5 курс / Онкология / Лазерная_терапия_в_онкологии_Москвин_С_В_,_Стражев

Лазерная терапия в онкологии

Таблица 103

Оборудование для лазерной терапии, применяемое в комплексном лечении онкологических больных с лучевыми повреждениями

490

Профилактика развития осложнений после основного лечения

Окончание табл. 103

Примечание. 1 – КИВЛ-01 к аппаратам лазерным терапевтическим по ТУ 9444-005- 72085060-2008 производства Научно-исследовательского центра «Матрикс»; 2 – матрица из 8 лазерных диодов; 3 – прозрачная насадка, в комплекте может поставляться магнитная насадка ММ-50 для МЛТ.

Профилактика осложнений химиотерапии

Профилактическое действие НИЛИ основано на многочисленных механизмах его благотворного влияния на состояние организма в целом, о чём говорилось в предыдущих разделах, но есть исследования, прямо доказывающие антитоксическое действие лазерного света.

В работе Б.А. Алиханова и Ю.К. Токмачева (1993) анализировалась чувст­ вительность (устойчивость) клеток к токсическому влиянию цитостатиков (циклофосфан и хлорбутин) и иммуномодулятора (тактивин) на фоне лазерного освечивания in vitro (в культуре) и in vivo (после ВЛОК-635). В качестве биологической модели использовали эритроциты и лимфоциты больных ревматоидным артритом (РА). Было показано, что лазерное освечивание всегда уменьшает или предотвращает повреждающее действие цитостатиков, более того, препараты вместо иммуносупрессивного начинают оказывать иммуно­ стимулирующеедействие,синергичнодействуясНИЛИ.Иммуномодуляторы, в норме стимулируя Т-лимфоциты, у некоторых больных РА иногда (зависит от исходного функционального состояния лимфоцитов) вызывают обратное действие. Оказалось, что если до лечения тактивин является иммуностимулятором и повышает соответствующий ответ лимфоцитов in vitro, то после ВЛОК они теряют чувствительность к препарату. Если же изначально (до лазеротерапии) тактивин проявляет свойства иммунодепрессанта и подавляет ответ лимфоцитов in vitro, то после ВЛОК препарат приобретает свойства очень активного иммуностимулятора. Т. е. лазерное освечивание крови больных РА модифицирует ответ клеток на токсические и нетоксические иммуноактивные агенты в нескольких вариантах: делает клетки устойчивыми к действию цитотоксических агентов, лимфоциты начинают отвечать на некото-

491

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Лазерная терапия в онкологии

рые иммунодепрессанты иммуностимуляцией, а на иммуномодуляторы могут проявлятьразнонаправленныесвойства[Алиханов Б.А.,ТокмачевЮ.К.,1993]. Эти данные позволили выработать дифференцированный,болееэффективный и безопасный подход к лечению больных РА [Алиханов Б.А., 1993].

Предварим клиническую часть раздела общей информацией о механизме действия основных противоопухолевых препаратов, что необходимо для понимания протекторных свойств НИЛИ, результаты изучения которых представлены в соответствующих разделах.

Механизмы действия противоопухолевых препаратов1

Основныевариантыхимиотерапиинацеленынаконтрольпроцессаделения клеток, поскольку раковые клетки размножаются быстрее, чем нормальные. Но поскольку действие таких препаратов не является специфическим, они являются довольно токсичными. Понимание биологических принципов функционирования опухоли и клеточной кинетики помогает понять механизмы действия химиотерапии в онкологии.

Неконтролируемое деление клеток происходит в результате нарушения нормального баланса клеточного цикла, делится на ряд фаз, управляемых сложным набором молекул-регуляторов. Клетки, находящиеся в состоянии покоя, находятся в G0. При активном вовлечении в клеточный цикл они проходят через четыре фазы:

1.G1: фаза роста, в которой клетка увеличивается по размеру и готовится к делению.

2.S (синтез): содержание хромосомного материала в этой фазе удваива­ ется.

3.G2: последующая фаза роста, предшествующая делению клетки.

4.М (митоз): когда хромосомы расходятся и клетка делится.

Вконце цикла дочерние клетки могут либо продолжать цикл, либо выйти

из него и войти в фазу покоя (G0), либо стать окончательно дифференцированными.

Кинетика клеточных популяций опухоли любого вида регулируется следующим образом:

– время удвоения: время клеточного цикла, которое варьируется в зависимости от типа тканей;

– фактор роста: процент клеток, проходящих клеточный цикл в заданный момент времени, который является наибольшим на ранних стадиях;

– величина потери клеток: это может быть результатом неудачного деления, смерти, десквамации, метастазирования и миграции.

1 За основу раздела взята относительно давняя публикация [Payne S., Miles D., 2008], но по­ скольку исследования продолжаются, актуальное вчера не является таковым сегодня, поэтому материал необходимо рассматривать исключительно как базовую справочную информацию.

492

Профилактика развития осложнений после основного лечения

Ростопухолиследуеткривойсигмовиднойформы,вкоторойскоростьудвоенияклетокзависитотразмераопухоли,инаиболееактивенпринебольшихеё объёмах. Когда опухоль становится больше, рост зависит больше от скорости гибели клеток и наличия кровоснабжения.

Клеткиреагируютнавоздействиеокружающейсредычерезфакторыроста, которые взаимодействуют с рецепторами на поверхности клетки, активируя внутренний сигнальный каскад и в конечном счёте воздействуя на ДНК через факторы транскрипции, которые связываются с активирующими областями соответствующих генов, стимулирующими клеточный цикл и влияющими на многие важные процессы, включая деление клеток, миграцию и запрограммированную гибель клеток (апоптоз).

Протоонкогены участвуют в осуществлении контроля за нормальным ростом клетки. Мутировавшие формы, известные как онкогены, могут привести к неправильной стимуляция клеточного цикла и чрезмерному росту количества клеток. Кроме того, злокачественные новообразования также могут возникать вторично из-за аномальной активации нормального гена. К последствиям активации генов, связанных с ростом опухоли, относятся:

–избыточное производство факторов роста;

–изменение генов рецептора фактора роста так, что они постоянно включены;

–изменение внутриклеточного каскада, стимулирующего распростра­ нение.

Они действуют как естественный тормоз роста клеток. Как правило, необходимо поражение обеих аллелей, чтобы их функция была нарушена. Это может иметь несколько важных эффектов, которые включают в себя:

–ухудшение тормозных сигналов, влияющих на рецепторы генов и внутриклеточную сигнализацию;

–потерю встречных сигналов, управляющих функцией протоонкогена;

–ингибирование апоптоза, часто как следствие мутации Р53, белка, связанного с ремонтом ДНК.

Опухоль считается злокачественной, если она способна распространяться за пределы своего первоначального места и вторгаться в окружающие ткани. Нормальные клетки прикреплены к внеклеточному матриксу молекулами клеточной адгезии (интегрины и др.). Аномалии факторов поддержания целостности тканей позволят осуществить локальное вторжение и в конечном итоге метастазы опухолевых клеток.

Существует два основных типа гибели клеток: апоптоз и некроз. Некротическая гибель клеток вызвана тяжёлым повреждением клеток и приводит к гибели групп клеток в пределах ткани. Апоптоз является регулируемой формой смерти клетки, которая может быть вызвана или запрограммирована заранее (например, во время развития клетки) и характеризуется специфическими изменениями ДНК и не сопровождается никакими сопутствующими воспалительными процессами. Это может произойти в результате идентифи-

493

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Лазерная терапия в онкологии

кации ошибки при воспроизведении ДНК. Потеря этого защитного механизма позволила бы мутантным клеткам продолжать делиться и расти, тем самым сохраняя мутации в последующем делении клеток.

Многие цитотоксические противоопухолевые препараты и лучевая терапия активизируют индуцирующие мутации в раковых клетках,которые неявляются достаточными, чтобы вызвать гибель клеток, но с помощью которых можно запустить механизм апоптоза.

Теоретически последовательное циклическое введение доз химиопрепаратов должно приводить к фиксированному уменьшению количества раковых клеток с каждым циклом. Паузы между циклами необходимы для того, чтобы позволить нормальной ткани восстановиться. К сожалению, такой динамики первого порядка не наблюдается в клинической практике, такие факторы, как изменение чувствительности опухоли и эффективное проникновение лекарст­ ­ ва в каждом курсе, часто приводят к непредсказуемой реакции клеток.

Цитотоксические препараты классифицируются в зависимости от того, на какую фазу цикла роста клетки они направлены, когда убивают пролиферирующие клетки только во время определённой части клеточного цикла. Антиметаболиты более активны против S-фазных клеток (замедляют ДНК синтез), тогда как винкалкалоиды являются М-фазными (замедляют формирование микротрубочек и выравнивание хромосомы). Большинство химиотерапевтических препаратов специфичны к клеточному циклу, т. е. они действуют преимущественно на клетки, которые активно делятся, а способность убивать клетки также напрямую связана с их дозировкой, потому что только подмножество пролиферирующих клеток остаётся полностью чувствительным к лекарственной цитотоксичности в какой-либо конкретный момент. Поэтому для повышения количества уничтоженных клеток лучше увеличивать продолжительность воздействия препарата вместо увеличения его дозы.

Эти препараты, например, алкилирующие агенты и производные платины, оказывающие равное влияние как на опухолевые, так и нормальные клетки, независимо от того, находятся ли они в состоянии пролиферации или фазе покоя и имеют линейную кривую «доза–эффект»: чем больше доза препарата, тем больше убитых клеток.

Врачи-клиницисты предпочитают классификацию препаратов для химиотерапии по механизмам воздействия.

Алкилирующие агенты

Эти сильно реактивные смеси оказывают свой эффект, ковалентно связывая алкильную группу (R-CH2) с химическим веществом видов нуклеиновых кислот или белков. Сторона, на которой образуются перекрестные связи, и их количествосвязанысиспользуемымпрепаратом.Большинствоалкилирующих агентов являются биполярными, т. е. они содержат две группы, способные реагировать с ДНК. Они могут таким образом сформировать мостики меж-

494

Профилактика развития осложнений после основного лечения

ду одиночными нитями или две отдельные нити ДНК, мешающие действию ферментов, участвующих в репликации ДНК.

Затем клетка либо умирает, либо физически не может делиться или вызывает апоптоз. Ущерб является наиболее серьёзным в S-фазу, поскольку клетка имеет меньше времени для удаления повреждённых фрагментов.

Эта группа включает в себя:

–азотистые иприты;

–оксазафосфорены;

–алкил сульфонатов алканов;

–нитромочевины;

–тетразины;

–азиридины;

–прокарбазин.

Производные платины

Препарат проникает в клетку, где от молекулы отщепляется хлорид-ион, после чего связывается с ДНК, образуя внутри- и межцепочечные мостики. Препарат связывается главным образом с остатками гуанина. Это образует внутри- и межцепочечные сшивки ДНК, приводящие к ингибированию синтеза ДНК, РНК и белка.

Антиметаболиты

Природные или синтетические соединения, близкие по химической структуре с природными веществами, такими как витамины, нуклеозиды или аминокислоты (метаболиты). Они конкурируют с метаболитами за активный участок, и их задачей является подмена метаболита. Некоторые из них включены непосредственно в ДНК или РНК. Большинство являются фаза-специ- фическими, действуя в S-фазе клеточного цикла. Их эффективность обычно повышается в течение длительного периода времени, поэтому, как правило, они даются непрерывно. Есть три основных класса данных препаратов.

Антагонисты фолиевой кислоты

Метотрексат – противоопухолевое средство из группы антиметаболитов – антагонистов фолиевой кислоты. Действует в S-фазу митоза. Механизм действия связан с ингибированием синтеза пуриновых нуклеотидов и тимидилата в результате необратимого связывания с дигидрофолатредуктазой, что препятствует восстановлению дигидрофолата в активный тетрагидрофолат. Более активен в отношении быстро растущих клеток. Под влиянием метотрексата тормозится активность фермента дигидрофолатредуктазы, участвующей в превращении фолиевой кислоты в тетрагидро-фолиевую, которая играет важную роль в процессе биосинтеза нуклеиновых кислот и репродукции клеток,

495

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Лазерная терапия в онкологии

которые участвуют в синтезе ДНК, таких как пурины, тимидилат, метионин и глицин. Критическое влияние на деление клеток также проявляется в торможении производства тимидинмонофосфата, который имеет важное значение для синтеза ДНК и РНК. Блок в деятельности дигидрофолатредуктазы может быть обойдён путём приёма промежуточного метаболита. Как правило, для этого используется фолиевая кислота. Она преобразуется в тетрагидрофолат, необходимый для функционирования тимидилатсинтетазы.

Аналоги пиримидина

Эти препараты напоминают молекулы пиримидина. Механизм их действия различен. Они либо тормозят синтез нуклеиновых кислот, ферменты, участвующие в синтезе ДНК (например, ДНК-полимеразу), либо включаются в ДНК, препятствуя синтезу ДНК и приводя к клеточной смерти.

Аналоги пуринов

Некоторые цитотоксические соединения представляют собой аналоги природных пуриновыхоснований и нуклеотидовишироко применяются в качест­ ве цитотоксических препаратов и как иммунодепрессанты. В большинстве случаев данные препараты требуют первоначальной активации. После этого они смогут заблокировать биосинтез нуклеотидов путём прямого включения в ДНК.

Цитотоксические антибиотики

Большинство противоопухолевых антибиотиков производится из бактериальныхгрибковыхкультур(частовиды Streptomyces).Онивлияютнафункцию и синтез нуклеиновых кислот в организме различными способами.

Антрациклины включаются в ДНК и авидно связываются с ядерным хроматином, образуя тройной комплекс лекарства, включённого в ДНК, и топо­ изомеразой Тор II, что приводит к разрыву цепи ДНК. ДНК-гираза расщепляет спираль ДНК и затем вновь соединяет её в отрицательные витки. В результате этих реакций образуется прочный комплекс ДНК-антрациклин, приводящий к изменению структуры и функции ДНК, а также к расстройствам её матричной активности в процессе репликации и транскрипции.

Молекула актиномицина интеркалирует между парой «гуанин–цитозин», и транскрипция ДНК блокируется, ингибируется деление растущих клеток, при низких концентрациях блокируется ДНК-зависимый синтез РНК, а при высоких – также синтез ДНК.

Блеомицин – цитостатический препарат, гликопептидный антибиотик, механизм действия связан со способностью вызывать фрагментацию молекул ДНК.

496

Профилактика развития осложнений после основного лечения

Митомицин С – механизм действия связан с образованием поперечных сшивок между нитями ДНК и угнетением синтеза ДНК и в меньшей степени в высоких концентрациях – РНК и белка. Обладает алкилирующим механизмом действия.

Яды митотического веретена

Винкалкалоиды

Это блокаторы митотического веретена, которые действуют, связываясь с тубулином, который представляет собой белок, входящий в состав микротрубочек. Попадание в клетку винкалкалоидов приводит к быстрому исчезновению микротрубочек, поскольку их дальнейшая сборка не происходит. Микротрубочки составляют основу митотического аппарата (митотическое веретено)

впериод деления клетки, а также являются важным компонентом цитоскелета клетки. Они необходимы для осуществления многих клеточных функций в интерфазе, в т. ч. для поддержания пространственной формы клеток, внутри­ клеточного транспорта органелл. В нейронах пучки микротрубочек участвуют

впередаче нервных импульсов. Антимитотическое действие винкалкалоидов опосредовано преимущественно действием на микротрубочки: связываясь с молекулами тубулина микротрубочек (благодаря выраженному сродству), они препятствуют полимеризации этого белка, тормозят образование веретена деления (сборку микротрубочек) и останавливают митоз на стадии метафазы.

Таксаны

В низких концентрациях повышает как число микротрубочек, так и образование пучков, изменяет форму клетки и вызывает остановку митоза активно делящихся клеток. Несмотря на высокое апоптотическое влияние препарата, применять его необходимо с осторожностью, поскольку он оказывает высокое токсичное воздействие на организм.

Ингибиторы топоизомеразы

Топоизомеразы представляют собой внутриядерные ферменты, способные изменять трёхмерную структуру ДНК. Они производят разрывы в её цепях, которые позволяют последним раскручиваться при делении клетки. Ранее считалось, что эффективность ингибиторов топоизомеразы в лечении рака была основана исключительно на их способности тормозить воспроизводство ДНК. Сейчас превалирует версия, что эффективность препарата может также зависеть от одновременного влияния другими процессами внутри опухолевых клеток. Данные препараты являются фаза-специфическими и предотвращают вход клеток в G2-фазу митоза. Известны две большие группы этих ферментов (топоизомераза I и топоизомераза II):

497

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Лазерная терапия в онкологии

Вприменении химиотерапевтических препаратов существует ряд проблем

спрофилем безопасности и эффективностью. Цитотоксины преимущественно влияют на быстро делящиеся клетки, и соответственно, не оказывают воздействия на раковые клетки в состоянии покоя. Также цитотоксины влияют на способность клетки делиться, однако почти не оказывают влияния на другие аспекты прогрессирования опухоли, такие как инвазия или метастазы. И наконец, цитотоксины связаны с высокой частотой возникновения побочных эффектов. Наиболее типичные примеры включают подавление функции кост­ ного мозга, алопецию, мукозит, тошноту и рвоту.

Способы применения химиопрепаратов

Комбинация цитотоксических препаратов широко используется при тера-

пии различных видов рака и может дать лучший эффект, чем использование одиночного агента. Причины этого могут быть следующими:

–воздействиеразличныхагентовдаётразличныемеханизмывоздействия, а эффект токсичности не суммируется;

–снижение развития устойчивости к лекарственному препарату;

–возможность получения синергического эффекта при использовании комбинаций различных препаратов.

На практике многие цитотоксические препараты вызывают миелосупрессию, и это ограничивает дозы отдельных препаратов при применении в комбинации.

Адъювантная химиотерапия представляет собой метод лечения злокачественных опухолей, который проводится после успешного хирургического удаления первичного опухолевого очага, с целью подавления всех оставшихся опухолевых клеток и профилактики рецидива. Метод подразумевает применение специальных противоопухолевых препаратов, которые уничтожают раковые клетки в отдалённых очагах. Цель адъювантной химиотерапии – уничтожение микрометастаз.

Неоадъювантная (или предоперационная) химиотерапия применяется для того, чтобы уменьшить размеры опухоли и подготовить её к хирургическому удалению. Неоадъювантная химиотерапия назначается при лечении солидных опухолей различной локализации. Цель данной терапии – улучшение контроля заболевания, достижение уменьшения поражения органов и уменьшение смертности пациентов.

Одновременное использование химио- и лучевой терапии. Многочисленные рандомизированные исследования по сравнению результатов одновременной химиолучевой терапии и комбинированной терапии, где эти методы используются по отдельности, показали значительное улучшение локального контроля опухоли, уменьшение случаев рецидива и смертности пациентов у неоперабельных пациентов. Эти результаты, вероятно, являются следствием воздействия химиотерапии на микрометастазирование или возможностью влиять на

498

Профилактика развития осложнений после основного лечения

радиочувствительностьопухолевыхклеток.Некоторыехимиотерапевтические агенты показывают хорошую эффективность на определённых типах клеток опухоли, малочувствительных к облучению. Другие препараты совместно с лучевой терапией могут усиливать воздействие, препятствуя восстановлению повреждённыхклетокврадиоиндуцированнойДНКпутёмсинхронизацииили удержания клеток в радиочувствительной фазе.

Высокодозная химиотерапия.Многиепрепаратыхимиотерапииимеютчёткую зависимость эффективности от дозировки, однако применение высокой дозировки ограничивается миелосупрессией. Для решения этой проблемы применяют трансплантацию костного мозга или стволовых клеток. В терапии лейкемии, миеломы и некоторых лимфом высокодозная химиотерапия играет значительную роль, однако в терапии солидных опухолей она не показывает таких хороших результатов.

Химиопрофилактика. Это применение фармакологических или натуральных агентов с целью предотвращения возникновения злокачественных опухолей. В клинических исследованиях выявлены препараты, снижающие частоту ракамолочнойжелезы,простаты,печени,кожи,желудкаидругихлокализаций у пациентов из групп повышенного онкологического риска. У ряда средств обнаружена способность вызывать регрессию предраковых состояний и изменений в различных органах. В частности, ретиноиды показали впечатляющие результаты в исследованиях плоскоклеточного рака головы и шеи, как в животных моделях, так и против поражений полости рта, в профилактике вторичных опухолей.

Активно развиваются инновационные методы химиотерапии, в частности, таргетная терапия с использованием моноклональных антител (MAb). Существует несколько механизмов действия MAb:

•прямой эффект:

–индукция апоптоза;

–ингибирование передачи сигналов через рецепторы, необходимые для пролиферации/функционирования клеток;

–образование антиидиотипических антител, определяющих усиление иммунного ответа опухолевых клеток;

•непрямой эффект:

–антителозависимая клеточная цитотоксичность (внедрение «клеткиубийцы» в опухолевые клетки);

–комплемент-опосредованная клеточная цитотоксичность (фиксация

комплемента, приводящая к цитотоксичности).

Идеальная мишень для моноклональных антител обладает следующими свойствами:

–широкая распространённость на опухолевых клетках;

–высокий уровень экспрессии;

–связь с опухолью, позволяющая лизис клеток;

–отсутствие в нормальных тканях;

499

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/