5 курс / Онкология / Лазерная_терапия_в_онкологии_Москвин_С_В_,_Стражев

Лазерная терапия в онкологии

положительного эффекта не отмечается, дополнительно используются точки: Е5 (да ин), Е6 (цзя чэ), Е7 (ся гуань), GI20 (ин сян), TR17 (и фэн), TR1 (гуань чун),VC23 (ляньцюань). Приповышеннойсаливации уонкологических больных рекомендуется воздействовать на точку R10, при сухости во рту на –TR5 (вай гуань); F3 (тай чун). В ряде случаев при болях в языке положительный эффект может быть получен при воздействии на точки полости рта, болевые точки, а также точки шеи, воротниковой области и затылка: Е9 (жэнь ин), E11 (ци шэ), GI17 (тянь дин), GJ18 (фу ту (цзин), VB12 (вань гу (гоу), VB20 (фэн чи), VG10 (лин тай), VG15 (я мэнь), VG16 (фэн фу). Проводится 2 курса по 10–15 процедур каждый [Овчинников Ю.М., Свистушкин В.М., 1997]. Эффективность акупунктурной коррекции болевого синдрома при проведении лучевой терапии онкологическим больным оториноларингологического профиля достигает 96,6%, причём у 53,1% отмечено полное исчезновение боли [Утиралов А.А., Бочаров А.Н. 1998].

Данные, полученные В.Н.Герасименкоссоавт.(1984)при лечении15больных, радикально оперированных по поводу рака пищевода и желудка, с анастомозитами, эрозивно-язвенными рефлюкс-эзофагитами и пептическими язвами анастомозов, показывают, что прежде всего НИЛИ (длина волны 633 нм, мощность 25–40 мВт на выходе волокна, проходящего через биопсийный канал фиброскопа) обладает выраженным анальгезирующим эффектом. После 3–5 процедур больные отмечали значительное уменьшение или полное исчезновение болей даже при глубоких пептических язвах анастомоза, когда обезболивающие медикаментозные средства давали незначительный кратко­ временный эффект.

В обзоре, опубликованном совсем недавно, проблема обезболивания рассматривается шире, используется такое понятие, как ЭМИ и различные варианты его применения. Действительно, лазерный свет лишь часть широкого спектра электромагнитных волн, и возможности физиотерапии значительно шире, но упоминать о нашей любимице (лазерной терапии) вскользь, делая основной акцент на постоянном магнитном поле, – это, как мы полагаем, всётаки перебор [Франциянц Е.М., Шейко Е.А., 2019].

Интересное исследование с важными практическими рекомендациями провели Е.С. Седова с соавт. (2018), показав, что сочетание лазерной терапии с различными препаратами демонстрирует разные по эффективности результаты. При оценке выраженности болевого синдрома выявлено, что в группе со стандартной коррекцией осложнений обезболивание не потребовалось 4 (14%) пациентам, 2 (7%) больным было назначено местное обезболивание (лидокаин-спрей для местной анестезии), 13 (46%) – обезболивание кетопрофеном, 9 (32%) – введение трамадола (рис. 42). В группе с профилактическим применениемлазерногоизлучениявобезболиваниинуждались10(50%)пациентов. Из них 3 (15%) получили местное обезболивание, 7 (35%) – инъекции кетопрофена. Различия между группами оказались статистически значимыми

(χ2 = 29,29, р < 0,0001).

300

Лазерная терапия в комплексном лечении онкологических больных

Рис. 42. Необходимость использования обезболивающих препаратов в зависимости от метода его коррекции (Седова Е.С. и др., 2018)

Всего в протокол исследования были включены 48 больных со злокачественными новообразованиями полости рта (n = 30) и глотки (n = 18), которым проводилась лучевая/химиолучевая терапия. Большинство пациентов (85%) составили мужчины. Пациенты случайным образом были разделены на две группы. В первой группе (n = 28) проводилась профилактика и коррекция мукозита в соответствии со стандартами клиники (полоскание полости рта антисептиком и отварами трав с противовоспалительным эффектом, анальгетики, кортикостероиды, антибиотики и противогрибковые препараты). Во второй группе больным дополнительно местно бесконтактно освечивали большим пятном НИЛИ (длина волны 635 нм, мощность излучения 5 мВт, экспозиция 3 мин) слизистую оболочку полости рта. Группы были сопоставимы по локализации, распространённости, морфологическому строению новообразований, возрасту и полу пациентов. Для лазерной терапии использовали аппарат «Лазмик» (Научно-исследовательский центр «Матрикс», Россия, Москва; РУ № РЗН 2015/2687 от 25.05.2015). Профилактика мукозита проводилась 3 раза

внеделю перед сеансом лучевой/химиолучевой терапии. Никаких побочных явлений, негативных субъективных ощущений, кроме чувства небольшого тепла в полости рта, пациенты не ощущали [Седова Е.С. и др., 2018].

Не нужно забывать о вторичном болевом синдроме. Учёт темпов кожной эпителизации в пролиферативном периоде раневого процесса у больных с осложнениями послеоперационной раны зоны местного лучевого повреждения продемонстрировал значительную активизацию местных репаративных процессов.ПриэтомскоростьнарастанияэпителиявгруппеЛТувеличивалась

всреднем на 36,1%, составляя 5,6 мм/нед. Имелась обратная корреляционная связь с линейными размерами раны после окончания деструкции (r = 0,39).

301

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Лазерная терапия в онкологии

Однако к концу 3-й недели происходило снижение темпов роста эпителия в группе исследования и некоторого его увеличения в контроле, что позволило сделать вывод о наличии эффекта биологической кумуляции результатов освечивания НИЛИ и нецелесообразности продолжения лечения более 10–12 процедур. Стойкий противоболевой эффект лазерной терапии отмечен уже после 2-й процедуры лазерного воздействия вне зависимости от раневого периода

[Мороз В.А. и др., 1994].

Внутривенноелазерноеосвечиваниекровирассматриваетсякакважнейший компонент общего обезболивания при различных вариантах хирургического вмешательства, позволяя не только повысить результативность (уменьшение боли), но и в 3–10 раз снизить расход препаратов для анестезиологического пособия. Соответственно, резко снижается число осложнений, вызываемых фармакологическими препаратами [Голуб И.Е., 1998; Голуб И.Е., Сорокина Л.В., 2006]. Снятие психоэмоционального предоперационного напряжения, по-видимому, обусловлено воздействием лазерного излучения на механизмы секреции и регуляции нейромедиаторов и гормонов коркового вещества надпочечников. Также установлено, что ВЛОК оказывает седативное и антистрессорное действие [Авруцкий М.Я. и др., 1991; Голуб И.Е. и др., 2005, 2013; Ковыршин А.В., 2006; Ковыршин А.В. и др., 2014]. Под влиянием ЛО в различныхвариантахпроисходитнормализацияпроцессоввозбужденияиторможения в ЦНС [Черток В.М. и др., 1989; Demin L., 1985]. Всё вышеизложенное может и должно быть использовано в широкой онкологической практике.

Методология и механизмы лазерного обезболивания максимально подробно изложены в наших публикациях. Для правильного применения метода необходимо всем специалистам ознакомиться с этими материалами [Кочетков А.В. и др., 2012; Москвин С.В., 2014, 2016; Москвин С.В., Киселёв С.Б., 2017]. Основа правильного выбора методики лазерного обезболивания зависит, в первую очередь, от верной оценки типа болевого синдрома. Мы в своих работах (см. выше ссылки) ориентировались на два основных типа по А.М. Вейну с соавт. (1999): нейропатическая и ноцицептивная боль. Ряд авторов совершенно справедливо добавляют психогенную боль, как это сделано, например, с целью оптимизации методик лазерной терапии, применяемой в паллиативной педиатрии [Притыко Д.А., 2018].

Злокачественные новообразования головы и шеи

Гетерогенная группа опухолей, каждая из которых обладает собственными отличными эпидемиологическими, анатомическими и патологическими особенностями, прогнозом, и подходами в лечении:

–злокачественные новообразования cлизистой оболочки полости рта,

–рак гортани,

–рак щитовидной железы.

302

Лазерная терапия в комплексном лечении онкологических больных

В 2000 году опухоли головы и шеи оценивались как восьмая причина смерти от рака во всём мире. Уровень смертности от злокачественных новообразований головы и шеи в мире составляет 7,3 и 3,2 на 100 000 (для мужчин и женщин соответственно), а средний уровень заболеваемости составляет 8,8 и 5,1 на 100 000 мужского и женского населения соответственно [Онкологиче­ ские заболевания головы и шеи, 2008]. Статистика в России по данной группе не ведётся, только по отдельным локализациям опухоли: губы, полость рта, глотка, гортань, полость носа, среднее ухо, придаточные пазухи. В 2018 году новыхслучаевзаболеванийзарегистрированоумужчин20,5тыс.,изначитель- носредиженщин–5380[ЗлокачественныеновообразованиявРоссии…,2019].

Меняется традиционная картина «лидеров» среди локализации опухолей головы и шеи (ОГШ). Отмечается выраженное снижение заболеваемости передних отделов полости рта (губы и дно полости рта) в сторону значительного роста рака ротоглотки. Одной из причин происходящих изменений являются новые канцерогенные факторы, приходящие на смену классическим (табакокурение и алкоголь): вирусы папилломы и Эпштейна–Барр, накапливающиеся в популяции мутации онкогенов и др. Важным обстоятельством является сопоставимость показателей заболеваемости раком опухолей головы и шеи в России с ведущими странами Европы, что свидетельствует об общих тенденциях в когортах онкологических больных многих стран [Решетов И.В., 2016].

Реабилитация больных ОГШ претерпевает сложные этапы развития. В настоящеевремявсвязисфинансированиемвысокотехнологичноймедицинской помощисталовозможнымпроведениеголосовойреабилитацииларингэктомированных больных путём установки голосового эндопротеза. Это позволило провести обучение специалистов из онкологических диспансеров и НИИ, что расширило число клиник, проводящих эту операцию. Очередной проблемой является дальнейшая эксплуатация протезов, т.к. пока не отработаны алгоритмы и правовая основа обеспечения ими инвалидов. Ещё большая проблема в России – реабилитация больных с челюстно-лицевыми дефектами. Сложное протезирование этой зоны затратно. Кроме того, в стране не освоены современные технологии протезирования, включая компьютерное моделирование и удобную фиксацию на имплантируемых замках. Эти проблемы явились побудительным мотивом для создания в 2008 г. Общероссийской общественной организации помощи пациентам с опухолями головы и шеи, основной целью которой является защита интересов самой сложной категории инвалидов. Ведётся работа по организации и укреплению региональных отделений для совместной работы специалистов по ОГШ и пациентов, прошедших лечение

[Решетов И.В., 2016].

Накопленвесьмазначительныйопытприменениялазернойтерапиивкомп­ лексном лечении онкологических больных с данной локализацией опухоли. Так, В.И. Коченов (1991) сообщает об успешном 10-летнем опыте применения ЛТ в послеоперационном периоде у больных раком гортани, что позволило существенно улучшить качество лечения, сократить число осложнений, ус-

303

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Лазерная терапия в онкологии

корить заживление и выздоровление. Лазерная терапия после операций по поводу рака голосовой складки при прямой опорной микроларингоскопии позволяла в 1,5–2 раза ускорить заживление и эпителизацию, сократить пребываниебольныхвстационаре,уменьшитьдозыисрокиантибиотикотерапии, улучшалакачествофункциональнойреабилитации,голос,1/3 пациентовимеет возможность трудиться по своим основным «голосовым» профессиям.

Впериод с 1968-го по 2003г. в РОНЦ РАМН было пролечено 2306 больных раком гортани различной распространённости. В качестве основного лечения применяли лучевую терапию, химиолучевое лечение, операции различного объёма. Пятилетняя выживаемость составила 65–100%. Все больные нуждались в реабилитационных мероприятиях, направленных на восстановление функций гортани. Сочетание ряда хирургических приёмов с логовосстановительной терапией у большинства пациентов способствовало быстрому возвращению к работе и общению с окружающими. Наиболее трудная проблема – реабилитация больных, перенесших ларингэктомию. Показаны возможности различных направлений развития восстановительных мероприятий и роль физиотерапевтических методов, необходимость их дальнейшего совершенст­ вования и изучения [Акетова Т.А. и др., 2003; Кицманюк З.Д. и др., 1993].

Воснове методологии лазерной терапии применительно к больным с опухолями головы и шеи лежат многочисленные фундаментальные исследования,

вчастности, А.А. Кузнецовой (1999) изучались показатели системы иммунитета у пациентов, получавших дистанционную электронную терапию (ДЭТ) и ЛТ с использованием лазера на парах меди. У больных, получавших только ДЭТ, наблюдалось уменьшение числа лейкоцитов крови, % состава лимфоцитовкрови,наиболеевыраженноеприсуммарнойочаговойдозе60Гр,тогдакак ЛТпозволилавзначительнойстепенинормализоватьэтипараметры(табл.45). При этом уровень сывороточных иммуноглобулинов менялся незначительно.

Таблица 45

Динамика содержания лейкоцитов и лимфоцитов в крови больных с опухолями головы и шеи, получавших ДЭТ и ЛТ (M ± m) (Кузнецова А.А., 1999)

Важную роль в сохранении гомеостатического баланса при повреждающих воздействияхразличногородаиграютфагоцитарныеклетки.Приоценкефункциональной активности нейтрофилов крови в НСТ-тесте выявлено нарушение показателей окислительного метаболизма нейтрофилов крови у больных опухолями головы и шеи после ДЭТ, что выражается в росте числа активных ней-

304

Лазерная терапия в комплексном лечении онкологических больных

трофилов в кровотоке, что отражает нарушение гомеостатического баланса. У больных, получавших дополнительно лазерную терапию, таких изменений не отмечалось. В группе пациентов, получавших ДЭТ до суммарной дозы 40 и 60 Гр, отмечалось уменьшение индекса мембранотоксичности. Включение в схему лечения ЛТ приводило к повышению данного показателя у больных, подвергавшихся ДЭТ в суммарной очаговой дозе 40 Гр, однако практически не влияло на него у пациентов, получивших более высокую лучевую нагрузку

(рис. 43) [Кузнецова А.А., 1999].

Рис. 43. Мембранотоксическая активность лимфоцитов крови больных с опухолями головы и шеи (Кузнецова А.А., 1999)

Оценка спонтанной пролиферации лимфоцитов показала её достоверное снижение у больных после курса ДЭТ и рост пролиферативной активности лимфоцитов при сочетании ДЭТ с ЛТ. Отмечено также значительное уменьшение пролиферативного ответа лимфоцитов на Т- и В-клеточные митогены в группе больных, получавших только ДЭТ (рис. 44, 45). У больных, получавших комбинированную терапию, снижение указанных показателей не происходило в том случае, если доза ДЭТ не превышала 40 Гр. Следует отметить,

305

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Лазерная терапия в онкологии

Рис. 44. Митоген-индуцированная пролиферация (ФГА) лимфоцитов крови больных с опухолями головы и шеи

(Кузнецова А.А., 1999)

Рис. 45. Митоген-индуцированная пролиферация (ЛПС) лимфоцитов крови больных с опухолями головы и шеи

(Кузнецова А.А., 1999)

306

Лазерная терапия в комплексном лечении онкологических больных

что у больных, получавших 60 Гр, пролиферативный ответ на В-клеточный митоген не достигался. В целом, анализируя полученные экспериментальные

иклинические данные, можно говорить о нормализующем влиянии НИЛИ на состояние основных параметров иммунной системы при цитостатическом лечении [Кузнецова А.А., 1999].

Постлучевойхейлитявляетсянепременнымпоследствиемлеченияракагуб методом лучевой терапии. Во всех современных классификациях предопухолевых процессов губ это осложнение рассматривается как факультативный предрак, являясь фоновым процессом для развития рака губ. Имеющийся в наличии арсенал медикаментозных средств для местного лечения не обеспечивает выраженных и стойких положительных клинических результатов. Этот факт обуславливает необходимость применения оригинальных методик в лечении лучевых повреждений губ. Учитывая многолетний положительный опыт в лечении предраковых заболеваний слизистой оболочки полости рта

икрасной каймы губ с помощью лазерного излучения [Кунин А.А., 1984, 1990], представлены результаты лечения 12 больных с постлучевым хейлитом нижней губы с использованием света ГНЛ с выходной мощностью 13,5 мВт. Лазерная терапия проводилась ежедневно, на курс 12 процедур, дополнительно пациентам проводили местное медикаментозное лечение, состоящее из обработки лучевой язвы растворами мягких антисептиков и аппликаций с антиоксидантами. Стойкий обезболивающий эффект отмечался уже после 2-й процедуры лазеротерапии. Значительное уменьшение экссудации и отёка наблюдали на 4-й день.

Входе последующих процедур происходило интенсивное очищение язвенной поверхности от гнойно-кровянистых корок и появление в центре очага регенерационного валика. Сроки эпителизации зависели от тяжести

ипервоначальной площади местного лучевого повреждения. Эпителизация лучевой язвы протекала без образования рубцов и деформаций губы, полностью восстановилась болевая, температурная и тактильная чувствительность. Значительно повысилось качество социальной и биологической жизни больных: нормализовались сон, функция приёма пищи, контакты с окружающими людьми. Ни у одного из пациентов не было отмечено ухудшения общего состояния во время лечения, а также местных аллергических проявлений. Сроки эпителизации лучевых язв, имевших среднюю площадь 13,0 ± 2,1 см2, составили 21,5 ± 2,6 дня, тогда как в группе без лазерной терапии лучевые язвы сохранялись 1–3 мес. [Кунин А.А., Подольская Э.Э., 1994].

Какой лазер лучше – вопрос, обсуждаемый исследователями постоянно. И не всегда на него есть однозначный ответ. Всё зависит не от названия или типа лазера, в том числе материала активной области, а от параметров методики (длина волны, режим работы, мощность и пр.), о чём мы говорим неустанно. Однако в публикациях сплошь и рядом упоминаются именно лазеры при частичном описании методики лазерной терапии. Тем не менее работы интересные и имеет смысл упомянуть их в качестве практического опыта.

307

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Лазерная терапия в онкологии

Применение как ЛПМ (2 раза в неделю), так и ГНЛ (3 раза в неделю) позволяет проводить основной курс лучевого лечения без перерывов. Местные лучевые реакции кожи и слизистых оболочек на фоне ЛТ возникали, как следует из результатов исследования В.И. Попович (1991), в большинстве случаев сразу после завершения лучевой терапии и купировались в 2–2,5 раза быстрее, чем при лучевой терапии в самостоятельном варианте. Излучение ЛПМ оказывает больший эффект для защиты кожных покровов, чем ГНЛ, сухой и влажный эпидермиты возникали при лечении ЛПМ в 9 и 6% случаев, а ГНЛ – в 24 и 9% случаев соответственно. Излучение ГНЛ эффективнее для защиты слизистых оболочек. Частота островкового эпителиита после терапии с использованием ГНЛ составляла 3%, а после ЛПМ – 15%, в контрольной группе 12%. Плёнчатый эпителиит на фоне применения ГНЛ не наблюдался [Мусабаева Л.И. и др., 1990; Попович В.И., 1991]. Из этих публикаций, к сожалению, можно сделать лишь качественные выводы, и ничего в отношении эффективных параметров методики.

Адоптивная лазерная иммунотерапия (АЛИТ) использовалась при комбинированном лечении 45 ЛОР-онкологических больных с вторичными иммунодефицитами. Проводилось освечивание непрерывным НИЛИ (λ = 633 нм, мощность 40–50 мВт, экспозиция 1,5–2 часа) аутолейкоцитарной взвеси (8–12 млрд лейкоцитов с процентным содержанием лимфоцитов 50–70%), полученной на клеточном сепараторе, с последующей реинфузией клеток больному. Клинически отмечено улучшение общего статуса, отсутствие ин- фекционно-гнойных послеоперационных раневых и лёгочных осложнений, побочных эффектов химиолучевой терапии. Установлен стимулирующий эффект в отношении показателей клеточного иммунитета и неспецифической резистентности. В результате АЛИТ отмечено нарастание в периферической крови общего количества Т-лимфоцитов, полирецепторных, «активных» и теофиллин-резистентных Т-лимфоцитов уже в 1-е сутки после процедуры в 1,4–1,8раза,к7-мсуткам– в2,1–3,1раза.Количество ауторозеткообразующих лимфоцитов возрастало соответственно в 5,2 и 1,2 раза. К 14-м суткам коли- чествополирецепторныхитеофиллин-резистентныхТ-лимфоцитовпродолжа- ло нарастать: остальные показатели несколько снизились, но по-прежнему оставались на высоком уровне по сравнению с исходным – количество Т-клеток было в 1,9 раза, «активных» – в 2,2, ауторозеткообразующих лимфоцитов – в 8,9 раза больше. Установлено достоверное нарастание сывороточных IgA и IgM к 7-м суткам в 1,4 и 1,5 раза соответственно [Дайхес Н.А. и др., 1990].

Количество спонтанных розеткообразующих нейтрофилов, полирецепторных нейтрофилов возрастало в 1,7 и 2,7 раза соответственно в 1-е сутки и в 2,5 и 3,7 раза на 7-е сутки после процедуры. Уже на 7-е сутки увеличивалось количество комплементарных розеткообразующих нейтрофилов в 1,5 раза. К 14-м суткам отмечено дальнейшее нарастание полирецепторных нейтрофилов в 3,9 раза выше исходного числа, уровень розеткообразующих нейтрофилов несколько снижался, оставаясь в 1,9 и 1,5 раза выше исходного. С 1-х

308

Лазерная терапия в комплексном лечении онкологических больных

по 14-е сутки отмечен нарастающий стимулирующий эффект в отношении поглотительной функции нейтрофилов периферической крови. Процент фагоцитоза нарастал в 1,4–1,9 раза, абсолютный фагоцитарный показатель – в 2,7–4,4 раза. Исходно наблюдалось значительное ухудшение состояния микрореологическихсвойств крови исследуемых больных,что проявилосьуменьшением деформируемости эритроцитов в среднем на 38% по отношению к норме. Значение СОЭ, косвенно свидетельствующее о состоянии агрегации эритроцитов, было повышено в 2 раза. К 7–8-м суткам после проведения АЛИТ происходило увеличение деформируемости эритроцитов в среднем до 30% по отношению к исходным значениям, уменьшение СОЭ составило в среднем 34%. Значимых изменений показателей коагуляционного гемостаза отмечено не было. Положительное влияние АЛИТ на реологические свойства эритроцитов наиболее вероятно обусловлено изменением состояния (деформируемости) их мембран [Дайхес Н.А. и др., 1990].

Располагаяранееполученнымиэкспериментальнымиданными,В.Г. Андреев с соавт. (1993(1)) применили ЛТ в лечении больных раком гортани. В первой группе (31 пациент) γ-облучение осуществляли методом суперфракционирования с дроблением дневной дозы (1 + 1 Гр) 5 раз в неделю до 30 Гр с последующим 2-недельным перерывом и продолжением облучения в прежнем режиме до суммарной очаговой дозы 50 Гр. Непосредственно перед каждой первой фракцией γ-облучения опухоль подвергалась наружному лазерному освечиванию в течение 10 мин на протяжении всего курса лечения. При второй методике (32 пациента) лечение проводилось аналогичным образом, но с увеличением суммарной очаговой дозы первого этапа до 40 Гр, а второго – до 60 Гр. Контролем служила группа больных (99 пациентов), облучавшихся до 60–70 Гр (в зависимости от степени лучевых реакций). Оценка эффективности лечения проводилась по показателям частоты и выраженности лучевых реакций, степени регрессии опухоли, непосредственным, ближайшим и отдалённым показателям безрецидивной и общей выживаемости больных. Анализ 2-летней безрецидивной выживаемости при распространённости рака гортани Т3 выявил рост этого показателя с 53% в контрольной группе до 71% в первой основной группе (р < 0,05). Имело место увеличение и общей выживаемости в обеих основных группах, в том числе у больных с генерализованным папилломатозом гортани.

Полученные результаты позволили авторам сделать вывод, что импульсное ИК НИЛИ в сочетании с постоянным магнитным полем оказывает радиомодифицирующее действие при лучевой терапии больных раком гортани, выражавшееся в улучшении непосредственных и ближайших показателей безрецидивной и общей выживаемости. При этом комбинированная методика позволяет до 20% снизить суммарную очаговую дозу лучевого воздействия­ , что резко уменьшает опасность развития поздних местных лучевых осложнений и повышает тем самым качество жизни пациентов [Андреев В.Г. и др., 1993, 1994]. Это исследование перекликается с более поздней работой

309

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/