5 курс / ОЗИЗО Общественное здоровье и здравоохранение / Путеводитель_читателя_медицинской_литературы_Принципы_клинической

выше порога клинической значимости (САР=1%), т.е. речь идет об исследовании с несомненно положительным результатом. Скорее всего истинное значение САР существенно превышает 1%, поэтому многие больные будут заинтересованы в получении такого лечения. Размер выборки в подобных исследованиях достаточен для того, чтобы сделать вывод о высокой эффективности метода.

Кривая В также отображает результаты РКИ, в которых изучаемое вмешательство снижало смертность на 5%, однако в этих РКИ участвовало меньше больных. Поскольку в некоторых из этих исследований будет отвергнута нулевая гипотеза (об отсутствии различий между группами), 95% ДИ в большинстве случаев будут включать САР, равное 1% или менее. При интерпретации результатов таких РКИ остаются сомнения в том, что размер эффекта действительно превышает установленный заранее порог клинической значимости. Подобные РКИ также подтверждают преимущества изучаемого вмешательства, но их результаты менее достоверны, поскольку выборка недостаточна для того, чтобы рекомендовать его практическое применение.

Кривая С отображает результаты РКИ, в которых не удалось исключить нулевую гипотезу, т.е. эффект изучаемого лечения отсутствовал. В среднем смертность в основной группе была на 1% выше, чем в контрольной (ПАР=1%). В большинстве из этих РКИ диапазон 95% ДИ был узким, причем все его значения располагались слева от +1 % (порога клинической значимости). Поскольку верхняя границаДИ меньше 1%, можно бытьуверенным втом, что если эффектлечения присутствует, он очень мал, и вряд ли перевешивает опасности, затраты и неудобства, связанные с вмешательством. Поэтому можно однозначно исключить любые клинически значимые преимущества лечения и отказаться от его проведения — по крайней мере у больных из этой популяции.

Кривая D отображает результаты РКИ того же вмешательства, что и на кривойС(т.е. смертностьвосновнойгруппена 1% больше, чемвконтрольной), однако в связи с меньшими размерами выборкидиапазонДИ шире и в большинстве РКИ включает в себя значения, превышающие порог клинической значимости (1%). Не исключено (хотя и маловероятно), что истинный эффект изучаемого лечебного вмешательства может соответствовать значениям САР, превышающим 1%. Несмотря на то что мы воздерживаемся от использования данного метода (скорее всего он повышает, а не снижает смертность), у нас нет полной уверенности в его неэффективности. Большинство РКИ, результаты которых представлены на кривой D, не дают однозначного ответа; для исключения клинически зш чимых различий между группами необходимы более крупные РКИ.

Вывод

Если в исследовании были выявлены различия между группами сравнения, следует обратить внимание на нижнюю границу ДИ, чтобы определить, был ли достаточным размер выборки. Если эта нижняя граница, которая соответствует наименьшему возможному эффектулечения при правдоподобности полученных результатов, выше порога клинической значимости, размервыборкидостаточен; поэтомупроведениядополнительныхРКИнетребуется. Еслиже нижняя границаДИ недостигает этого порога, размер выборки недостаточен, и необходимо проведение новых, более крупных РКИ.

В случае с исследованием, в котором не было показано различий между группами сравнения, обратите внимание на верхнюю границу ДИ, чтобы определить, достаточное ли количество больных участвовало в исследовании. Если эта верхняя граница, которая соответствует наибольшему возможному эффекту лечения при правдоподобности полученных результатов, не достигает порога клинической значимости, размер выборки достаточен; поэтому проведения дополнительных РКИ не требуется. Если же верхняя граница ДИ выше этого порога, размер выборки недостаточен, и необходимо проведение новых, более крупных РКИ.

Литература

1 Simon R Confidence intervals for reporting results of clinical trials Ann Intern Med 1986,105 429—435 2 Gardner M J, Altman D G, eds Statistics With Confidence Confidence Intervals and Statistical

Guidelines London BMJ Publishing Group, 1989

3 BulpittCJ Confidence intervals Lancet 1987,1 494-497

4 Pocock SJ, Hughes M D Estimation issues in clinical trials and overviews Stat Med 1990,9 657—671

9 Sackett D L , Haynes R В, Guyatt G H, Tugwell P Clinical Epidemiology A Basic Science for Clinical Medicine Boston Little, Brown and Company, 1991 218—220

10Oxman A D , Guyatt G H Guidelines for reading literature reviews CMAJ 1988,138 697—703

11Antiplatelet Tnahsts' Collaboration Secondary prevention of vascular disease by prolonged antiplatelet treatment BMJ 1988,296 320-331

12The SOLVD Investigators Effect of enalapnl on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure N Engl J Med 1991,325 293—302

ЛЕЧЕНИЕ И ПОНИМАНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ ИЗМЕРЕНИЕ КОРРЕЛЯЦИИ

Р. Йешке, Г. Гайятт, А. Барратт, С. Уолтер, Д. Кук, Ф. МакАлистер, Дж. Эттиа

В подготовке данной главы принимала также участие Ш Строе

В ЭТОМ РАЗДЕЛЕ

Дихотомические и непрерывные данные

Таблица сопряженности

Абсолютный риск

Снижение абсолютного риска

Относительный риск

Снижение относительного риска

Отношение шансов

Что лучше отражает степень снижения абсолютного рнска: относительный риск или отношение шансов?

Число больных, которых необходимо лечить

Индекс потенциального вреда Еще раз о таблице сопряженности Доверительные интервалы Анализ выживаемости Исследования случай—контроль

Какой метод измерения корреляции наилучший?

Врачи изучают результаты клинических испытаний, чтобы оценить связь между лечением и клиническим исходом. В ходе исследования такая связь может быть подтверждена или отвергнута; например, полученные результаты могут свидетельствовать о том, что изучаемое вмешательство уменьшает риск развития осложнений или, напротив, не влияет на него.

В настоящей главе основное внимание будет уделено дихотомическим клиническим исходам, таким как смерть, развитие инсульта или инфаркта миокарда. Результат исследований, посвященных влиянию вмешательства на такие клинические исходы, обычно представлен в виде доли участников, у которых был выявлен тот или иной клинический исход, в каждой из групп. Рассмотрим результаты применения трех методов лечения в трех популяциях с различным уровнем смертности (рис. 1). В первой популяции смертность снизилась с 30 до 20%, во второй — с 10 до 6,7%, в третьей — с 1 до 0,67%.

Все три метода лечения уменьшают смертность примерно на '/3, однако этот показатель, взятый отдельно, не позволяет достаточно полно определить их эффективность. Мы получим дополнительную информацию о корреляции между вмешательством и клиническим исходом, измеривотносительныйриск(ОР), снижение относительногориска (СОР), снижение абсолютного риска (САР), отношение шансов (ОШ), число больных, которых необходимо лечить определенным методом в течение определенного времени, чтобы достичь определенного благоприятного

эффекта или предотвратить определенный неблагоприятный исход у одного больного (ЧБНЛ), или индекс потенциального вреда (ИПВ).

ДИХОТОМИЧЕСКИЕ И НЕПРЕРЫВНЫЕ ДАННЫЕ

Основой для первичного анализа обычно служат данные о доле участников в группах контроля и вмешательства, у которых выявлен тот или иной клинический исход. В качестве благоприятных или неблагоприятных клинических исходов могут быть выбраны наличие или отсутствие инсульта, инфаркта миокарда, метастазов злокачественных опухолей, смерть или выживание, заживление язвы или исчезновение симптомов. Более того, даже при рассмотрении непрерывных данных авторы нередко используютдихотомические клинические исходы. Например, информацию о переносимости физической нагрузки без возникновения болей в груди, числе приступов стенокардии в месяц, изменении функции легких или частоте обращений в отделение неотложной помощи обычно представляют в виде средних величин в группах сравнения. Эти же данные можно преобразовать в дихотомические, если определить пороговые значения или степень изменения, отражающую существенное улучшение или ухудшение состояния, с последующим подсчетом доли участников, у которых был достигнут означенный порог или отмечались соответствующие изменения. Так, в исследовании, посвященном оценке эффективности приема кортикостероидных препаратов при хронической стабильной обструкции дыхательных путей, в качестве критерия оценки использовали такой показатель, как объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ^. Увеличение исходного ОФВ! более чем на 20% считали благоприятным клиническим исходом [1]. В другом исследовании оценивали различия в доле больных с хроническими заболеваниями легких, у которых существенно улучшалось качество жизни, связанное с состоянием здоровья [2]. Результат подобных исследований будет зависеть от того, какие изменения изучаемого показателя авторы сочтут существенными (ОШ, о котором пойдет речь ниже, по сравнению с другими показателями в меньшей степени зависит от упомянутого субъективного фактора).

ТАБЛИЦА СОПРЯЖЕННОСТИ

Табл. 1 представляет собой пример четырехпольной таблицы сопряженности, содержащей данные о дихотомическом клиническом ис-

ходе, полученные в клиническом испытании. Предположим, что в рандомизированном контролируемом испытании (РКИ) оценивали смертность при кровотечении из варикозно-расширенных вен пищевода после их эндоскопической перевязки по сравнению с эндоскопической склеротерапией [3]. Средняя продолжительность наблюдения составила 10 мес; к концу испытания в группах перевязки сосудов и склеротерапии умерли 18 из 64 и 29 из 65 больных соответственно (табл. 2).

АБСОЛЮТНЫЙ РИСК

Определение абсолютного риска (АР) служит наиболее простым способом оценки связи между вмешательством и исходом. АР смерти в группе перевязки сосудов пищевода составляет 28% (18 из 64 больных, или а/a+b), а в группе склеротерапии — 45% (29 из 65 больных, или c/c+d). Риск развития неблагоприятного исхода в контрольной группе обычно

называют исходным риском, или частотой развития исхода в контрольной группе.

СНИЖЕНИЕ АБСОЛЮТНОГО РИСКА

Величины АР можно соотнести путем определения разницы между ними. Этот показатель получил название САР; он рассчитывается по формуле: [а/(а+с)]—[b/(b+d)] (см. табл. 1) и позволяет оценить, насколько реже тот или иной неблагоприятный исход наступает в основной группе по сравнению с контрольной. В нашем примере САР=0,446- 0,281=0,165 или 16,5%.

ОТНОСИТЕЛЬНЫЙ РИСК

Другой способ оценки связи между величинами АР заключается в определении отношения междуними, т.е. ОР, или отношения риска. Этот показатель позволяет судить, во сколько раз изменилась вероятность клинического исхода в группе изучаемого вмешательства (в нашем примере эндоскопической перевязки сосудов пищевода) по сравнению с контрольной группой (склеротерапии). ОР рассчитывают по формуле: [a/(a+c)]/[b/(b+d)] (см. табл. 1). В рассмотренном примере в группе перевязки умерли 18 из 64 больных, а в группе склеротерапии — 29 из 65, т.е. ОР=63%. Другими словами, АР смерти при перевязке сосудов пищевода примерно на У, ниже, чем при склеротерапии.

СНИЖЕНИЕ ОТНОСИТЕЛЬНОГО РИСКА

Оценить эффективность вмешательства можно и с помощью СОР, которое отражает уменьшение исходного риска в группе изучаемого вмешательства и рассчитывается путем деления САР на АР в контрольной группе (см. табл. 1). В нашем примере для определения СОР необ-

ходимо 16,5% (САР) разделить на 44,6% (АР смерти в группе склеротерапии); таким образом, СОР составляет 0,37. СОР можно подсчитать и другим способом: 1,0—ОР; в рассмотренном случае 1,0-0,63=0,37 или 37%- Если не использовать математических терминов, эндоскопическая перевязка сосудов пищевода по сравнению со склеротерапией сопровождается уменьшением риска смерти на 37%.

ОТНОШЕНИЕ ШАНСОВ

Вместо оценки риска возникновения того или иного клинического исхода мы можем определить отношение шанса его развития к шансу того, что он не возникнет. Пожалуй, чаще всего понятием шансов оперируют при прогнозировании исхода спортивных соревнований, таких как скачки, бокс и теннис. В медицинских исследованиях ОШ определяется как отношение доли участников исследования, у которых выявлен тот или иной клинический исход, к доле больных, у которых данный исход не развился. В большинстве случаев шансы и ОР приблизительно равны, поэтому многие авторы, фактически рассчитывая ОШ, представляют полученные результаты в виде ОР. Иногда такое толкование может приводить к ошибочным выводам, поэтому ниже мы подробнее остановимся на том, что же представляет собой данный показатель на самом деле.

Рассмотрим следующий пример. Предположим, что у 20% больных, включенных в испытание, развился инсульт; следовательно, шанс составляет (1/5)/(4/5) или 0,20/0,80=0,25. Поскольку знаменатель в верхней и нижней части выражения одинаков, его можно отбросить, после чего останется доля больных, у которых развился инсульт, деленная на долю участников, у которых инсульт не возник. Для пересчета в ОР слеДУет шансы поделить на сумму (1+шансы). Например, если шанс возникновения неблагоприятного клинического исхода в послеоперационном периоде равняется 0,5, ОР составит 0,5/1+0,5=0,33. В табл. 3 продемонстрирована связь между некоторыми значениями ОР и шансов. Обратите внимание, что разница между значениями ОР и шансов прямо пропорциональна ОР.

В нашем примере для расчета шансов смерти в группе перевязки со- сУДов пищевода следует разделить 18 (число умерших) на 46 (число выживших), а в группе склеротерапии — 29 на 46. ОШ (см. табл. 2) определяется по формуле (а / с) / (b / d) = (18 / 46) / (29 / 36) = 0,49. Подобно тому, как отношение показателей риска получило название ОР, найден-

Таблица 3. Соотношение между ОР и ОШ при разных значениях ОР

Примечание ОР = ОШ / (1 + ОШ), ОШ = ОР / (1 - ОР)

ное значение можно было бы назвать относительными шансами, однако эпидемиологи, не склонные к аналогиям, предпочли другой термин, а именно ОШ.

Врачи интуитивно чувствуют, что такое АР и ОР. Игроки прекрасно понимают смысл шансов. Но никто, кроме, разве что, некоторых статистиков, ясно не представляет себе, что такое ОШ [4, 5]. Несмотря на это, до недавнего времени ОШ использовали в качестве основного критерия оценки связи между явлениями [6], поскольку в отличие от ОР данный показатель лишен недостатков, связанных с произвольным выбором того или иного клинического исхода (например, смерти или, напротив, выживания) для сравнения риска его развития в группах [7].

Любой врач, наверное, предпочел бы заменить несколько расплывчатое ОШ интуитивно понятным показателем ОР. Вернувшись к нашей таблице сопряженности (см. табл. 1), мы увидим, что для такой замены необходимо, чтобы значение ОР = [а / (а + Ь)] / [с / (с + d)] было близко к значению ОШ = (а / Ь) / (с / d). Это условие будет соблюдено, если а будет значительно меньше, чем Ь, а с значительно меньше, чем d; другими словами, если частота изучающегося исхода в обеих группах будет небольшой. В табл. 3 показано, что по мере уменьшения ОР его величина приближается к значению шансов. В большинстве РКИ частота развития изучаемого клинического исхода достаточно мала, поэтому значения ОР и ОШ практически совпадают. Аналогично показатели ОР и ОШ окажутся почти одинаковыми, если размер эффекта лечения невелик (т.е. ОР и ОШ приблизительно равны 1), но при выраженном эффекте эти показатели различаются.