5 курс / Онкология / Меланома - раздел 7

НИИ онкологии

Злокачественная меланома кожи:

им. проф. Н.Н. Петрова

поиски стандартов лечения

Санкт6Петербург

Минздрава РФ,

А.Е. Михнин, канд. мед. наук, А.С. Барчук, проф.

В силу ряда биологичес

В современном понимании к стандартам лечения можно отнести лишь те методы,

ких особенностей,

преимущества которых доказаны. В силу ряда биологических особенностей, присущих

присущих меланоме

меланоме кожи, разработка единых стандартов лечения этой опухоли наталкивается на

кожи, разработка

объективные трудности. Протоколы химиотерапии и иммунотерапии, рандомизирован#

единых стандартов

ные на основе действующей классификации, нередко дают противоречивые результа#

лечения этой опухоли

ты, причиной которых является неадекватная стратификация исходного материала. Су#

наталкивается на

ществующая международная классификация не отражает наличие таких важных

объективные трудности.

прогностических факторов, как толщина и изъязвление опухоли, наличие микрометас#

тазов в клинически не измененных лимфатических узлах, количество пораженных уз#

Вместе с тем многие

лов, органную локализацию отдаленных метастазов и уровень лактат#дегидрогеназы в

вопросы, дебатировав

сыворотке крови [3]. К примеру, 5#летняя выживаемость больных меланомой стадии III

шиеся в предыдущие

колеблется от 69% при отсутствии изъязвления до 13% при изъязвленной меланоме [3].

годы, в частности, в

Вместе с тем многие вопросы, дебатировавшиеся в предыдущие годы, в частности, в от#

отношении объема

ношении объема хирургического иссечения первичной опухоли, нашли окончательное

хирургического иссече

решение на основе крупных многоцентровых рандомизированных исследований и в

ния первичной опухоли,

настоящее время могут рассматриваться в качестве стандартов лечения.

нашли окончательное

СТАДИЯ 0

решение на основе

крупных многоцентро

PTISN0M0

вых рандомизированных

Меланома in situ (атипическая меланоцитарная гиперплазия, неинвазивная мелано#

исследований и в насто

ма – I уровень по Clark) – принципиально допустима минимальная эксцизия, при усло#

ящее время могут

вии, что края резекции при гистологическом исследовании препарата свободны от опу#

рассматриваться в

холи. На практике стандартом является иссечение до 1 см от видимого края опухоли.

качестве стандартов

СТАДИЯ I

лечения.

PT1N0M0 ИЛИ PT2N0M0

Стандартом лечения меланомы pT1 (опухоль толщиной менее 0,75мм – II уровень

по Clark) является её иссечение на расстоянии 1 см от края опухоли [17].

При pT2 (опухоль толщиной 0,75–1,5мм – III уровень по Clark) необходимо вы#

полнять иссечение опухоли на расстоянии 2 см от видимого края.

Два рандомизированных исследования показали, что меланомы промежуточной

толщины (0,75–4,0 мм) нуждаются в иссечении не более 2 см [11, 20]. Установлено, что

иссечение таких опухолей на расстоянии 2 см от видимого края по сравнению с более

широкой эксцизией (4–5 см) не влияет на частоту местных рецидивов, отдаленных

метастазов и выживаемость при медиане наблюдения 6 лет. Сокращение объема иссе#

чения прилежащих тканей с 4 см до 2 см сопровождается значительным снижением

частоты использования свободной кожной пластики для закрытия образующихся де#

фектов (с 46% до 11%; p< 0,001) и сокращением сроков пребывания в стационаре [20].

Эффективность лимфаденэктомии при меланоме стадии I и II была изучена в про#

токоле меланомной группы ВОЗ. В протокол были включены 553 пациента с мелано#

мами дистальных двух третей конечностей стадии I и II. 286 (52%) пациентов были

подвергнуты широкому иссечению первичной опухоли и послеоперационному на#

блюдению за состоянием лимфатических узлов. 267 (48%) больным было выполне#

но широкое иссечение опухоли с одномоментной лимфаденэктомией. Статистичес#

ки значимых различий в выживаемости при наблюдении за больными в сроки до 14

лет не получено [23–25].

СТАДИЯ II

PT3N0M0

рТ3 (опухоль толщиной 1,5–4 мм, IV уровень по Clark) стандартом является иссе#

чение на расстоянии 2 см от края опухоли, что доказано результатами указанных нами

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ l №4(8) (декабрь) 2001

69

А.Е. Михнин, А.С. Барчук

Practical oncology

для рТ2 двух рандомизированных протоколов [11, 20].

СТАДИЯ III

Хотя профилактическая лимфаденэктомия часто

PT4N0M0 ИЛИ ЛЮБОЕ PTN1–2M0

производится при рТ3, в нескольких проспективных

Лечебным стандартом при меланомах рТ4 (толщи#

рандомизированных исследованиях не удалось пока#

на опухоли более 4 мм, V уровень инвазии по Clark или

зать улучшения выживаемости для пациентов, перенес#

наличие сателлитов) является широкое иссечение пер#

ших такие операции при меланомах конечностей [5, 21,

вичной опухоли на 3 см и более от края. При необходи#

23–25].

мости выполняется пластическое замещение образую#

С целью оценки эффективности адъювантной химио#

щегося дефекта кожи. Эффективность профилактичес#

терапиивстадииIIиIIIмеланомыкожимеланомнойгруп#

кой лимфаденэктомии при отсутствии метастазов в

пой ВОЗ было проведено рандомизированное проспек#

лимфатических узлах в рандомизированных исследо#

тивное исследование (протокол № 6), в котором

ваниях не доказана. Следует подчеркнуть, что на сегод#

принимал участие НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петро#

няшний день своеобразным стандартом оценки состо#

ва. 192 больных в послеоперационном периоде получали

яния лимфатического коллектора при отсутствии кли#

DTIC в дозе 200 мг/м2 в 1–5#й день каждые 4 нед в течение

нических признаков его поражения становится выпол#

24 нед. Безрецидивная и общая выживаемость этих боль#

нение биопсии лимфатического узла первого эшелона

ных не отличались от таковых в контрольной группе, по#

(a sentinel node biopsy).

лучавшей плацебо.

При наличии метастазов в лимфатических узлах

Большой интерес представляют данные клиничес#

(N1–2) стандартом лечения является широкое иссече#

ких протоколов по низкодозной адъювантной иммуно#

ние первичной опухоли (3 см и более) в сочетании с

терапии при меланомах II стадии. Проведенное во

регионарной лимфаденэктомией.

Франции рандомизированное исследование включало

Многоцентровое рандомизированное контролиру#

499 больных с толщиной опухоли более 1,5 мм и без

емое исследование, инициированное Восточной коо#

метастазов в лимфатических узлах. 244 пациента полу#

перативной онкологической группой (ECOG), показа#

чали интерферон#альфа#2#а в дозе 3 млн. МЕ подкожно

ло, что применение интерферона#альфа#2b в

3 раза в неделю в течение 18 мес [6]. Авторы отмечают

максимально переносимых дозах обеспечивает значи#

достоверное удлинение безрецидивного периода в

тельное удлинение безрецидивного периода и общей

группе леченых больных и явную тенденцию к улучше#

выживаемости по сравнению с отсутствием адъювант#

нию общей выживаемости. Так, смертность после 3 лет

ной терапии. [11, 12]. Этот протокол включал 280 паци#

наблюдения в основной группе составила 13%, в конт#

ентов с высоким риском рецидива после хирургичес#

рольной – 21%. Аналогичный дизайн протокола был

кого лечения (III стадия). Медиана выживаемости у

использован Австрийской онкологической группой

больных, получавших интерферон, была 3,8 года по

[19]. В проспективное рандомизированное исследова#

сравнению с 2,7 года в контроле. В последующем иссле#

ние были включены 311 больных меланомой II стадии,

довании (протокол № 1690) проводили сравнение вы#

из них 154 получали интерферон#альфа#2а в дозе 3 млн.

сокодозного режима введения интерферона#альфа#2b

МЕ 3 раза в неделю в течение 12 мес. 157 пациентов со#

(20 млн. МЕ в неделю) с низкодозным режимом (9 млн.

ставили контрольную группу. Средний срок наблюде#

МЕ в неделю) и группой, не получавшей адъювантной

ния в этом исследовании был 41 мес. Авторы зафикси#

терапии. В протокол вошли 642 пациента, для которых

ровали статистически значимое по сравнению с

медиана наблюдения составила 52 мес. Предваритель#

контролем увеличение безрецидивной выживаемости

ные результаты свидетельствуют о значительном удли#

у больных, получавших интерферон.

нении безрецидивного периода при использовании

Серьезная попытка внести ясность в проблему про#

высоких доз интерферона по сравнению с контролем,

филактического лечения интерферонами была пред#

но не в группе пациентов, получавших интерферон в

принята меланомной группой EORTC [8]. В 1996 г. ею

низкой дозе. Ни высокодозный режим, ни введение пре#

было инициировано проспективное рандомизирован#

парата в низкой дозе не дали существенного выигрыша

ное исследование (протокол № 18952). Изучалась эф#

в общей выживаемости по сравнению с наблюдением

фективность и переносимость двух схем адъювантной

[13]. Отмечена чрезвычайно плохая переносимость и

иммунотерапии у 1418 больных меланомой кожи II / III

выраженная токсичность высокодозного режима введе#

стадии. Пока это самое крупное исследование по числу

ния: более чем у 2/3 больных имелись проявления ток#

включенных больных. В группе А (565 больных) интер#

сичности III и IV степени. У половины больных при#

ферон вводили первые 4 нед подкожно ежедневно по

шлось уменьшить первоначально запланированную

10 млн. МЕ и далее 3 раза в неделю до 1 года. В группе В

дозу. Наиболее частыми побочными явлениями были

(567 больных) проводилась такая же индукционная

гриппоподобные симптомы, анорексия, симптомы ней#

схема, затем интерферон вводили по 5 млн. МЕ 3 раза

ро# и гематологической токсичности. В итоге только

в неделю в течение 2 лет. Контрольную группу соста#

60% больных были в состоянии продолжить лечение.

вили 286 больных. Суммарная доза интерферона в обе#

Анализ этих двух протоколов свидетельствует, что

их схемах лечения составила 1760 млн. МЕ. Лечение

адъювантное использование интерферона в высоких

хорошо переносилось больными: токсичность III и IV

дозах способствует улучшению результатов хирурги#

степени наблюдалась только у 2% больных. Небольшой

ческого лечения больных меланомой II–III степени за

срок наблюдения не позволяет оценить общую выжи#

счет удлинения безрецидивного интервала, но не влия#

ваемость, однако наибольшая продолжительность без#

ет на выживаемость [13]. В то же время пока преждевре#

рецидивного периода зафиксирована в группе В у

менно рассматривать высокодозный режим в качестве

больных со II стадией.

стандартной адъювантной терапии для всех пациентов

70

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ l №4(8) (декабрь) 2001

Practical oncology

А.Е. Михнин, А.С. Барчук

ввиду его высокой токсичности.

делах 8–22% и длительное его введение ежедневно или

С целью изучения эффективности адъювантной высо#

3 раза в неделю оказалось более эффективным, чем

кодозной химиотерапии в сочетании с аутологичной

один раз в неделю или по интермиттирующим схемам

трансплантацией костного мозга при меланоме с множе#

[14, 22]. Частота ответов на IL#2 примерно такая же, как

ственным метастатическим поражением регионарных

при использовании интерферона и колеблется в диа#

лимфатическихузловвСШАбылопроведенопроспектив#

пазоне 10–20% [22]. Включение в протоколы лимфокин#

ное рандомизированное исследование [15]. В исследова#

активированных клеток#киллеров, аутологичных лим#

ние были включены 39 пациентов с метастазами в 5 и бо#

фоцитов, активированных ex vivo IL#2 и

лее лимфатических узлах, 19 из которых сразу же после

тумор#инфильтрирующих лимфоцитов, полученных из

рандомизации в течение 4 дней получали высокодозную

опухолевых культур в присутствии IL#2, также не повы#

химиотерапию (циклофосфан 5625 мг/м2, цисплатин 165

сили частоту положительных ответов или длительных

мг/м2 и BCNU 600 мг/м2), через 3 дня после которой вы#

ремиссий в такой степени, чтобы оправдать сложность

полнялась реинфузия аутологичного костного мозга.

и высокую стоимость этой терапии. II фаза исследова#

Группа контроля состояла из 20 пациентов, находивших#

ния, сравнивающего комбинации IFN#A и IL#2, проде#

ся под наблюдением до возникновения рецидива заболе#

монстрировала высокую частоту ответов, но фаза III

вания. Медиана безрецидивного периода в группе, полу#

этого исследования, сравнивающая комбинацию IFN#A

чавшей химиотерапию, составляла 35 нед, в то время как

и IL#2 с одним IL#2, у 85 пациентов не доказала эффек#

в контроле лишь 16 нед. Различий в общей выживаемости

тивность такой комбинации [22].

не получено.

Сочетания химио# и биотерапии (химиоиммуноте#

CТАДИЯ IV

рапия) также были тестированы в сравнении только с

химиотерапией в 4 небольших исследованиях фазы III.

ЛЮБОЕ PT, ЛЮБОЕ N, M1

Комбинации DTIC с IFN#A против монотерапии препа#

Несмотря на малую чувствительность диссемини#

ратом DTIC в различных группах показали противоре#

рованной меланомы к химиотерапии, стандартом ле#

чивые результаты [1]. Начат аналогичный более круп#

чения этой опухоли является системная химиотера#

ный протокол, результаты которого еще не

пия. Объективные ответы на дакарбазин (DTIC) и

опубликованы. Отмечено, что токсические эффекты

производные нитрозомочевины – кармустин (BCNU),

возрастали в группах, получавших IFN#A [9].

ломустин (CCNU), не превышают 20–25%. [14]. У боль#

В нескольких исследованиях фазы II испытывали ком#

шинства больных длительность ремиссий составляет

бинациюIL#2сцисплатиномсобнадеживающимирезуль#

от 3 до 6 мес, хотя в отдельных случаях наблюдаются и

татами, но данные, свидетельствующие об улучшении вы#

более продолжительные ремиссии.

живаемости, пока отсутствуют [2, 7]. Два проводящихся в

Наряду с монотерапией находят применение много#

настоящее время протокола III фазы ставят целью срав#

компонентные схемы с включением химиотерапевти#

нить эффективность химиоиммунотерапии (IFN#A, IL#2 и

ческих препаратов с минимальной в отношении мела#

химиотерапия) с химиотерапией. Предварительные ре#

номы самостоятельной активностью, таких как

зультаты этого протокола не подтверждают каких#либо

винкаалкалоиды, производные платины и таксаны [14,

преимуществ химиоиммунотерапии.

22]. II фаза рандомизированного исследования трёх#

Хирургическое лечение меланомы IV стадии может

компонентных схем химиотерапии по сравнению с

проводиться при наличии изолированных метастазов

монотерапией показала повышение частоты объектив#

в легких, желудочно#кишечном тракте, костях или в го#

ных ответов с 25 до 45% [14, 22]. Рандомизированные

ловном мозге. Выполняются паллиативные резекции,

протоколы, сравнивающие эти схемы с монотерапией

которые в отдельных случаях весьма эффективны и зна#

дакарбазином, не постоянно демонстрируют преиму#

чительно удлиняют жизнь.

щество многокомпонентных схем, хотя эти протоколы

С циторедуктивной целью может выполняться пал#

включают ограниченное число наблюдений и имеют

лиативная лимфаденэктомия.

недостаточную чувствительность для выявления не#

Хотя меланома является относительно радиорезис#

больших, но клинически значимых различий в ответах

тентной опухолью, паллиативная лучевая терапия мо#

и выживаемости. Добавление тамоксифена к трехком#

жет облегчать состояние больных. Ретроспективные

понентной комбинации цисплатин, CCNU и DTIC про#

исследования свидетельствуют, что у больных с множе#

демонстрировало высокую частоту ответов во II фазе

ственными метастазами в головной мозг, кости скелета

исследований с 20% полными ремиссиями в несколь#

и компрессией спинного мозга удается достигнуть зна#

ких протоколах [1]. Однако III фаза протокола, сравни#

чительного смягчения симптоматики и уменьшения

вающая эти 3 химиопрепарата в сочетании с тамокси#

размеров опухоли в результате облучения [18]. Не уста#

феном и без него, не показала эффективности

новлено, какой режим фракционирования является

добавления тамоксифена [1].

наиболее эффективным при облучении метастазов в

Другой протокол, сравнивающий монотерапию да#

кости и спинной мозг.

карбазином с трехкомпонентной химиотерапией плюс

МЕСТНЫЕ РЕЦИДИВЫ

тамоксифен, не выявил каких#либо преимуществ комби#

нированного режима по сравнению с монотерапией [16].

В недалеком прошлом к местным рецидивам отно#

Два рандомизированных исследования по биотера#

сили все повторно возникающие опухоли, локализую#

пии диссеминированной меланомы показали, что наи#

щиеся в послеоперационном рубце или в кожном лос#

более активными являются интерферон#альфа (IFN#A)

куте, а также в коже или подкожной клетчатке на

и интерлейкин#2 (IL#2). Ответ на IFN#A находился в пре#

расстоянии до 5 см от рубца или лоскута. В настоящее

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ l №4(8) (декабрь) 2001

71