31
каталазы (Poratcal D. et al., 2000; Baysal B.E. et al., 2000; Лю Б.Н., 2003).
Согласно кислородно-перекисной концепции онкогенеза Б.Н. Лю, Е.М.
Шайхутдинова (1991) стойкое прооксидантное состояние и повышенный уровень ПОЛ создают в клетке «канцерогенную» обстановку, приводящую к нарушению в ней структуры и функции ведущих ферментов, органелл и мембран.
Подтверждением этому служат ряд исследований, доказывающих, что АФК,
генерируемые лейкоцитами крови, при длительном воздействии могут трансформировать нормальные клетки в опухолевые. Этот процесс характеризует развитие рака при хронических воспалительных заболеваниях (Ovarian Cancer, Version 1.2016; Лю Б.Н., 2002).
Длительное повышение антиоксидантной активности стимулирует свободнорадикальное окисление. Создается ситуация «оксидативного стресса",
которая ведет к возникновению патологических состояний, включая злокачественные новообразования (Крыжановский Г.Н., 2000).
Важным аспектом является разносторонность изменений оксидативной активности в различных органах, что характеризуется и различной чувствительностью к химическим канцерогенам и ионизирующему излучению
(Кипиани В.А и др., 2006; Кондакова И.В, 2005; Олейник Е.К. и др.,2006).
Злокачественному росту, обусловленному нарушением процессов размножения и дифференциации, может сопутствовать сбой в системе ПОЛ – АО (Горожанская Э.Г. и др., 2002; Анисимов В.Н., 2003). Истощение всех возможностей антиоксидантной системы защиты приводит к образованию большого количества токсических продуктов ПОЛ, что влечет за собой поломку жизненных функций и гибель организма.
Свободные радикалы участвуют не только в процессах перерождения клеток, но и в росте и развитии опухолевой ткани. Выявлена зависимость содержания свободных радикалов от времени развития опухоли. В начале злокачественного перерождения их концентрация снижается до 45% от исходного уровня, затем поднимается до 75% и держится длительно; процесс перерождения клетки в раковую сопровождается резким снижением содержания свободных
Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
32
радикалов (в 2-3 раза от исходного уровня). Данные изменения не зависят от возраста, пола организма, воздействия канцерогенного фактора. Злокачественная прогрессия опухоли приводит к высвобождению большого количества продуктов свободнорадикального окисления, которые в свою очередь приводят к развитию мыщечной дистрофии на терминальных стадиях канцерогенеза (Ovarian Cancer, Version 1.2016).
Таким образом, причиной активации процесса ПОЛ злокачественной опухолью считают развитие в организме гипогликемического давления опухоли,
влияющего на метаболизм нормальных тканей. В условиях дефицита глюкозы происходит мобилизация тканей других энергетических субстратов, в том числе и жирных кислот. Вследствие тканевой гипоксии происходит стимуляция ПОЛ в организме. У больных РЯ активация свободнорадикального окисления повышается при нарастании опухолевого конгломерата (Кит О.И. и др., 2014;
Антонеева И.И. и др., 2008). Несбалансированность работы ферментов антиоксидантной защиты в самой опухоли или в опухоленосителях приходится на терминальные сроки ее роста, приводит к резкой интенсификации ПОЛ в организме и подавлению этих процессов в опухолевых клетках (Aleen R.G., 2000).
Стимуляция ПОЛ влечет за собой нарушение процесса липопероксидации,
дезадаптацию механизмов детоксикации, что указывает на целесообразность использования антиоксидантов в комплексной терапии онкологических больных.
1.4. Цитокиновый статус больных распространенным раком яичников
Цитокины – это биологически активные вещества, являющиеся продуктами иммунокомпетентных клеток и одновременно регулирующие их активность через определенные рецепторы (Кит О.И. и др., 2011). Благодаря им возможно судить о способности клеток к функционированию, дифференцировке и апоптозу. Процесс регуляции происходит через воздействие цитокинов на клетку. Это влияние осуществляется посредством их связи со специфическими рецепторами на плазматической мембране, что вызывает реакцию, приводящую к изменению активности регулируемых ими генов (Igney F.H. et al., 2005). Цитокины
33
принимают непосредственное участие в формировании ответа нейтрофилов на патоген, в частности направленности и интенсивности этого ответа, а также взаимоотношений Нф с окружающими иммунокомпетентными и соединительнотканными клетками (Майборода А.А. и др., 2006). При нарушении регуляции цитокинов страдает гомеостаз иммунной системы, что служит причиной развития патологических состояний (Титов В.Н., 2003).
Цитокины делятся на провоспалительные, работающие в острой фазе воспаления (IL-1, TNF-α, GM-CSF, G-CSF) и при хроническом воспалении (IL-6, IFN-γ), а также на противовоспалительные цитокины (IL-4, IL-10), которые ограничивают развитие воспаления, регулирующие клеточный и гуморальный иммунитет (Кит О.И. и др., 2011).
По мнению Н.М. Бережной и др. (2000), развитие пролиферации опухоли обеспечивается посредством двух систем, имеющих непосредственное отношение к цитокинам: опухолевые клетки – цитокины и иммунокомпетентные клетки – цитокины, где клетки опухоли способны как экспрессировать рецепторы, так и сами вырабатывать цитокины. В итоге взаимодействие клеток опухоли с цитокинами приводит к ее росту. Взаимодействие осуществляется посредством аутокринной, паракринной и системной регуляции. В их основе лежат продукция опухолями цитокинов и экспрессия их рецепторов, а также поступление цитокинов из кровеносных сосудов (Бережная Н.М., 2000).
В развитии рака яичников важную роль играют IL-1β, фактор некроза опухолей (TNF-α) и интерферон-гамма (INF-γ). IL-1 представляет собой медиатор,
имеющий большое количество различных механизмов действия. Он стимулирует выделение адренокортикотропного гормона (АКТГ) с последующим образованием соответствующих гормонов (Акмаев И.Г. и др., 2001). IL-lβ участвует в устойчивости опухоли к действию химиопрепаратов. Он может негативно влиять на функциональную активность иммунокомпетентных клеток. При росте злокачественных новообразований яичника пролиферация опухолевых клеток проявляется увеличением содержания IL-lβ (Zou W., 2005). Высокие показатели цитокинов воспаления свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе заболевания
Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
34
и часто сопровождаются метастатическим поражением (Zou W., 2005). Продукция провоспалительных цитокинов IL-lβ составляет симптомокомплекс опухолевого состояния, проявляющийся в кахексии, анемии, анорексии (Mantovani G. et al., 1997). IL-1β могут вырабатывать некоторые опухолевые клетки, что приводит к опухолевой прогрессии. Под действием IL-1β происходит рост опухоли и образование метастазов, которые образуются в результате его влияния на выработку матриксных металлопротеиназ, молекул адгезии и ростовых факторов
(Streicher K.L. et al., 2007).
IL-6 – плейотропный цитокин, препятствующий развитию опухолевого процесса. Как IL-1 и TNF-α, IL-6 обладает мощным провоспалительным эффектом. Однако IL-6 вырабатывается на завершающей стадии воспалительной реакции, то есть несколько позже вышеназванных цитокинов, и ингибирует их образование. Способностью продуцировать IL-6 и экспрессировать его рецепторы обладают опухоли различных видов. По данным проведенных исследований,
большинство злокачественных нооплазий сопровождается повышенной экспрессией IL-6, что говорит о плохом клиническом течении заболевания. Под действием интерлейкина происходит увеличение опухоли, которое может быть связано как с экспрессии IL-6 в опухолевых клетках, не имеющие в норме способность образовывать цитокин, так и в результате приобретенной зависимости роста опухоли от IL-6 по мере опухолевой прогрессии (Фрейдлин И.С., 2001).
Проявлением иммуномодулирующего действия IL-10 выражается в иммуносупрессивном эффекте, наблюдающийся в снижении пролиферации и активности Т-клеток, макрофагов и моноцитов, появление реакции гиперчувствительности замедленного типа, активация синтеза IgM и IgA,
образования антигенов главного комплекса гистосовместимости II класса
(Dobrzanski M.J. et al., 2012). Некоторые опухолевые клетки могут вырабатывать
IL-10, оказывая на организм отрицательное влияние. Повышенный в сыворотке крови у онкобольных уровень IL-10 коррелирует с пониженной активностью Т-
лимфоцитов, снижением экспрессии антигенов главного комплекса
35
гистосовместимости I класса. (Телаева Г.М., 2007). По мнению Е.В. Якушенко и др. (2007), действие L-10 на рост опухоли зависит от состояния иммунокомпетентных клеток (Alvero A.B. et al., 2012).
Основное действие TNF-α является лизис опухолевых клеток. Уровень TNF-
α в сыворотке крови онкобольных по мере опухолевой прогрессии неоднозначны.
Некоторые авторы утверждают, что при прогрессировании онкологического процесса концентрация TNF-α неуклонно растет (Dobrzanski M.J. et al., 2012),
другие приводят установленные факты о снижении при этом продукции TNF-α (Ma R.Q. et al., 2014). Известно, что TNF-α остается единственным цитокином,
имеющий прямой цитотоксический эффект на опухолевые клетки (Shiels M.S. et al., 2014). Продуцентами провоспалительных цитокинов являются не только клетки опухоли, но и эффекторные клетки, совокупность которых увеличивается в процессе канцерогенеза вследствие более активного использования организмом воспалительного типа реакции на неоплазию (Кухарев Я.В. и др., 2013).
Повышение концентрации TNF может осуществляться с помощью селекции клеток, резистентных к цитотоксическому действию TNF, а также индукцией антигенами, экспрессируемыми опухолевыми клетками (Антонов В.Г., 2004).
TNF-α принимает активное участие в регуляции иммунного гомеостаза (Маянский Н.А. и др., 2003). Обнаружен антивоспалительный эффект TNF-α, а также иммуносупрессорный эффект. Установлено, что TNF-α участвует в канцерогенезе и клеточной пролиферации. Образовывать TNF-α способны и клетки рака яичников. При росте опухоли уровень TNF-α в крови увеличиваться (Rohn W. et al., 1999) в результате выработки данного цитокина клетками опухоли, а также интенсивной продукции макрофагов (Turano L. et al., 2002).
Интерфероны являются важным показателем противоопухолевой защиты.
Реализация этой защиты происходит посредством прямого и непрямого антиопухолевого действия. Прямое действие связано с антипролиферативным эффектом в результате действия цитоплазматических белков, цитотоксическим эффектом, пролонгированием фаз клеточного цикла. Непрямое действие обусловлено усилением экспрессии молекул комплекса гистосовместимости,
Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
36
межклеточной адгезией в клетках неоплазмы, увеличением цитотоксичности NK,
ингибированием ангиогенеза в опухоли. Определение прямого и непрямого действия ассоциировано с дозой препарата, гистотипом, состоянием клеток-
мишеней. Интерферон хорошо себя проявил в лечении солидных опухолей как в монорежиме, так и в комбинации с цитостатиками (Сологуб Т.В. и др., 2014).
Иммунодепрессивное состояние новообразований с явлением неоплазии вызывает угнетение иммунокомпетентных клеток в результате нарушения регуляции обмена веществ. Это явление носит название метаболической иммунодепрессии (Kolomeyevskava N. et al., 2015; Вебер Дж., 2001). В ее основе ведущую роль играют противовоспалительные цитокины, глюкокортикоиды,
продукты углеводного и липидного обменов.
Одним из свойств провоспалительных цитокинов является их взаимное индуцирование: IL-1 способствует выработке самого IL-1, а также TNF-α, IL-6 и
IL-8. TNF-α активирует продукцию IL-1, IL-6, IL-8 (Борисов В.И., 2007). При этом
IL-6 может подавлять активность IL-1 и TNF-α либо непосредственно, либо индуцируя продукты антагонистов и ингибиторов этих цитокинов (Горбунрва В.А., 2004; Генинг Т.П., 2010). Провоспалительные цитокины в высоких концентрациях обусловливают поверхностные нарушения мембран иммунокомпетентных клеток и их рецепторных структур, тем самым формируя условия при которых невозможен противоопухолевый иммунологический ответ
(Стенина М.Б., 2000).
Установлено системное действие некоторых провоспалительных цитокинов. Так, IL-1, проникая через гематоэнцефалический барьер, в
паравентрикулярном ядре гипоталамуса стимулирует выделение кортикотропинвысвобождающего фактора, который в свою очередь усиливает в аденогипофизе выработку АКТГ (Акмаев И.Г., 2001), что приводит к повышению стрессового воздействия на все системы организма. TNF-α активирует деятельность эндокринных желез, что обусловливает рост уровня гонадотропина,
АКТГ и других гуморальных факторов. В итоге действие цитокинов вызывает продромальные явления, выражающиеся в снижении аппетита, повышении
37
температуры, сонливости, болевых ощущениях.
При злокачественных новообразованиях цитокины вместе с метаболическими процессами повышают уровень глюкокортикоидов. Последние,
нередко становясь основным патогенетическим звеном метаболической иммуносупрессии, усиливают гипогликемическое состояние на начальных этапах заболевания (Антонов В.Г., 2004).
На распространенных стадиях РЯ с увеличением абсолютного количества Нф возрастает их способность продуцировать АФК, одновременно снижается фагоцитарная и апоптотическая активность, уменьшается содержание МПО, TNF-
α, IFN-γ и возрастает концентрация IL-1β. Иммунная толерантность опухолевых клеток проявляется на мембранном, цитоплазматическом и генетическом уровнях..
Контактирование стромальных и раковых клеток обусловливает активацию процесса пролиферации фибробластов в пограничной зоне. Присутствие фибриновых волокон в опухолевой ткани особенно характерно для зоны пролиферации неоплазмы. Опухолевые клетки посредством наличествующих в опухоли макрофагов активируют компоненты свертывающей системы и ускоряют образование фибрина (Антонеева И.И. и др., 2013). Макрофаги под действием неоплазмы способствуют увеличению выработки провоспалительных цитокинов
TNF-α и IL-1, которые вызывают экспрессию тканевого фактора свертывания крови на эндотелии и активированных макрофагах. Фибриновая сетка является препятствием для проникновения клеток иммунной системы в неоплазму. Фибрин повышает резистентность клеток опухоли к химиотерапевтическому воздействию.
Процесс роста злокачественных клеток протекает с участием этого белка. Фибрин служит основным трофическим материалом для раковых клеток. При этом инициаторами образования ингибитора активатора плазминогена в зоне опухоли являются провоспалительные цитокины (Михайлов В.В., 2001; Парфенов Е.В. и
др., 2002).
Таким образом, региональные и системные функции цитокинов используются неоплазмой в процессе ее прогрессирования для встраивания в основные гомеостатические процессы макроорганизма. Гланую роль отводится
Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
38
цитокинам с системным действием. Наиболее важным эффектом этих цитокинов для усиления биологического потенциала опухоли, составляет образование сосудов в месте опухолевого роста и стимулирование пролиферации малигнизированных клеток.
1.5. Редокс- и цитокиновый статус онкологических больных на фоне
различных способов введения химиопрепаратов
В настоящее время достоверно определена тесная информативная взаимосвязь между показателями активности процессов пероксидации липидов клеточных мембран и метаболической активностью опухоли (Франциянц Е.М. и
др., 2010). Значения этих показателей используются в качестве оценки клинического течения онкопроцесса и эффективности проводимого лечения.
Патогенез развития опухоли характеризуется в активации липопероксидации и одновременном истощении антиокислительного звена, что приводит к необходимости применении антиоксидантов в лечении онкопатологии
(Афанасьева А.Н., 2003; Ambrosone C.B., 2000).
Применение лекарственной полихимиотерапии в лечении РЯ является не всегда оправданным, не смотря на достаточную ее чувствительность. Особенно это касается больных с распространенными (III-IV) стадиями заболевания и связано с возможностью развития у них токсических эффектов и выраженных нарушений метаболизма (Бохман Я.В., 2002).
В исследованиях (Лебедева В.А. и др., 2007) у больных раком яичников установлено повышение активности процессов ПОЛ. В частности, III-IV стадии заболевания в 73,2% случаев сопровождались увеличением уровня МДА в сыворотке крови. Оценка состояния антиоксидантной системы у больных с распространенными стадиями рака яичников по сравнению с практически здоровыми женщинами характеризуется снижением уровеня ß-каротина, ретинола и α-токоферола, церулоплазмина в сыворотке крови и повышение активности лактоферрина относительно нормативных значений. Молекулярная система церулоплазмина с лактоферрином регулирует уровень восстановленных ионов
39
железа Fе2+ в крови, определяя общую антиоксидантную активность сыворотки,
связанную с Fe2+-индуцированным ПОЛ (Зенков Н.К. и др., 2001; Бойцова Л.В., 2001). Полихимиотерапия способствует значительному повышению МДА в сыворотке крови больных РЯ III-IV стадий, снижению уровней ретинола и Р-
каротина в крови, а также снижению концентрации хеллаторов ионов металлов переменной валентности. Уменьшение уровня лактоферрина на фоне применения ПХТ при РЯ может приводить к неконтролируемому усилению процессов ПОЛ,
изменению реакций, связанных с лактоферрином (неспецифического иммунитета,
миелопоэза, гемостаза и т.д.). В результате лечения больных раком яичников IIIIV стадий наблюдалось снижение содержания антиоксидантов в крови и рост активности процессов ПОЛ.
Согласно данным литературы, одним из неспецифических патогенетических механизмов развития опухолевого процесса служит окислительный стресс (Зенков Н.К. и др., 2001), который влечет за собой нарушение баланса в системе ПОЛ – АО. В результате этого соотношение показателей ПОЛ – АО можно использовать в качестве оценки прогноза и лечения РЯ. По некоторым исследований, показана взаимосвязь активности процессов перекисного окисления липидов в опухолевой ткани с ее метаболической активностью, а также способностью опухоли отвечать на цитотоксическое действие противоопухолевых агентов (Франциянц Е.М. и др., 2010).
Ростовским научно-исследовательским онкологическим институтом предложено применять в терапии онкобольных метод аутогемохимиотерапии
(Кит О.И. и др., 2014; Сидоренко Ю.С. и др., 2000; Бирюкова А.А. и др., 2006; Skorokhod O. et al., 2007). Суть метода заключается в использовании аутокрови больного в качестве среды – растворителя химиопрепаратов. Применение АГХТ по сравнению со стандартным введением химиопрапаратов отличалась лучшей переносимостью, менее токсичностью, большей сохранностью иммунологических показателей у больных, таких как общее количество Т-клеток,
их субпопуляционного состава, функциональной активности, содержания и уровня цитотоксичности NK-клеток (Сидоренко Ю.С. и др., 2002).
Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
40
Были изучены механизмы действия АГХТ и определены ее влияния на показатели эндогенной интоксикации, свободнорадикального окисления и состояние мембранного аппарата клеток крови у пациенток с рецидивами РШМ
(Шалашная Е.В. и др., 2008). До инкубации крови с химиопрепаратами у пациенток РШМ данные некоторых показателей были различны в сравнении с нормой. Наблюдался повышенный уровень МСМ280, хемилюминесценции,
сниженная концентрация альбумина, что можно говорить об активации процессов ПОЛ. Известно, что интенсификация свободнорадикального окисления при опухолевой прогрессии приводит к образованию в организме эндогенных липопероксидов, что способствует блокировке центров связывания на молекуле альбумина, снижению его транспортной и комплексообразующей функций
(Смолякова Р.М. и др., 2003,). Снижение концентрации альбумина у пациенток приводит к повышению уровня интоксикации, что образует выраженный дисбаланс между связыванием и накоплением токсических лигандов. Высокий уровень активности свободнорадикальных процессов у пациенток РШМ сопутствовали увеличению в 2,1 раза концентрации церулоплазмина,
являющегося главным белковым антиоксидантом плазмы крови. Выявлено, что действие церулоплазмина на эритроциты заключается в увеличении их перекисной резистентности (Кузьмина Е.И. и др., 2001).
Установлено, что трансформация мембранных белков, в результате действия процессов свободнорадикального окисления, приводит к изменениям внутри мембраны, к нарушению подвижности ее полипептидов, к повышению чувствительности белков к протеолизу и пространственной модификации
(Новицкий В.В. и др., 2006). Снижение текучести липидного бислоя и подвижности белков в нем подавляют пролиферацию лимфоцитов, приводя к измененениям в их мембранорецепторных комплексах, что способствует спаду функциональной активности этих иммунокомпетентных клеток (Kurman R.J., 2008). После инкубации крови с цитостатиками показатели МСМ254 возрастают по сравнению с фоном. Повышение концентрации веществ можно объяснить фрагментацией молекул, обусловленная химиопрепаратами. Связь цисплатина и