Дозы других противоэпилептических средств (в частности, бензодиазепинов и барбитуратов) необходимо постепенно уменьшать в течение нескольких месяцев.

Если прием препарата внутрь невозможен в связи с затрудненным глотанием, рекомендовано подкожное введение. Дозы вальпроевой кислоты и леветирацетама для п/к или в/в введения такие же, как для приема внутрь. В последние дни жизни обычно используется мидазолам, обладающий более выраженным седативным действием.

М-холинолитики

Основные сферы применения М-холинолитиков:

••спазмолитики, т.е. средства, расслабляющие гладкую мускулатуру, например при спазме мочевого пузыря или прямой кишки, кишечных коликах;

••антисекреторные препараты, например при слюнотечении, предсмерт-

ном хрипе, непроходимости кишечника.

М-холинолитики являются либо природными алкалоидами белладонны (атропин, гиосцин), либо их полусинтетическими или полностью синтетическими производными. Выделяют следующие классы М-холинолитиков:

••третичные амины (атропин, гиосцина гидробромид1, оксибутинин, толтеродин);

1 Гиосцина гидробромид не зарегистрирован для медицинского применения в РФ.

406

М-холинолитики

Таблица 18.16. Применение противоэпилептических препаратов по незарегистрированным показаниям (off-label)

•• четвертичные аммониевые соединения (гликопирроний, гиосцина бу-

тилбромид).

Третичные амины, в частности природные алкалоиды, воздействуют на ЦНС. В стандартных терапевтических дозах гиосцина гидробромид обладает угнетающим, а атропин, напротив, стимулирующим действием на ЦНС. Однако в токсических дозах все третичные амины могут выступать в качестве стимуляторов ЦНС, вызывая возбуждение и делирий. В отличие от иных причин делирия, эти состояния лучше лечатся назначением бензодиазепинов (см. с. 416).

С целью снижения риска центральных нежелательных эффектов были разработаны четвертичные аммониевые соединения, которые не проникают через гематоэнцефалический барьер (например, гликопирроний). Существуют также препараты более селективного действия, например оксибутинин и

407

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Глава 18. «Формуляр основных лекарственных средств в паллиативной помощи»

толтеродин, которые обладают относительной селективностью в отношении М-холинорецепторов мочевыводящих путей.

Периферические антихолинергические эффекты характерны для этого класса препаратов (см. рамку 18.3) и кратко описываются следующим образом:

«СУХОЙ, как кость, СЛЕПОЙ, как летучая мышь, КРАСНЫЙ, как свекла, ГОРЯЧИЙ, как кролик, и БЕЗУМНЫЙ, как шляпник»1.

Рамка 18.З. Периферические нежелательные эффекты М-холинолитиков

ЖКТ

Сухость во рту (подавление слюноотделения)

Изжога (понижение тонуса нижнего пищеводного сфинктера) Запор (снижение перистальтики кишечника)

Мочевыводящая система

Затрудненное начало мочеиспускания Задержка мочи

Кожа

Сниженное потоотделение Покраснение кожных покровов

Многие другие препараты, например хлорфенамин, циклизин, фенотиазины, ТЦА, обладают холинолитическим действием, что может усугубить их токсичность (особенно у пожилых и немощных пациентов). По возможности следует избегать одновременного использования двух препаратов с холинолитическими свойствами.

Поскольку М-холинолитики конкурентно блокируют общий конечный (холинергический) путь действия прокинетиков (домперидона, метоклопрамида), следует избегать одновременного назначения прокинетика и М-холи- нолитика.

М-холинолитики понижают тонус нижнего пищеводного сфинктера и могут усиливать кислотный рефлюкс. Как М-холинолитики, так и опиоиды вызывают запор (хотя механизм их действия различный), поэтому их одновременное применение увеличивает потребность в слабительных и может привести к паралитической кишечной непроходимости (однако этот риск допустимо не учитывать в случае намеренного комбинированного использования у неизлечимо больных пациентов с неоперабельной кишечной непроходимостью).

1 Данное мнемоническое правило описывается в английской литературе фразой “Dry as a bone, blind as a bat, red as a beet, hot as a hare, mad as a hatter”, косвенно отсылающей к персонажам книги Л. Кэрролла «Алиса в стране чудес».

408

М-холинолитики

У пациентов группы риска, особенно пожилого возраста, есть риск возникновения закрытоугольной глаукомы.

Дозировки и способ применения

При инъекционном пути введения нет убедительных доказательств, свидетельствующих о преимуществе использования одного М-холинолитика в сравнении с другим. Однако, поскольку атропин обладает преимущественно стимулирующим, а не седативным действием на ЦНС, следует по возможности использовать альтернативный М-холинолитик, например гликопирроний, гиосцин.

Спазмолитическое действие

М-холинолитики используются для купирования спазма гладкой мускулатуры мочевого пузыря и прямой кишки. При спазме мочевого пузыря следует сначала провести пробную терапию более селективными препаратами, например оксибутинином, толтеродином.

Спазмолитическое и антисекреторное действие

М-холинолитики применяются для облегчения проявлений кишечной колики и для снижения желудочно-кишечной секреции (особенно желудочной) при неоперабельной кишечной непроходимости у неизлечимо больных пациентов (табл. 18.17).

Таблица 18.17. Стандартные дозы антисекреторных и спазмолитических препаратов для подкожного введения

а Предсмертный хрип — 20–60 мг, некоторые медицинские учреждения используют до 120 мг; кишечная непроходимость — 60–300 мг.

b Атропин обычно назначается в той же дозировке, что и гиосцина гидробромид.

Антисекреторное действие

Слюнотечение (и гиперсаливация)

В частности, отмечается у пациентов с БМН/БАС, болезнью Паркинсона на поздней стадии и при различных заболеваниях головы и шеи. Препараты первой линии:

•• гиосцина гидробромид1, например 1 мг / 3 сутки трансдермально; •• амитриптилин (ТЦА с выраженным холинолитическим действием), на-

пример 10–25 мг внутрь на ночь;

1 Гиосцина гидробромид не зарегистрирован для медицинского применения в РФ.

409

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/