2 курс / Микробиология 1 кафедра / Доп. материалы / Хоффман,_Кампс_Лечение_ВИЧ_инфекции,_2009

2 Антиретровирусная терапия

6. АРТ в 2009 году

1. Исторический экскурс

Кристиан Хоффман

Развитие антиретровирусной терапии — одна из самых ярких и захватывающих глав в истории медицины. На коротком пути становления АРТ были как головокружительные успехи, так и неудачные попытки. На пути к последним крупным достижениям было много взлетов и падений.

Первые годы (1987–1990 г.) принесли надежду и первые скромные успехи монотерапии антиретровирусными препаратами (Volberding, 1990; Fischl, 1990). Однако вскоре результаты исследования Concorde (Hamilton, 1992; Concorde, 1994) на несколько лет лишили радужных иллюзий и больных, и врачей. В 1985 году клинические испытания прошел первый антиретровирусный препарат AZT (зидовудин), на который возлагались большие надежды. В марте 1987 года он был одобрен для лечения ВИЧ-инфекции. Однако поначалу результаты его применения в качестве монопрепарата не оправдывали ожиданий. То же самое произошло и с другими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ddC (зальцитабином), ddI (диданозином) и d4T (ставудином), которые появились в 1991–1994 годах. Других серьезных возможностей лечения ВИЧ-инфекции тогда не было, и несколько лет все споры сводились к обсуждению выбора НИОТ, сроков начала терапии, а также режима приема препаратов. Например, обсуждался вопрос, следует ли пациентам просыпаться ночью, чтобы принять шестую дозу зидовудина.

Многие больные, заразившиеся ВИЧ в начале или середине 1980-х годов, начали умирать. Открывались хосписы, появлялись все новые группы поддержки для больных и службы амбулаторного сестринского ухода. СПИД и связанная с ним смертность стали обыденностью. В то же время были достигнуты значительные успехи в борьбе с оппортунистическими инфекциями (ОИ): котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол, ТМП-СМК), пентамидин, ганцикловир, фоскарнет и флуконазол продлили, пусть и ненадолго, многие жизни. Появились мысли о возможности спасительной «всеобъемлющей профилактики». Но в целом преобладало ощущение безнадежности. Многие помнят, какой мрачной и подавленной была атмосфера IX Всемирной конференции по СПИДу в Берлине, прошедшей в июне 1993 года. С 1989 по 1994 год показатели заболеваемости и смертности практически не изменились.

Однако вскоре — в сентябре 1995 года — внимание медицинской общественности привлекли предварительные результаты европейско-австралийского исследования DELTA (Delta, 1995) и американского исследования ACTG 175 (Hammer, 1996). Из них следовало, что комбинированная терапия двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы намного эффективнее монотерапии любым из препаратов в отдельности, о чем свидетельствовала статистически значимая разница между показателями, выбранными в качестве клинических конечных точек (наступление стадии СПИДа и наступление смерти), на фоне двухкомпонентной терапии и монотерапии. В обоих исследованиях было показано, что, по-видимому, крайне важно сразу назначать два препарата, а не использовать их по очереди.

Это, безусловно, ознаменовало прорыв в антиретровирусной терапии. К тому времени уже несколько месяцев шли первые исследования препаратов совершенно нового класса — ингибиторов протеазы (ИП). Они были синтезированы в условиях научных лабораторий только на основании данных о молекулярной структуре ВИЧ и его протеазы; их клиническое значение поначалу не было установлено. Между тем, стали известны предварительные результаты клинических испытаний ингибиторов протеазы, и постепенно об их эффективности поползли слухи. Врачи и пациенты томились в ожидании. Осенью 1995 года между тремя фармацевтическими компаниями (Abbott, Roche и MSD) разразилась жесточайшая борьба. В стремлении вывести на рынок первый ингибитор протеазы, каждая из них проводила интенсивные клинические испытания своего препарата — ритонавира, саквинавира и индинавира. Мониторы клинических исследований неделями не покидали клинические базы. Исследователи ночами обрабатывали данные историй болезни и заполняли тысячи бланков. В результате такой напряженной работы с декабря 1995 года по март 1996 года для лечения ВИЧ-инфекции были одобрены все три препарата: первым — саквинавир, затем — ритонавир и, наконец, — индинавир.

80

Многие врачи (в том числе автор) в то время не получали достаточной информации о текущей ситуации в области лечения ВИЧ-инфекции. СПИД не был побежден. Хотя заболеваемость СПИДом за период с 1992 года по 1996 год снизилась примерно вдвое, многие ВИЧ-инфици- рованные умирали. Сомнения оставались. Слишком много раз за последние годы надежды на чудодейственные лекарства терпели крах. В начале января 1996 года, во время проведения 5-й Конференции по СПИДу в Мюнхене, в числе наиболее актуальных тем обсуждались оказание паллиативной помощи, лечение болевого синдрома, и даже эвтаназия. Несколько коротких сообщений о «новых подходах», не более. Сдержанный, спокойный оптимизм был самой яркой из эмоций среди собравшихся. Никто не хотел объявлять о прорыве.

В феврале 1996 года на 3-й Конференции по ретровирусным и оппортунистическим инфекциям (Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, CROI), проводившейся в Вашингтоне, участники вечернего заседания, затаив дыхание, слушали доклад Билла Кэмерона (Bill Cameron) о первых результатах исследования препарата ABT-247. В полной тишине слушатели ловили каждое слово докладчика, который рассказывал о том, что простое добавление к схеме терапии ритонавира в форме раствора для приема внутрь привело к уменьшению частоты наступления стадии СПИДа и смертности с 38% до 22% (Cameron, 1998). Таких сенсационных результатов в области антиретровирусной терапии еще не было!

Всемирная конференция по СПИДу, которая проводилась несколькими месяцами позже (в июне 1996 года) в Ванкувере, на которой прозвучали доклады, раскрывающие огромный потенциал применения ингибиторов протеазы, превратилась в настоящее торжество во славу этих препаратов. Даже обычные новостные каналы в подробностях рассказывали о новых «коктейлях против СПИДа». Безудержно распространялся странный и абсолютно ненаучный термин «высокоактивная антиретровирусная терапия» (ВААРТ).

К этому времени Дэвид Хо (David Ho), признанный в 1996 году американским журналом «Тайм» (Time) «Человеком года», успешно завершил свое исследование жизненного цикла ВИЧ, о котором ранее сложились абсолютно неверные представления (Ho, 1995; Perelson, 1996), сделав важнейшие открытия в этой области. Лозунг «бить [вирус] рано и сильно», провозглашенный Хо годом раньше, теперь подхватили почти все врачи. Узнав о том, что в организме человека ВИЧ воспроизводится в огромном количестве, безжалостно, день за днем, уничтожая лимфоциты CD4, никто из специалистов больше не думал о «латентной фазе ВИЧ-инфекции» и не представлял ведения больного без антиретровирусной терапии. Во многих центрах лечения ВИЧ-инфекции почти все больные получали ВААРТ. Всего за три года — с 1994 по 1997 год — в Европе доля больных, не получающих антиретровирусную терапию, сократилась с 37% до примерно 9%, а доля получающих ВААРТ возросла с 2% до 64% (Kirk, 1998).

Казалось, все складывалось благополучно. К июню 1996 года был зарегистрирован первый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы невирапин, и в распоряжение врачей поступил новый класс антиретровирусных препаратов. Появился еще один ингибитор протеазы — нелфинавир. Теперь врачи располагали довольно большим арсеналом препаратов и могли выбирать. Переносились препараты в большинстве случаев неплохо. Надо принимать 30 таблеток в сутки? Пожалуйста, лишь бы помогло! И это действительно помогало! Количество случаев СПИДа резко сократилось. Всего за 4 года, с 1994 по 1998 год, заболеваемость СПИДом в Европе сократилась более чем в 10 раз — с 30,7% до 2,5%. Некоторые страшные оппортунистические инфекции практически перестали встречаться (Mocroft, 2000). Офтальмологам, которые занимались заболеваниями глаз при ВИЧ-инфекции, пришлось переквалифицироваться. Запланированные всего несколькими месяцами раньше крупные клинические исследования, посвященные лечению оппортунистических инфекций, не могли набрать нужное количество пациентов. Хосписы, на содержание которых раньше тратились значительные средства, были вынуждены закрываться или менять сферу деятельности. Первые больные стали покидать хосписы и возвращаться к работе. Службы амбулаторного сестринского ухода прекратили свое существование за ненадобностью. Палаты для больных СПИДом стали заполняться другими пациентами.

В начале 1997 года появились первые жалобы больных на рост жировых отложений в области живота. Но специалисты поначалу расценили это как добрый знак после многих лет борьбы с истощением и применения пищевых добавок. В состав ингибиторов протеазы входят лактоза с желатином, а на фоне низкой виремии энергозатраты падают. Кроме того, специалисты сочли, что повышенный аппетит для пациентов на фоне меньшей подавленности настроения и хоро-

81

2 6. АРТ в 2009 году. 1. Исторический экскурс

2 Антиретровирусная терапия

шего физического самочувствия вполне нормален. Пожалуй, единственное, что несколько смущало врачей — это худые лица располневших больных. Тем временем росло недовольство пациентов необходимостью принимать таблетки горстями.

В июне 1997 года Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) опубликовало первое предупреждение о повышенном риске развития сахарного диабета на фоне приема ингибиторов протеазы. В феврале 1998 года на Конференции по ретровирусным и оппортунистическим инфекциям в Чикаго, врачи окончательно убедились в том, что ингибиторы протеазы действуют не так уж избирательно, как долгое время считалось. Плакат за плакатом, и вот уже все стены заполнены фотографиями пациентов с огромными животами, «бычьими горбами», тонкими руками и ногами, худыми лицами. Так в начале 1998 года появилось новое понятие — липодистрофия, с которым отныне следовало считаться при проведении антиретровирусной терапии. Древняя медицинская мудрость вновь подтвердилась — теперь и в отношении ВААРТ — все эффективные препараты оказывают побочные эффекты. Однако истинная причина липодистрофии в то время еще не была установлена. Но уже в начале 1999 года в Нидерландах возникло предположение, что липодистрофия обусловлена токсическим действием препаратов на митохондрии (Brinkmann, 1999). Сегодня с понятием «токсическое действие на митохондрии» знаком каждый, кто занимается лечением ВИЧ-инфекции.

Надежда на возможность полного уничтожения вируса (и, соответственно, на полное излечение от ВИЧ-инфекции), которая поначалу казалась такой осуществимой, со временем развеялась. Со временем стало ясно, что математические модели разошлись с реальностью. В 1997 году на основании математических моделей было сделано предположение, что для полного и окончательного уничтожения ВИЧ в организме требуется самое большее три года эффективного подавления репликации вируса антиретровирусными средствами, поскольку за это время должны погибнуть все инфицированные клетки. Уничтожение — вот волшебное слово тех времен. Однако изначально отведенный на него срок увеличивался с каждой следующей конференцией. Сейчас предполагаемый срок приема антиретровирусных препаратов для полного уничтожения вируса возрос до 60–70 лет (Silicano, 2003). Эти данные свидетельствуют об одном: в ближайшее время ВИЧ-инфекция не перейдет в разряд излечимых болезней. Результаты недавно проведенных исследований, выявившие сохранение ВИЧ в латентно инфицированных клетках даже после длительного подавления репликации вируса, не вселяют оптимизма. Тем не менее, необходимо говорить о возможности излечения от болезни, как бы утопично и нереально это ни звучало. Если не будет веры в существование способа излечения, он никогда не будет найден.

Примечательно, что сегодняшняя реальность еще 10 лет назад казалась невозможной: ВИЧинфекция стала рассматриваться как хроническое заболевание, которое, хотя и неизлечимо, но может успешно контролироваться при помощи пожизненного приема препаратов даже при наличии вирусной резистентности. Новые препараты, в том числе ингибиторы проникновения вируса в клетку, такие как антагонисты рецепторов CCR5, а также ингибиторы интегразы, открыли новые возможности в лечении ВИЧ-инфекции. Стало возможным снизить вирусную нагрузку до уровня ниже порога определения у большинства пациентов. В клинических испытаниях переносимость новых препаратов маравирока и ралтегравира была настолько хорошей, что эти результаты вызвали некоторое недоверие. Даже учитывая отсутствие результатов долгосрочных исследований и страх перед очередным крахом надежд, все же можно утверждать, что новые классы препаратов принесут глобальные изменения в текущие рекомендации по АРТ. Возможно, изменится до сих пор непреложное правило о включении в любую схему терапии двух препаратов класса нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, а ИП отойдут на второй план. Через несколько лет исчезнут многие широко используемые в настоящее время антиретровирусные препараты. Прекращение применения Хивида®, Агенеразы® и Фортовазы® будет только началом. Даже такие «заслуженные» препараты, как AZT, d4T, ddI, нелфинавир и индинавир потеряют свои позиции, хотя они верой и правдой служили нам в девяностых годах.

Необходимость приема препаратов десятилетиями представляет большую проблему для пациентов, врачей и фармацевтической промышленности. Необходимо разрабатывать более удобные лекарственные формы. Немногие пациенты способны принимать препараты несколько раз в сутки в одно и то же время десятилетиями. Однако, возможно, скоро в этом не будет необходимости. Появятся новые схемы лечения и улучшенные лекарственные формы. Уже есть схемы АРТ, подразумевающие однократный прием препаратов в сутки. В 2007 году на фарма-

82

цевтическом рынке появился комбинированный препарат Атрипла®, «суточная доза АРТ в одной таблетке», в состав которого вошли три антиретровирусных препарата.

В то же самое время на простой вопрос «когда начинать АРТ» ответа до сих пор нет. Вместо распространенной в 90-х годах рекомендации Дэвида Хо «бить [вирус] рано и сильно», сейчас преобладает позиция «бить ВИЧ как можно сильнее, но только при необходимости» (Harrington, 2000). Это звучит разумно, однако непонятно, когда же конкретно возникает такая необходимость. При количестве лимфоцитов CD4, равном или меньше 350 мкл-1? Какую роль играют вирусная нагрузка, динамика абсолютного количества и процентной доли лимфоцитов CD4, возраст, пол, особенности организма и тропизм вируса? А как поступать с пациентами с острой ВИЧ-инфекцией? Ответы на некоторые из этих стратегически важных вопросов, возможно, будут найдены при помощи проводящихся в настоящее время крупных исследований, например, исследования START. До получения определенных результатов исследований этот вопрос следует решать индивидуально с каждым пациентом.

Врачам, работающим с ВИЧ-инфицированными, необходимо постоянно быть открытыми к восприятию новых стратегий и методик лечения. Врач, не утруждающий себя приобретением новых знаний и не посещающий по нескольку раз в год тематические конференции, не способен должным образом лечить своих пациентов, ведь подходы к лечению ВИЧ-инфекции меняются по крайней мере каждые два-три года. Врач, неукоснительно следующий принципам доказательной медицины и в своей практике ни на шаг не отступающий от официальных рекомендаций, быстро оказывается в арьергарде. ВИЧ-медицина постоянно развивается. Рекомендации остаются всего лишь рекомендациями. Многие из них устаревают уже к моменту публикации. В этой области нет непреложных законов, высеченных на скрижалях. В то же время врач, путающий свободу выбора схем терапии с возможностью применения любых комбинаций препаратов и полагающий, что данные фундаментальных исследований можно не принимать во внимание, тоже ошибается. Индивидуальный подход к лечению не означает, что лечить можно, как придется. Кроме того, следует запомнить раз и навсегда: ответственность за недостаточное соблюдение режима лечения с больным разделяет врач. И еще. Даже многие опытные врачи пренебрегают важным правилом: каждый больной имеет право знать, почему ему назначено или не назначено то или иное лечение. Чем больше пациенты будут знать о своем лечении, тем лучше будут его долгосрочные результаты.

ВИЧ — опасный и коварный противник. Бороться с ним врачам и пациентам необходимо сообща.

Литература

Brinkman K, Smeitink JA, Romijn JA, Reiss P. Mitochondrial toxicity induced by nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitors is a key factor in the pathogenesis of antiretroviral-therapy-related lipodystrophy. Lancet 1999, 354:1112-5.

Brodt HR, Kamps BS, Gute P, et al. Changing incidence of AIDS-defining illnesses in the era of antiretroviral combination therapy. AIDS 1997, 11:1731-8.

Cameron DW, Heath-Chiozzi M, Danner S, et al. Randomised placebo-controlled trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. Lancet 1998, 351:543-9.

Concorde: MRC/ANRS randomised double-blind controlled trial of immediate and deferred zidovudine in symptom-free HIV infection. Lancet 1994, 343:871-81.

Delta: a randomised double-blind controlled trial comparing combinations of zidovudine plus didanosine or zalcitabine with zidovudine alone in HIV-infected individuals. Lancet 1996, 348: 283-91.

Fischl MA, Parker CB, Pettinelli C, et al. A randomized controlled trial of a reduced daily dose of zidovudine in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med 1990; 323:1009-14.

Hammer SM, Katzenstein DA, Hughes MD et al. A trial comparing nucleoside monotherapy with combination therapy in HIV-infected adults with CD4 cell counts from 200 to 500 per cubic millimeter. N Engl J Med 1996, 335:1081-90.

Harrington M, Carpenter CC. Hit HIV-1 hard, but only when necessary. Lancet 2000, 355:2147-52. Ho DD. Time to hit HIV, early and hard. N Engl J Med 1995, 333:450-1.

Ho DD, Neumann AU, Perelson AS, Chen W, Leonard JM, Markowitz M. Rapid turnover of plasma virions and CD4 lymphocytes in HIV-1 infection. Nature 1995, 373:123-6.

Kirk O, Mocroft A, Katzenstein TL, et al. Changes in use of antiretroviral therapy in regions of Europe over time. AIDS 1998, 12: 2031-9. Mocroft A, Katlama C, Johnson AM, et al. AIDS across Europe, 1994-98: the EuroSIDA study. Lancet 2000, 356:291-6.

Perelson AS, Neumann AU, Markowitz M, Leonard JM, Ho DD. HIV-1 dynamics in vivo: virion clearance rate, infected cell life-span, and viral generation time. Science 1996, 271:1582-6.

Siliciano JD, Kajdas J, Finzi D, et al. Long-term follow-up studies confirm the stability of the latent reservoir for HIV-1 in resting CD4+ T cells. Nature Med 2003;9:727-728.

Volberding PA, Lagakos SW, Koch MA, et al. Zidovudine in asymptomatic HIV infection. A controlled trial in persons with fewer than 500 CD4-positive cells per cubic millimeter. N Engl J Med 1990, 322:941-9.

83

2 6. АРТ в 2009 году. 1. Исторический экскурс

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Механизм действия

Как следует из названия, действие НИОТ направлено на обратную транскриптазу — фермент ВИЧ. НИОТ, представляющие собой «дефектный строительный материал», конкурируют с естественными нуклеозидами, от которых они отличаются лишь небольшим изменением в молекуле рибозы. Встраивание аналога нуклеозида в формирующуюся цепь ДНК приводит к прекращению синтеза ДНК из-за неспособности этого соединения образовывать фосфодиэфирную связь, необходимую для стабилизации двойной цепи ДНК.

НИОТ — это пролекарства. Они превращаются в активные метаболиты только после эндоцитоза, в процессе которого фосфорилируются до трифосфатных производных. Только трифосфатные формы обладают противовирусной активностью.

НИОТ или аналоги нуклеозидов были первыми антиретровирусными препаратами, выпущенными на фармацевтический рынок. AZT (зидовудин, Ретровир®) был одобрен для лечения ВИЧинфекции в 1987 году. Многие НИОТ достаточно принимать один раз в сутки. В целом они хорошо переносятся. Тем не менее, в первые недели приема этих препаратов пациенты часто жалуются на слабость, головные боли и нарушения работы ЖКТ, которые могут проявляться по-разному — от легких неприятных ощущений в животе до тошноты, рвоты и диареи и хорошо поддаются симптоматической терапии (см. главу 7 «Устранение побочных эффектов АРТ»).

НИОТ способны вызывать широкий спектр отдаленных побочных эффектов, в том числе угнетение костного мозга, лактацидоз, полинейропатию и панкреатит. Они также играют роль в развитии метаболических расстройств, особенно липоатрофии (Galli, 2002). Отдаленные побочные эффекты НИОТ, обусловленные токсическим действием на митохондрии, впервые были описаны в 1999 году (Brinkmann, 1999). Митохондриям тоже нужны нуклеозиды. Встраивание «ложных» нуклеозидов нарушает метаболизм этих важных органелл, и они разрушаются. Судя по последним клиническим и научным данным, НИОТ существенно отличаются друг от друга по выраженности токсического действия на митохондрии. Например, ставудин или диданозин более токсичны, чем абакавир или 3TC, поэтому они применяются все реже, а зальцитабин совсем исчез из арсенала антиретровирусных средств. Подробнее об этом написано в главе о токсическом действии антиретровирусных средств на митохондрии.

НИОТ большей частью выводятся почками, поэтому они не взаимодействуют с препаратами, которые метаболизируются ферментами печени. В связи с этим в лекарственные взаимодействия НИОТ вступают относительно редко. Однако рибавирин, применяемый для лечения гепатита С, способен замедлять процесс внутриклеточного фосфорилирования зидовудина и ставудина (Piscitelli, 2001). Пациентам с почечной недостаточностью дозы НИОТ необходимо корректировать, в отличие от доз ингибиторов протеазы или ННИОТ. Зидовудин и ставудин представляют собой аналоги тимидина , а эмтрицитабин и ламивудин — аналоги цитидина. Таким образом, применение комбинаций зидовудин + ставудин или эмтрицитабин + ламивудин не имеет смысла, поскольку эти препараты конкурируют за один и тот же участок связывания. Диданозин — аналог инозина, который превращается в активный метаболит дидезоксиаденозин; абакавир — аналог гуанозина. Для препаратов класса НИОТ характерна высокая степень перекрестной резистентности (см. главу 10 «Определение резистентности ВИЧ»).

Отдельные НИОТ: особенности и недостатки

Абакавир (ABC, Зиаген®) является аналогом гуанозина. Результаты исследований эффективности монотерапии абакавиром показали, что за четыре недели абакавир способен снизить вирусную нагрузку примерно на 1,4 lg (приблизительно в 25 раз), однако к нему быстро развивается устойчивость (Harrigan, 2000). В результате внутриклеточного фосфорилирования абакавир превращается в карбовира трифосфат — метаболит с продолжительным периодом полувыведения (Harris, 2002). В октябре 2004 года, после завершения крупных исследований, абакавир был официально одобрен для приема раз в сутки (Clumeck, 2004; Moyle, 2005; Sosa, 2005). Абакавир также входит в состав комбинированных препаратов: Тризивира® и Кивексы® (также выпускается под названием Эпзиком®). По результатам исследований, в комбинации с зидовудином и ламивудином (Тризивир®, см. раздел о терапии тремя НИОТ), абакавир уступает по эффективности эфавирензу (Gulick, 2004) и индинавиру (Staszewski, 2001), но сравним по эф-

85

2 6. АРТ в 2009 году. 2. Обзор антиретровирусных препаратов

2 Антиретровирусная терапия

фективности с нелфинавиром (Matheron, 2003). Базовая комбинация абакавир + ламивудин приближается по эффективности к комбинациям зидовудин + ламивудин (DeJesus, 2004) и ставудин + ламивудин (Podzamczer, 2004).

Потерявшую эффективность схему АРТ можно успешно усилить абакавиром при условии, что потеря эффективности произошла недавно и вирусная нагрузка еще не слишком высока (Katlama, 2000; Rozenbaum, 2001). Абакавир также применяется для упрощения схемы АРТ. По данным нескольких исследований, замена эффективной ИПили ННИОТ-содержащей схемы АРТ на схему, содержащую абакавир и два других НИОТ, относительно безопасна (Clumeck, 2001; Katlama, 2003; Martinez, 2003; Bonjoch, 2005). Однако такая замена сопровождается риском вирусологической неэффективности, особенно у пациентов, сменивших несколько схем антиретровирусной терапии (Opravil, 2002; Martinez, 2003). Комбинацию абакавира с тенофовиром и ламивудином следует назначать с осторожностью по причине быстрого развития мутаций резистентности (см. раздел о терапии тремя НИОТ).

Абакавир, по-видимому, менее токсичен для митохондрий, чем другие НИОТ. Риск развития липоатрофии при применении абакавира меньше, чем при применении ставудина (Podzamczer, 2006). Более того, замена ставудина на абакавир улучшает состояние пациентов с уже развившейся липодистрофией (Carr, 2002; John, 2003; Moyle, 2003; McComsey, 2005). Как было показано в исследованиях in vitro, улучшение при липодистрофии связано с повышением количества митохондриальной ДНК (Hoy, 2004; Martin, 2004; McComsey, 2004; McComsey, 2005).

Одним из препятствий к применению абакавира служит реакция гиперчувствительности (РГЧ). РГЧ развивается у 7–11% пациентов. Возобновление приема абакавира после его отмены изза РГЧ может привести к смерти пациента. Известны случаи тяжелой РГЧ даже после приема одной таблетки абакавира (De la Rosa, 2004), а также случаи развития РГЧ у пациентов, которые возобновили прием абакавира после некоторого перерыва, при этом раньше переносили его хорошо (El-Sahly, 2004). Выявлена генетическая предрасположенность к развитию РГЧ на абакавир. Для уменьшения вероятности развития РГЧ проводится фармакогенетический анализ на наличие аллеля HLA B*5701 (Mallal, 2002; Hetherington, 2002). Прогностическая ценность этого анализа доказана результатами крупного исследования, в котором участвовало приблизительно 2000 пациентов (Mallal, 2008). Однако зарегистрированы редкие случаи появления клинических симптомов РГЧ у пациентов, у которых нет аллеля HLA B*5701.

Недавно в когортных исследованиях были получены данные, указывающие на наличие связи между недавним приемом абакавира и повышенным риском развития инфаркта миокарда (Sabin, 2008; SMART, 2008; Lang, 2009; Lundgren, 2009). Хотя о причине этого феномена пока нет единого мнения (в том числе выдвигаются гипотезы о воспалительных реакциях), по мнению экспертов, «на сегодняшний день представляется целесообразным воздерживаться от применения абакавира у пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, если есть возможность назначить пациенту другую подходящую схему АРТ» (Reiss, 2009).

AZT (азидотимидин, зидовудин, Ретровир®) первый антиретровирусный препарат, появившийся на рынке в 1987 году. Уже в очень ранних исследованиях, посвященных монотерапии зидовудином, было установлено, что зидовудин существенно повышает выживаемость, по крайней мере, при тяжелом иммунодефиците (Fischl, 1987). Однако в ходе еще двух давних, и очень крупных, исследований (ACTG 016 и ACTG 019) не удалось доказать статистически значимое влияние зидовудина на выживаемость (при бессимптомной ВИЧ-инфекции), хотя существенное уменьшение риска прогрессирования заболевания отмечалось в обоих исследованиях (Fischl, 1990b; Volberding, 1990). Уже тогда стало ясно, что эффективность монотерапии зидовудином, скорее всего, не очень высока. Вскоре репутация зидовудина пострадала еще больше: в исследовании Concorde было установлено, что лечение зидовудином не дает отдаленного положительного эффекта. Кроме того, в первые годы зидовудин назначали в очень высоких дозах (1500 мг/сут), которые вызывали выраженное угнетение кроветворения (Fischl, 1990a). Но и сейчас, когда зидовудин применяется в более низких дозах (стандартная суточная доза составляет 500–600 мг), не следует недооценивать его токсическое действие на костный мозг; у пациентов, получающих зидовудин, следует в обязательном порядке следить за показателями клинического анализа крови. Длительный прием зидовудина почти всегда приводит к макроцитозу (увеличению среднего объема эритроцита [mean corpuscular volume of erythrocytes, MCV]), который в некоторой степени отражает соблюдаемость режима лечения.

86

Зидовудин очень эффективен при применении в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. В девяностые годы комбинация зидовудина и ламивудина была одной из широко применяемых базовых комбинаций НИОТ в схемах АРТ. Зидовудин изучался в многочисленных клинических исследованиях, и по его применению, в том числе в течение длительного времени, накоплен наиболее обширный опыт среди всех остальных препаратов.

Зидовудин попал в немилость после оглашения результатов исследования Gilead 934, в котором он существенно уступил тенофовиру по эффективности. В этом крупном рандомизированном исследовании пациентам, ранее не получавшим АРТ, назначали эфавиренз в комбинации либо с зидовудином и ламивудином, либо с тенофовиром и эмтрицитабином. У пациентов, получавших зидовудин, чаще развивалась тяжелая анемия, которая послужила основанием для отмены терапии в 5,5% случаев (Gallant, 2006). Через 144 недели доля пациентов с вирусной нагрузкой меньше 400 копий/мл в группе, получавшей зидовудин, была намного меньше, чем в группе, получавшей тенофовир (58% по сравнению с 71%). Такая разница была обусловлена в значительной степени тем, что в группе, получавшей зидовудин, больше пациентов досрочно выбыло из исследования из-за побочных эффектов (11% по сравнению с 5%). Помимо угнетения кроветворения, побочные эффекты, ставшие основанием для отмена терапии, включали главным образом нарушения работы ЖКТ (например, тошноту), которые обычно развивались в первые недели терапии. Кроме того, в этом исследовании у пациентов, получавших зидовудин, наблюдалось значимое уменьшение толщины подкожной жировой клетчатки на конечностях на фоне приема этого препарата (Arribas, 2009).

По вышеперечисленным причинам во многих рекомендациях и стандартах зидовудин был исключен из списка предпочтительных препаратов первой линии для лечения пациентов, ранее не получавших АРТ. Другой важный недостаток этого препарата состоит в необходимости приема два раза в сутки, в то время как многие антиретровирусные препараты достаточно принимать один раз в сутки. Это исключает возможность включения зидовудина в схемы АРТ с однократным приемом препаратов в сутки. Однако зидовудин продолжает входить во многие схемы АРТ, схемы профилактики передачи ВИЧ от матери ребенку и схемы постконтактной профилактики, поскольку польза от его применения была доказана, особенно с учетом мутаций резистентности вируса. Например, штаммы с мутациями K65R или M184V гиперчувствительны к зидовудину. Дополнительными преимуществами зидовудина служат отсутствие токсического действия на ЦНС и хорошее проникновение через гематоэнцефалический барьер.

ddC (зальцитабин, Хивид®) появился на рынке в 1992 году, став третьим допущенным к применению НИОТ. Ограниченная эффективность, неблагоприятная фармакокинетика и побочные эффекты привели к отзыву этого препарата с рынка в июне 2006 года.

ddI (диданозин, Видекс®) был выпущен на рынок в 1991 году, став вторым допущенным к применению НИОТ. В ранних исследованиях было выявлено, что применение комбинации зидовудин + диданозин приводит к более выраженному улучшению показателей выживаемости пациентов, ранее не получавших антиретровирусные препараты, по сравнению с монотерапией зидовудином. У ранее получавших зидовудин пациентов этот эффект был менее выражен (Saravolatz, 1996). В исследовании ACTG 175 было показано, что монотерапия диданозином эффективнее монотерапии зидовудином, в том числе в отношении влияния на прогрессирование ВИЧ-инфекции (Hammer, 1996). Однако эти результаты не были подтверждены другими исследованиями (Dolin, 1995; Floridia, 1997). Вероятно, при неэффективности зидовудина диданозин эффективнее ставудина (Havlir, 2000).

В составе схемы АРТ из трех препаратов диданозин и зидовудин сравнимы по антиретровирусной эффективности (Berenguer, 2009; Crespo, 2009). Благодаря появлению в 2000 году новой лекарственной формы препарата — таблеток в кислотоустойчивой оболочке, которые заменили применявшиеся в течение многих лет таблетки для разжевывания — переносимость препарата значительно улучшилась. Однако сейчас диданозин применяется только в особых случаях, связанных с резистентностью вируса (Molina, 2005), в основном из-за токсичности. Основные побочные эффекты диданозина включают нарушения функции ЖКТ и полинейропатию. Диданозину свойственен также особый побочный эффект — панкреатит. Он развивается в 10% случаев и иногда приводит к смерти. Есть основания полагать, что этот побочный эффект является дозозависимым (Jablonowski, 1995). Причина развития панкреатита точно не установ-

87

2 6. АРТ в 2009 году. 2. Обзор антиретровирусных препаратов

2 Антиретровирусная терапия

лена, однако есть предположение о том, что диданозин нарушает пуриновый обмен (Moyle, 2004). Комбинации диданозина с рибавирином, ставудином, гидроксимочевиной и тенофовиром следует назначать с особой осторожностью (Havlir, 2001; Martinez, 2004). Диданозин оказывает токсическое действие на митохондрии в большей степени, чем остальные НИОТ (см. главу 9 «Токсическое действие НИОТ на митохондрии»). Возможно, на фоне приема диданозина, как и на фоне приема абакавира, повышается риск развития инфаркта миокарда (Sabin, 2008). Доза диданозина зависит от массы тела пациента. Пациентам с массой тела меньше 60 кг следует уменьшить дозу с 400 до 250 мг. Важно отметить, что диданозин следует принимать только натощак.

d4T (ставудин, Зерит®) стал вторым после зидовудина зарегистрированным НИОТ, представляющим собой аналог тимидина. Хотя ставудин характеризуется лучшей переносимостью (меньше жалоб на расстройства ЖКТ) и не уступает по эффективности зидовудину (Spruance, 1997; Squires, 2000), он практически перестал применяться в западных развитых странах. Это в основном связано с отдаленными токсическими эффектами ставудина, более выраженными по сравнению с другими НИОТ, как было установлено в разных крупных рандомизированных исследованиях. В исследовании Gilead 903 ставудин по эффективности был сравним с тенофовиром, однако он оказывал намного более выраженное токсическое действие на митохондрии (Gallant, 2004). Более того, одно крупное исследование пришлось завершить досрочно, поскольку ставудин оказался не только более токсичным, но и значимо менее эффективным по сравнению с эмтрицитабином (Saag, 2004).

Ставудин способен вызывать лактацидоз, гиперлактатемию и нарушения, схожие по клинической картине с синдромом Гийена-Барре (John, 2001; Miller, 2000; Mokrzycki, 2000; Shah, 2003). По данным германского когортного исследования, через год приема ставудина риск липоатрофии возрастает вдвое (Mauss, 2002), а швейцарское когортное исследование показало, что через два года этот риск выше уже втрое (Bernasconi, 2002). Похожие результаты были получены и в других исследованиях (Mallal, 2000; Chene, 2002; Mallon, 2002; Podcamzer, 2006). По результатам многочисленных исследований, замена ставудина другим НИОТ, прежде всего абакавиром или тенофовиром, оказывает благоприятный эффект на течение липоатрофии и других метаболических расстройств (Carr, 2003; John, 2003; Moyle, 2003; Martin, 2004; McComsey, 2004; Suleiman, 2004). По возможности, ставудин необходимо заменять, лучше всего на абакавир или тенофовир (Moyle, 2006). Однако не следует ожидать быстрого и легкого избавления от липоатрофии. В любом случае, следует запастись терпением. В 2009 году показаний для применения ставудина осталось совсем немного.

3TC (ламивудин, Эпивир®) был одобрен для применения в Европе в августе 1996 года. Это был уже пятый по счету НИОТ. Ламивудин представляет собой аналог цитидина. Он обладает хорошей переносимостью. Ламивудин входит в состав разных комбинированных препаратов, таких, как Комбивир®, Кивекса® (или Эпзиком®) и Тризивир®. Главный недостаток ламивудина состоит в том, что ВИЧ быстро приобретает к нему устойчивость —для этого достаточно единственной точечной мутации (M184V). Резистентность к ламивудину может сформироваться всего за несколько недель (Eron, 1995). Поэтому полный антиретровирусный эффект ламивудина проявляется лишь в комбинациях с другими НИОТ. Действительно, в крупных клинических исследованиях, таких как NUCB 3002 и CAESAR, была доказана клиническая польза от добавления ламивудина в схемы на основе НИОТ (Staszewski, 1997). Примечательно, что закрепление мутации M184V в вирусной популяции можно рассматривать как благо для пациента. Во-первых, иногда в результате этой мутации отдельные устойчивые к зидовудину штаммы ВИЧ вновь обретают к нему чувствительность. Во-вторых, эта мутация снижает репликативную способность вируса (Miller, 2002). Это было подтверждено результатами исследования, в котором у ранее получавших антиретровирусные препараты пациентов, инфицированных ВИЧ-1 с мутацией M184V и продолжавших принимать только ламивудин, вирусная нагрузка нарастала медленнее, а количество лимфоцитов CD4 снижалось не столь стремительно по сравнению с инфицированными ВИЧ-1 с мутацией M184V пациентами, прекратившими прием всех антиретровирусных препаратов (см. раздел 9 «Резервная терапия», глава 6). Поэтому целесообразно оставлять ламивудин в составе схемы антиретровирусной терапии вопреки доказанной резистентности вируса к этому препарату для того, чтобы сохранить селективное действие препарата в отношении закрепления мутации M184V, которая снижает репликативную способность ви-

88

руса, особенно в случаях, когда в схеме АРТ есть и другие препараты с недостаточной активностью против данной популяции ВИЧ-1.

В клиническом исследовании Atlantic было установлено, что в комбинации со ставудином и диданозином ламивудин оказывает значительно более слабый вирусологический эффект, нежели индинавир или невирапин (Van Leeuwen, 2003). Также неудачной оказалась комбинация ламивудина с абакавиром и тенофовиром (см. раздел о терапии тремя НИОТ). Сила антиретровирусного действия ламивудина и его основного «соперника» эмтрицитабина одинакова (Rousseau, 2003; Benson, 2004). Возможен прием один раз в сутки, хотя период полувыведения ламивудина меньше, чем период полувыведения эмтрицитабина (DeJesus, 2004). У ламивудина есть еще одно положительное свойство — он обладает активностью против вируса гепатита В, полезной при лечении ВИЧ-инфицированных с гепатитом В.

FTC (эмтрицитабин, Эмтрива®) представляет собой аналог цитидина. По биохимическим свойствам эмтрицитабин очень похож на ламивудин, но у него более длительный период полувыведения. Возможен прием один раз в сутки. Этот препарат также обладает активностью против вируса гепатита В. Переносится эмтрицитабин хорошо, и потенциал участия этого препарата в лекарственных взаимодействиях минимален (Frampton, 2005). Эмтрицитабин, по-видимому, обладает низкой аффинностью (сродством) к митохондриальной полимеразе, поэтому предполагается, что риск токсического действия на митохондрии относительно низкий. Эмтрицитабин по эффективности сравним с ламивудином как при применении в качестве монотерапии, так и в комбинации с зидовудином (Rousseau, 2003; Benson, 2004). Однако для развития устойчивости вируса к этому препарату, как и к ламивудину, достаточно одной точечной мутации M184V. Препарат был одобрен для применения в 2003 году. В рандомизированных, двойных слепых регистрационных исследованиях было доказано преимущество эмтрицитабина по эффективности и переносимости по сравнению со ставудином. В крупном исследовании GS-934 было установлено преимущество комбинации тенофовира и эмтрицитабина над комбинацией зидовудина и ламивудина, особенно по переносимости (Gallant, 2006; Arribas, 2008). Переносимость этих комбинаций в основном зависела от второго препарата (зидовудина или тенофовира), а не от эмтрицитабина или ламивудина. В исследовании ALIZE, проведенном уже после утверждения препарата к применению, были получены хорошие показатели переносимости и эффективности схемы, включающей эмтрицитабин, диданозин и эфавиренз, принимаемой один раз в сутки в течение длительного времени (Molina, 2005). Сейчас эмтрицитабин является важным компонентом схем АРТ, в том числе он входит в состав комбинированных препаратов Трувада® (вместе с тенофовиром) и Атрипла® (вместе с тенофовиром и эфавирензом). Эмтрицитабин не играет важной роли как отдельный препарат. Поскольку на сегодняшний день клинические различия между ламивудином и эмтрицитабином не обнаружены, выбор между этими двумя препаратами обычно зависит от того, какие еще препараты входят в схему АРТ (абакавир, тенофовир, зидовудин).

TDF (тенофовир, Вирид®) как и все НИОТ, выступает в качестве «дефектного строительного материала» для вирусной ДНК и подавляет обратную транскриптазу ВИЧ. Однако этот препарат представляет собой аналог нуклеотида, а не нуклеозида, поскольку не только включает пентозу и азотистое основание, но и является монофосфатом. Более точное название препарата — тенофовир дизопроксила фумарат. Это фосфонатное соединение, которое под действием сывороточной эстеразы превращается в монофосфат, после чего для превращения в активную форму ему требуется только двукратное внутриклеточное фосфорилирование (Robbins, 1998).

Тенофовир выпускается как отдельный препарат, но чаще назначается в составе комбинированных препаратов с фиксированными дозами Трувада® и Атрипла®. В исследованиях GS-902 и 907, в которых тенофовир добавляли в уже принимаемые пациентами схемы АРТ, вирусная нагрузка через 48 недель снижалась приблизительно на 0,6 lg (примерно в четыре раза) (Schooley, 2002; Squires, 2003). Тенофовир очень хорошо переносится. В этих исследованиях побочные эффекты в группе тенофовира были сравнимы с побочными эффектами, наблюдавшимися в группе плацебо. В двойном слепом исследовании 903, в котором ранее не получавшим АРТ пациентам давали либо тенофовир, либо ставудин (пациенты обоих групп получали также ламивудин и эфавиренз), было установлено, что тенофовир не уступает по эффективности ставудину, в то же время в группе тенофовира значимо реже развивались полинейропатия и нарушения липидного обмена по сравнению с группой ставудина (Gallant, 2004). Было установлено, что

89

2 6. АРТ в 2009 году. 2. Обзор антиретровирусных препаратов