- •Ангиогенез
- •Глава 1 12
- •Глава 2 18
- •Глава 3 41
- •5.7. Резюме 70
- •Глава 6 72
- •6.7. Резюме 91
- •Глава 7 92
- •7.7. Резюме 102
- •Введение
- •Глава 1 методы изучения ангиогенеза
- •1.1 Метод прозрачной камеры
- •1.2. Васкуляризация роговицы
- •1.3. Васкуляризации хориоаллантоисной мембраны
- •1.4. Метод тканевых культур
- •1.5. Трансплантация органов и тканей
- •1.6. Наблюдение роста сосудов на различных объектах
- •Глава 2 ангиогенез и васкулогенез в пренатальном и постнатальном периодах онтогенеза
- •2.1. Вводные замечания
- •2.2. Ранние этапы образования и развития кровеносных сосудов в эмбриональном периоде
- •2.2.1. Механизмы васкуло- и ангиогенеза в эмбрионе
- •2.3. Гистогенез стенок сосудов
- •2.3.1. Механизмы формирования просвета сосудов
- •2.3.2. Изменения структурной организации компонентов сосудистых стенок в процессе эмбриогенеза
- •2.3.3. Процессы регрессии сосудов
- •2.3.4. Гистогенез стенки аорты человека (раздел написан с участием м.Д.Рехтера и в.А.Колпакова)
- •2.3.5. Гистогенез эндотелия аорты крысы в постнатальном онтогенезе (раздел написан с участием о.А.Салапиной)
- •2.4. Механизмы формирования кровеносного русла некоторых органов в эмбриогенезе
- •2.4.1. Васкуляризация мозга
- •2.4.2. Васкуляризация сердца
- •2.4.3. Васкуляризация надпочечников
- •2.4.4. Формирование внутриорганного сосудистого русла в плаценте
- •2.4.5. Васкуляризация конечностей
- •2.4.6. Васкуляризация почек
- •2.4.7. Закономерности организации и формирования внутриорганного кровеносного русла большого сальника (раздел написан совместно с а.В.Кораблевым)
- •2.5. Резюме
- •Глава 3 развитие сосудистого эндотелия в филогенезе
- •3.1. Простейшие
- •3.2. Черви
- •3.3. Моллюски
- •3.4. Позвоночные
- •3.5. Резюме
- •Глава 4 морфологические механизмы роста новых сосудов
- •4.1. Последовательность явлений
- •4.1.1. Механизмы образования просвета нового сосуда
- •4.1.2. Механизмы образования сосудистых сетей
- •4.2. Строение и проницаемость новообразованных сосудов
- •4.2.1. Топический анализ субмикроскорической организации растущих сосудов
- •4.3. Резюме
- •Глава 5 регуляция ангиогенеза
- •5.1. Оценка ангиогенной активности
- •5.2. Индукторы ангиогенеза
- •5.2.1. Стимуляторы ангиогенеза
- •5.2.1.1. Характеристика основных са пептидной природы
- •5.2.2. Ангиогенная активность различных клеток и тканей
- •5.2.2.1. Эндотелиоциты как источники са
- •5.2.3. Стимуляторы ангиогенеза в опухолях
- •5.2.4. Механизмы действия индукторов ангиогенеза
- •5.2.5. Ангиогенез и воспаление
- •5.2.5.1. Гепарин - естественный модулятор ангиогенеза
- •5.2.6. Неспецифические ангиогенные факторы
- •5.3. Роль внеклеточного матрикса в ангиогенезе
- •5.3.1. Участие в регуляции ангиогенеза окружающих тканей
- •5.4. Влияние на ангиогенез механических факторов
- •5.4.1. Моделирование ангиогенеза при растяжении тканей (раздел написан с участием м.Д.Рехтера и с.В.Филиппова)
- •5.5. Управление процессами ангиогенеза (раздел написан с участием о.Ю.Гуриной)
- •5.6. Ингибиторы ангиогенеза
- •5.6.1. Механизмы действия ингибиторов ангиогенеза
- •5.6.2. Ангиостатнческие стероиды - новый класс иа
- •5.7. Резюме
- •Глава 6 особенности ангиогенеза в различных условиях
- •6.1. Физиологический (циклический) ангиогенез
- •6.1.1. Закономерности ангиогенеза
- •6.2. Регенерационный ангиогенез
- •6.2.1. Развитие и рост сосудов при заживлении ран
- •6.2.2. Особенности ангиогенеза при заживлении кожных ран . В условиях воздействия жидкой среды и некоторых ферментов (раздел написан с участием т.В.Ершовой)
- •6.2.3. Регенерация кровеносных сосудов париетальной брюшины при инкапсуляции инородного тела
- •6.3. Коллатеральный ангиогенез
- •6.4. Реактивный (адаптационный) ангиогенез
- •6.4.1. Реактивный (рабочий) ангиогенез в скелетных мышцах (б.С.Шенкман и т.Л.Немировская)
- •6.5. Опухолевый ангиогенез
- •6.5.1. Методы изучения опухолевого ангиогенеза
- •6.5.2. Механизмы роста сосудов при опухолевом ангиогенезе
- •6.5.3. Морфология прорастающих в опухоль сосудов
- •6.5.4. Морфологические особенности сосудистого русла опухолей
- •6.5.5. Причины хаотичного роста сосудов в опухолях
- •6.6. Моделирование ангиогенеза in vitro
- •6.6.1. Значение экспериментов с моделированием ангиогенеза in vitro
- •6.7. Резюме
- •Глава 7 репаративный ангиогенез
- •7.1. Восстановление эндотелия
- •7.2. Интрамуральный ангиогенез (раздел написан с участием с.Л.Вялова)
- •7.3. Регенерация эндотелия in vitro
- •7.4. Взаимодействие эндотелия и гмк
- •7.5. Регенерация эндотелия в патологии
- •7.6. Регенерация гладких мышечных клеток (раздел написан с участием м.Д.Рехтера и о.А.Бауман)
- •7.7. Резюме
- •Вместо заключения
- •Использованная литература
- •60Х90 1/16. Усл. Печ. Л. 12,5. Тираж 2500 экз.
- •101882, Москва, Петроверигский пер., 6/8
5.2. Индукторы ангиогенеза
Впервые существование гуморальных медиаторов ангиогенеза было предположено в 1939 году (199). Позднее было высказано мнение (274), что ретинопатия, связанная с диабетом, может вызываться «присутствующим в сетчатой оболочке фактором, способным затрагивать рост новых кровеносных сосудов». Первые свидетельства наличия таких медиаторов получены в 1968 году (172), когда было продемонстрировано, что фрагменты опухоли, изолированные от защечного мешка хомяка миллипоровым фильтром, стимулировали новообразование сосудов. Впервые опухолевый ангиогенный фактор был выделен из опухолевых клеток в 1971 году (148). Низкомолекулярный ангиогенный компонент (молекулярная масса (ММ) 400 Д) из него был изолирован в 1979 году (426). Из-за своего влияния на ЭК он назван ангиогенным фактором, стимулирующим ЭК. Одновременно был изолирован другой аналогичный фактор с ММ 200 Д. Наконец, в 1981 году (145) из опухолевых клеток был получен третий низкомолекулярный опухолевый ангиогенный фактор (ММ 400-800 Д). В последующем подобные факторы были обнаружены и в нормальных нетрансформированных тканях (310).
Теперь очевидно, что в качестве инициаторов роста сосудов выступает огромное число самых разнообразных факторов, которые мы обозначили термином ИНДУКТОРЫ АНГИОГЕНЕЗА. Можно выделить три группы факторов, принимающих участие в ангиогенезе: 1) физические - связанные большей частью с воздействием потока крови, кровяного давления или натяжения тканей; сюда же должны быть отнесены электромагнитные - показано, что пульсирующее электромагнитное поле вызывает формирование почек роста и образование просвета в культивируемых ЭК (439), температурные, радиационные и другие; 2) химические - обусловленные воздействием различных веществ или изменением химического состава тканей; 3) биологические - наследственные, иммуногенные и другие.
С другой стороны, среди индукторов ангиогенеза мы выделяем СТИМУЛЯТОРЫ АНГИОГЕНЕЗА (СА) - прямого действия, которые индуцируют рост сосудов вне зависимости от взаимодействия их с клетками других типов, и АНГИОГЕННЫЕ ФАКТОРЫ (АФ) - непрямого действия, влияние которых опосредуется через взаимодействие с другими клеточными формами, например, макрофагами. Последние при таком взаимодействии секретируют СА. В зависимости от механизма действия СА делят на МИТОГЕНЫ, инициирующие пролиферацию ЭК, и ХЕМОТАКСИЧЕСКИЕ СТИМУЛЯТОРЫ, которые вызывают направленную миграцию эндотелиоцитов (209, 340).
Индукторы ангиогенеза имеют значение не только в инициации процесса образования новых сосудов, но и в поддержании структуры вновь образованной сосудистой сети (61).
5.2.1. Стимуляторы ангиогенеза
В качестве СА могут выступать самые разнообразные воздействия: гипоксия, накопление метаболитов, отек тканей, некоторые неорганические вещества (муравьиная кислота, кремний и т.д.), вазоактивные вещества, кинины, активатор плазминогена, гепарин, фибрин и некоторые продукты его расшепления, субстанции, продуцируемые нейтрофильными гранулоцитами, макрофагами, лимфоцитами и другими клетками, некротизирующие воздействия, факторы роста, продуцируемые опухолевыми клетками, воспалительные изменения тканей и тд. Митогенной активностью по отношению к клеткам сосудистой стенки обладают лектины с бета-галактозидной специфичностью (366). Митогенный эффект на сосудистый эндотелий может оказывать вазодилятация в условиях функциональной нагрузки. Перечень этот можно было бы продолжать, тем более, что число зарегистрированных СА увеличивается с выходом почти каждой принципиально новой работы.
Особенно мощными НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫМИ СА являются молочная кислота, аденозин, инозин, никотинамид, комплексы с ионами меди, гистамин и его дериваты, фрагменты гиалуроновой кислоты, простагландины, лейкотриен С4, ганглиозиды. К этой группе СА относится ряд веществ с неустановленной химической природой: низкомолекулярный фактор опухолевого ангиогенеза М1, ангиогенный фактор плаценты, плацентарный фактор и др. Большинство низкомолекулярных СА ведет свое происхождение из тканей, подвергнутых гипоксии. Поэтому не вызывает удивления тот факт, что многие из этих факторов являются продуктами анаэробного метаболизма или кофакторами его (310).
Открыто большое число СА ПЕПТИДНОЙ ПРИРОДЫ. К числу стимуляторов ангиогенеза относятся фактор роста фибробластов (ФРФ), ростовой фактор сосудистого эндотелия (фактор сосудистой проницаемости); происходящий из тромбоцитов фактор роста эндотелиальных клеток; эпидермальный фактор роста (трансформирующий ростовой фактор-альфа); ангиогенин; ангиотропин; опухолевый некротизирующий фактор-альфа; фактор, стимулирующий образование колоний (225). Для многих из указанных факторов синтезированы гены, кодирующие их синтез (для ангиогенина и ряда других СА).
Сравнительно недавно открыт принципиально новый класс СА, особенностью которых является специфическое связывание (аффинность) с гепарином (156, 253). В свою очередь гепаринсвязывающие СА разделены на два класса на основе следующих критериев: 1) разной аффинности к гепарину, 2) варьирования изоэлектрической точки, 3) состава аминокислот. К первому классу относят АНИОННЫЕ (кислотные) МИТОГЕНЫ с ММ 15-17000 Д. Они обнаружены в нервной ткани быка и человека, гипоталамусе и сетчатке быка и т.п. Во второй класс включены КАТИОННЫЕ (щелочные) МИТОГЕНЫ с ММ 18-20000 Д, которые найдены во многих тканях: нервной, хрящевой; макрофагах, опухолях.