21
плевральной полости. Характерно метастазирование в забрюшинные лимфоузлы,
реже в паховые и подвздошные. Серозный рак считается наиболее агрессивной опухолью. Более 85% случаев представлены далеко зашедшими III-IV стадиями.
Пятилетняя выживаемость составляет 10-20% (Wilkinson N., 2014).
Муцинозный рак встречается довольно редко, всего в 10% случаев.
Определенный возраст для него не характерен, поражает один яичник и может достигать больших размеров. Может развиваться на фоне доброкачественных и пограничных муцинозных кист. Опухоль представлена в виде опухолевого узла с многокамерными кистами, разделенными перегородками, содержащими сосочки,
бляшки, очаги некроза и кровоизлияния. Внутренняя капсула выстлана слизеобразующим веществом. В большинстве случаев опухоль не прорастает капсулу яичника и смежные органы, но образует метастазы имплантационным путем по брюшине и сальнику, достигая крупных размеров. Муцинозный рак при ограниченном процессе на начальных стадиях имеет благоприятный прогноз. При распространении опухоли за пределы яичника прогноз резко ухудшается
(Wilkinson N., 2014).
Эндометриоидный рак яичников наблюдается часто в возрастной категории
40-60 лет. В 50% случаев рак нередко связан с эндометриозом и развивающимся раком эндометрия. Чаще опухоли являются односторонними, кистозно-солидного характера с пристеночными разрастаниями по внутренней поверхности. Обычно не достигают больших размеров. Гистологически эндометриоидный рак сходен с аденокарциномой эндометрия. Канцероматоз наблюдается редко.
Имплантационные метастазы отмечаются в органах малого таза и сальнике.
Пятилетняя выживаемость больных эндометриоидным раком I стадии составляет
78 %, II – 63%, III – 24%, IV – 6% (Ledermann J.A. et al., 2013).
Светлоклеточный рак представлен в виде кистозно-солидного образования.
В основном поражает яичник с двух сторон. Опухоль имеет агрессивный характер,
с множествами метастазами во внутренние органы. Паренхима опухоли включается в себя сосочки, кисты, солидный компонент. Характеризуется неблагоприятным прогнозом. Пятилетняя выживаемость при I стадии достигает
22
69%, при II и III – 14%, при IV – 4% (Nolan L.P., 2001).
Представителем переходноклеточных злокачественных опухолей яичников является опухоль Бреннера. Данный вид опухоли возникает обычно у лиц пожилого возраста. Они жалуются на кровянистые выделения из половых путей в менопаузу. Опухоль в 12% случаев является двусторонней, с кистозным содержимым, мелкими кистами и солидными узлами. Прогноз в 88% случаев благоприятен на начальных стадиях процесса. Смешанными эпителиальными злокачественными опухолями яичников являются сочетания двух и более гистотипов опухолей, причем они должны составлять вместе или отдельно 10%
эпителиального компонента опухоли. Прогноз заболевания при смешанных эпителиальных злокачественных опухолях зависит от превалирующего гистотипа. (Солопова А.Е. и др., 2016). При недифференцированных опухолях яичников гистологический тип практически невозможно определить из-за слабой дифференцировки эпителиальных структур. Пятилетняя выживаемость больных составляет не более 6%. К неклассифицируемым опухолям яичников относятся опухоли без четких морфологических признаков определенного гистологического типа (Бохман Я.В., 2002).
Учитывая отсутствие специфической патогномоничной картины для выявление РЯ требует от каждой женщины регулярного осмотра у врача гинеколога, проведения УЗИ органов малого таза и определения онкомаркера СА125. С помощью гинекологического осмотра возможно выявить его на начальных стадиях заболевания, 1 случай РЯ на 10000 женщин в общей популяции (Горбунова В.А., 2011). Обязательным при первичном осмотре у врача гинеколога необходимо пройти бимануальное и ректоабдоминальное исследование для определения размеров опухоли, ее подвижность, структуру, степень распространенности на смежные органы (Новикова Е.Г. и др., 2007).
Всем женщинам при подозрение на РЯ необходимым является проведение эхографии. Ультразвуковое исследование является наиболее доступным и высокоточным методом диагностики для оценки эффективности проводимого лечения онкопатологии. Информативность метода УЗИ соответствует 87%
23
(Подзолкова Н.М. и др., 2009, Соломатина А.А. и др., 2009). Наибольший объем информации о небольших новообразованиях в малом тазу возможно получить при трансвлагалищной эхографии, при опухолях более 6-7 см несомненны преимущества трансабдоминальной эхографии. Яичник здоровых женщин репродуктивного возраста составляет 3-4 см с фолликулами. У женщин в постменопаузальном периоде размеры яичников не превышают 2 см и по структуре они однородные. По данным УЗИ у таких женщин могут быть обнаружены гладкостенные кисты малых размером до 1,5-3 см (Урманчеева А.Ф.
и др., 2008). По данным эхографии на начальных стадиях РЯ (IА и IВ) картина представлена в виде кистозных опухолей со стертыми контурами и наличием единичных сосочек; при IС и II стадиях определяются множество папиллярных образований, дефект капсулы кисты и наличием жидкости в умеренном количестве в позадиматочном пространстве. Цветная доплеросонография с помощью обнаружения кровотока в опухоли, позволяет провести дифференциальную диагностику между доброкачественностью и злокачественностью процесса
(Dobrzanski M.J., 2012).
Не менее важным в диагностики злокачественных новообразований яичников является компьютерная томография. Часто к ней прибегают в случае недостаточной информации по данным эхографии об опухолевом поражении. С
помощью этого метода возможно до 85% обнаружить метастатическое поражение печени, большого сальника, брыжейки кишки, забрюшинных лимфоузлов.
Нередко возникают трудности отдифференцировать опухолевые процессы от гнойно-воспалительных поражений в малом тазу. Данный метод обладает высокими дозами лучевой нагрузки для пациента, а также немалой стоимостью исследования (Урманчеева А.Ф. и др., 2008).
Наиболее усовершенственным методом определения степени распространенности опухолевого процесса является магнитно-резонансная томография (Калабухова Е.А. и др., 2009). Этот метод позволяет с четкостью определять инвазию опухоли в смежные органы, помогает оценить степень распространенности опухолевого процесса и возможности проведения
24
оптимальной циторедукции. Магнитно-резонансная томография оказывает на организм минимальную лучевую нагрузку в сравнении с компьютерной томографией, но характеризуется высокой стоимостью (Урманчеева А.Ф. и др., 2008).
Существенным направлением в дифференциальной диагностики новообразований является определение опухолеассоциированных маркеров. Одни из наиболее специфичных маркеров РЯ являются СА-125 и СА-19,9 (Сергеева Н.С.
и др., 2002). Онкомаркер СА-125 представляет собой гликопротеиновой антиген,
образующий клетками рака яичников, но он не всегда является специфичным для данной опухоли. Увеличения маркера СА-125 наблюдается и при доброкачественных патологиях (миома матки, опухоли яичников, эндометриоз),
при декомпенированных состояниях (сердечно-сосудистые заболевания, цирроз печени, панкреатит), а также при беременности. У 80% больных РЯ показатель маркера СА-125 более 35 Е/мл, у больных с распространенным РЯ увеличен до
90% и 50% обнаруживается у пациенток на начальных стадиях заболевания (Rustin G.J.S. et al., 1999, Никогосян С.О. и др., 2011). В настоящее время более высокая специфичность выявлена у HE4 (homo sapien sepydidimic specifik). HE4 наиболее чувствителен и позволяет с точностью дифференцировать рак яичников от доброкачественных опухолей. В сравнении, определения онкомаркера НЕ4 при РЯ в 80% случаев повышен, тогда как СА-125 только в 48%. По мнению авторов,
применение комбинации данных маркеров позволяет снизить вероятность получения ложных результатов при диагностике РЯ (Gagnon A., 2008). Впервые
Moore R.G. и др. (….) была разработана и предложена модель подсчета степени вероятности наличия рака яичниковиндекс ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm) у женщин репродуктив-ного возраста или после менопаузы с опухолевидными образованиями яичников в зависимости от значений концетрации СА-125 и НЕ4 в сыворотки крови. Результат определял высокий или низкий риск рака яичников (Moore R.G. et al., 2009; Hellstrom I. et al., 2008).
Основными методами терапии рака яичников являются хирургический,
лекарственный (ПХТ) и лучевой. На начальных стадиях рака яичников (I–IIA)
25
применяется в основном хирургическое лечение в объеме удаление придатков матки с обеих сторон, тотальная гистерэктомия, оментэктомия. Необходимым является цитологическое исследование жидкости, а также биопсия подозрительных участков брюшины. При выраженном диссеминированном раке яичников III стадии оперативное вмешательство носит циторедуктивный характер. Нередко перед началом химиотерапии, выполняется первичная циторедукция с целью удаления большего объёма опухоли и метастазов. Также возможно после 2-3 курсов химиотерапии проведение промежуточной циторедуктивной операции с положительным ответом опухоли (Орлова Р.В.,
2000; Morgan R.J. et al., 2016). По данным некоторых авторов, первичная циторедуктивная операция показана и при наличии метастатического поражения надключичных лимфоузлов, плеврального выпота, кожи. При выявлении метастазов в печени и лёгких хирургическое лечение не целесообразно (Жорданиа К.И., 2000; Mitchell D.G. et al., 2013).
Проведение неоадъювантной и адъювантной химиотерапии должно отвечать следующим основным принципам (Стенина М.Б., 2000). Для лечения рака яичников привилегией остается комбинированная химиотерапия с препаратами платины. При раннем раке яичников оптимально проведение 4-6
циклов химиотерапии, при III стадии – 6-8 циклов. Метастатическая форма РЯ требует обязательной системной химиотерапии, поскольку это способствует достоверному увеличению продолжительности и качества жизни (КЖ) больного (Орлова Р.В., 2000).
Применение традиционной химиотерапии при распространенном раке яичников оказывает токсическое воздействие на организм. Введение цитостатиков у каждой четвертой женщины РЯ прекращают из-за возникновении нежательных побочных эффектов (Корман Д.Б., 2006). Многочисленные исследования, проводимые в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте показали эффективность применения метода аутогемохимиотерапии (Сидоренко Ю.С., 2002). Автором был получен патент №2178294 «Способ лечения рака молочной железы» (№2178294) на метод аутогемохимиотерапии, суть которой
26
предусматривает экстракорпоральную инкубацию крови с цитостатиками.
Предварительная инкубация химиопрепаратов с компонентами крови
(аутогемохимиотерапия (АГХТ)) увеличивает длительность терапевтических эффектов препарата и позволяет уменьшить дозозависимую токсичность (Кит О.И. и др., 2014; Сидоренко Ю.С. и др., 2000; Бирюкова А.А., 2009; Skorokhod O. Et al., 2007). Это приводит к образованию комплексов: цитостатик – белок и цитостатик – форменный элемент, что может объяснить низкую токсичность и выраженное противоопухолевое действие в отличие от химиотерапии на стандартных растворителях (Сидоренко Ю.С., 2014). Благодаря этому методу показана эффективность цитостатиков и лучшую переносимость химиотерапии,
чем при введении на стандартных растворителях (Владимирова Л.Ю., 2000;
Козель Ю.Ю., 2001; Пустовалова А.В., 2000; Голотина Л.Ю., 2002). АГХТ повышает туморотропности цитостатиков после связывания с лимфоцитами и эритроцитами, происходит оптимизация неспецифических и адаптационных реакций, дезинтоксикационный эффект, благотворное влияние на метоболические процессы, улучшает иммунный статус больного (Франциянц Е.М. и др., 2000;
Златник Е.Ю., 2003, Кучерова Т.И., 2002).
В настоящее время использование лучевой терапии на начальных стадиях заболевания РЯ окончательно не доказана и является платформой для исследований (Урманчеева А.Ф. и др., 2008).
1.3. Редокс-статус больных распространенным раком яичников
Перекисное окисление липидов – это физиологический процесс, который принимает участвие в нормализации функций клеток (Вихляева Е.М. и др., 2000; Burger C.W. et al., 2002). При высоких показателях свободнорадикального окисления происходит быстрое повреждение клеток, приводящее к их разрушению. В настоящее время понятия малигнизации и деструктивно-
дегенеративных изменений при канцерогенезе основываются на предположении о ведущей роли изменения функционального состояния клеточных мембран, а
именно реакции перекисного окисления липидов (Франциянц Е.М., 1997; Хансон
27
К.П., 2003).
ПОЛ является составной частью свободнорадикального окисления, на действие которого реагируют все соединения, особенно липиды в виде ненасыщенных кислот. Выявлено, что работа мембранных клеток во многом зависит от их липидного содержания, поэтому изменение состава биологических мембран в реакции липопероксидации ведет за собой снижение активности одних мембраносвязанных и мембранозависимых ферментов и повышение – других
(Агапова Л.С. и др., 2007). Свободнорадикальное окисление в норме происходит во всех тканях живых организмов и при своей низкой активности считается нормальным метаболическим процессом (Владимиров Ю.А., 2000).
Вторичные продукты ПОЛ, основным из которых является малоновый диальдегид (МДА), обладают токсическим эффектом. При их накоплении в организме происходит дестабилизация биологических процессов, приводящая к развитию новообразований (Лебедев В.А., 2002). По содержанию МДА в плазме крови и эритроцитах можно судить об интенсивности перекисного окисления липидов и определять тем самым степень патологических реакций. При раке яичников содержание МДА в плазме крови намного превышает нормальные показатели (Лебедева В.А. и др., 2007). Это обусловлено реакцией организма на токсическое действие продуктов опухоли.
Цитотоксическое действие перекисных продуктов может приводить как к малигнизации клеток яичников, так и к образованию низкомолекулярных органических соединений. Накопление последних в тканях может спровоцировать проявление токсического эффекта (Змушко Е.И. и др., 2001).
Патологические процессы, такие как воспаление, гипоксия, стресс,
сопровождаются повышением уровня АФК в клетках. В осуществлении антиоксидативного ответа большую роль играет степень окислительного стресса,
призванного активировать защитные системы и не допустить истощения клеточных ресурсов, срыва адаптации к новым условиям среды и в последующем повреждения (Агапова Л.С., 2007).
Доказано стимулирующее действие низких концентраций супероксидного
28
радикала перекиси водорода на деление клеток (Harris S.R. et.al., 2000).
Супероксидный азот является родоначальником других АКМ и промежуточным продуктом некоторых реакций. Производство АКМ при активации НАДФ(Н)-
оксидазы фагоцитирующих клеток имеет важное значение в осуществлении их микробицидных, цитотоксических и иммунорегуляторных функций.
Супероксидный анион-радикал принимает участие в выработке хемотоксических пептидов, способствует синтезу интерлейкина-1 (IL-1) и стимулирует пролиферацию соматических клеток. Находящийся совместно с ионами водорода в клеточной среде анион-радикал посредством спонтанной или катализируемой супероксиддисмутазой реакции дисмутации преобразуется в другую форму – перекись водорода. В нормальных концентрациях перекись водорода,
обладающая цитотоксическим эффектом, провоцирует апоптоз гепатоцитов,
эндотелиоцитов, Т-лимфоцитов (Halliwell B., 2000). Совместно с пероксидазой эозинофилов, миелопероксидазой и лактопероксидазой перекись водорода способствует возникновению гипогалоидов, которые также оказывают цитотоксическое влияние (Зенков Н.К. и др., 2001).
Выявлено, что повреждающее действие АКМ в 50 % случаев вызывается гидроксильными радикалами. Главными объектами деструкции при этом являются мембранные белки и нуклеиновые кислоты. Действие гидроксильного радикала, направленное на модификацию оснований ДНК, приводит не только к малигнизации пораженных клеток, но и, в конечном итоге, к запуску аутоиммунных процессов (Зенков Н.К. и др., 2001).
Низкая активность компенсирующих систем и бесконтрольные генерации АФК способствуют развитию окислительного стресса (Михаевич О.О., 1999). При этом не происходит размыкание цепи ПОЛ, что обусловливает течение неферментативных процессов, в ходе которых образуются высокотоксичные продукты ПОЛ. Нестойкие первичные продукты в результате последующих преобразований становятся вторичными. Малоновый диальдегид является основным вторичным продуктом ПОЛ. МДА оказывает высокотоксичное и альтернирующее действие на клеточные мембраны и субклеточные структуры
29
(Ровза Т.А., 2001). Соединение способствует разрыхлению гидрофобной области липидного слоя мембраны, в результате чего белки становятся более доступными для протеаз и разрушаются вещества, обладающие антиоксидантной активностью.
В настоящий момент не вызывает сомнения значимость свободных радикалов в первичной малигнизации клеток, а также в последующем прогрессировании злокачественного процесса. Известна подверженность канцерогенных веществ свободнорадикальному окислению, при котором образуются высокоактивные соединения (Cerutti P.A. et al., 2001). Перекиси полиненасыщенных жирных кислот служат коканцерогенами. Опухолевые промоторы при активации липазы и липоксигеназы способствуют выделению арахидоновой кислоты, которая является основой для синтеза простагландинов, активно участвующих в клеточных процессах роста, пролиферации и дифференцировки (Burdon R.H., 1999).
По данным литературы, свободные радикалы в опухоли усиливают реакцию на начальных этапах формирования опухолевой ткани. При изучении активности диеновых конъюгатов (ДК), малоновый диальгедид (МДА), супероксиддимутазы
(СОД), каталазы было выявлено, что резистентность организма к онкогенезу сопровождается смещением окислительного гомеостаза в сторону активизации антиокислительных систем, связанных с ПОЛ. Начальная и конечная стадии опухолевого развития характеризуются обратным соотношением компонентов равновесия. Установлена роль перекиси липидов как митотических ингибиторов.
При этом процесс деления клетки регулируется посредством смены антиоксидантных и прооксидантных состояний. Обнаружено, что начальным стадиям опухолевого процесса сопутствует существенное увеличение количества
SH-групп, которое по мере роста опухоли снижается и становится наименьшим в конечной стадии. Установлена прямая корреляционная связь между антиоксидативной активностью липидов индуцированных опухолей и скоростными показателями пролиферации опухолевых клеток. Рост перевиваемых опухолей протекает при повышенной антиоксидантной активности,
что имеет большое значение при инактивации перекисных соединений,
30
образующихся в ходе метаболических реакций, так как уровень продуктов ПОЛ в опухолях различных гистотипов низкий (Лебедев В.А., 2002).
Антиокислительные ферменты могут выступать не только в роли контролеров содержания радикалов, но и в качестве регуляторов пролиферативного процесса. Антиоксидантная система представлена тремя уровнями защиты. На первом уровне (антикислородном) в клетке осуществляется митохондриальное дыхание, обеспечивающее низкий, но достаточный для дыхания и энергообразования уровень кислорода. Второй уровень антиоксидантной системы (антирадикальный) отвечает за ингибирование свободнорадикальных процессов в клетке. Функцией некоторых естественных соединений, находящихся в клетке, является инактивация различных АФК
(свободных радикалов, нерадикальных форм реактивного кислорода), которая обусловливает прерывание цепи пероксигеназных реакций. Третий уровень
(антиперекисный) представлен специальными ферментами, такие как каталаза,
пероксидаза, супероксиддисмутаза (СОД), которые разрушаются в реакции с определенными соединениями образовавшиеся перекиси (Лю Б.Н. и др., 2006).
Наиболее эффективной и важной составляющей антиоксидантной системы защиты является антикислородная ступень. При избыточной продукции АФК и высокой интенсивности ПОЛ защита начинает страдать, в результате слабой утилизации О2 и при отсутствии контроля его поступления в клетку развивается гипероксия. Дефект митохондриального дыхания приводит к возникновению в митохондриях пероксигеназного стресса, который затем охватывает цитоплазму и клетку в целом. Наличие НАДФ(H)-оксидазы и ксантиноксидазы в клетке катализирует реакции, в результате которых продуцируются АФК и пероксиды,
что ведет к усилению стрессового эффекта. Это в свою очередь приводит к развитию дестабилизирующих процессов в клетке, и последующие уровни защиты становятся неэффективными, не способными справиться с большим количеством перекисей и свободных радикалов. В литературе дискутируется вопрос о связи канцерогенеза с недостаточностью митохондриального дыхания в неопластических клетках, что повышает содержание АФК и экспрессию СОД и