2 курс / Микробиология 1 кафедра / Доп. материалы / Хоффман,_Кампс_Лечение_ВИЧ_инфекции,_2009

2 Антиретровирусная терапия

например, в исследование ACTG 5095 было установлено, что в сочетании с базовой комбинацией AZT+3TC эфавиренз эффективнее абакавира (Gulick, 2004), в исследовании ACTG 384 было показано его превосходство над нелфинавиром (Robbins, 2003; Shafter, 2003), а по данным исследования AI424-034 он по крайней мере не уступает по эффективности атазанавиру (Squires, 2004). В исследовании ACTG 5142 эфавиренз несколько превосходил LPV/r по эффективности, однако в группе, получавшей эфавиренз, чаще выявлялись случаи формирования резистентности вируса (Riddler, 2008).

Во многих стандартах и рекомендациях эфавиренз включен в число предпочтительных препаратов для лечения пациентов, ранее не получавших АРТ. Однако у него есть свои недостатки. Типичным побочным эффектом эфавиренза является легкое угнетение ЦНС, поэтому его желательно принимать вечером перед сном. Пациентов следует предупреждать о возможности побочного действия препарата на ЦНС, которое обычно проявляется дурнотой и предобморочными состояниями. Прием препарата перед сном может спровоцировать яркие сновидения и даже ночные кошмары. Кроме того, пациентов необходимо предупреждать о том, что эфавиренз может повлиять на способность управления транспортными средствами и сложной техникой. Возможно, выраженность побочных эффектов действия эфавиренза зависит от его сывороточной концентрации (Marzolini, 2001). Возможно, к побочным эффектам эфавиренза есть генетическая предрасположенность, в частности, у черных африканцев (Haas, 2004; Wyen, 2008). Эфавиренз нарушает структуру сна (Gallego, 2004). Одно исследование показало, что через 4 недели приема эфавиренза на дурноту жаловались 66% пациентов, на патологические сновидения — 48%, на сонливость — 37%, на бессонницу — 35% (Fumaz, 2002). Со временем все эти проявления обычно проходят, но примерно у 20% пациентов могут сохраняться (Lochet, 2003) — в таких случаях эфавиренз, по возможности, заменяют другим препаратом.

Вотличие от невирапина, на фоне приема эфавиренза реже наблюдаются побочные эффекты со стороны печени. Вводный период приема препарата в половинной дозе не требуется. По причине длительного периода полувыведения его рекомендуется назначать один раз в сутки. Эфавиренз входит в состав комбинированного препарата Атрипла®.

Вто же время, на липидный обмен эфавиренз действует далеко не столь благоприятно, как невирапин. Кроме того, эфавиренз может вызывать гинекомастию, которая не только является источником психологических проблем, но и может сопровождаться болью в молочных железах (Rahim, 2004). У таких пациентов эфавиренз, по возможности, следует заменить невирапином. Эфавиренз тератогенен и противопоказан во время беременности. Его не следует назначать женщинам детородного возраста.

Таблица 6.2.3. Частота наиболее серьезных побочных эффектов невирапина и эфавиренза (по данным исследований, упомянутых в этом разделе)

Этравирин (ETV, Интеленс®) представляет собой аналог диарилпиримидина, разработанный компанией «Тиботек» (сейчас входящей в концерн «Янссен-Силаг»). Этот первый ННИОТ второго поколения был зарегистрирован в 2008 году для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов, ранее получавших АРТ.

Этравирин эффективен не только против вируса дикого типа, но и против резистентных штаммов, в том числе штаммов с классическими мутациями резистентности к ННИОТ, например, мутацией K103N (Andries, 2004). Генетический барьер к развитию резистентности у этравирина выше, чем у остальных ННИОТ. По-видимому, это объясняется тем, что этравирин за счет изменения своей структуры способен по-разному связываться с обратной транскриптазой ВИЧ- 1 (Vingerhoets, 2005). Поэтому мутации кодирующего ОТ гена, изменяющие строение участка связывания фермента с этравирином, практически не влияют на связывание фермента с препаратом и, следовательно, не снижают противовирусное действие этого ННИОТ (Das, 2004).

100

Висследованиях I/II фазы с участием пациентов, ранее не получавших АРТ, этравирин всего за одну неделю снижал вирусную нагрузку в среднем на 2,0 lg (в 100 раз) (Gruzdev, 2003) и на 0,9 lg (примерно в 8 раз), если у вируса были мутации резистентности к ННИОТ (Gazzard, 2003). В крупном исследовании II фазы C233, в котором участвовали 199 пациентов с обширным анамнезом антиретровирусной терапии, у которых были обнаружены мутации резистентности вируса к ИП и ННИОТ, вирусная нагрузка у получавших этравирин пациентов через 48 недель снизилась приблизительно на 1 lg (в 10 раз) по сравнению с плацебо (TMC125 Writing Group, 2007).

Входе еще одного исследования II фазы проводилось сравнение этравирина с ИП, назначавшимися индивидуально по выбору врача-исследователя, у пациентов с резистентностью вируса к ННИОТ, которые не получали раньше ИП. По данным внепланового промежуточного анализа у пациентов, получавших этравирин, был достигнут лишь субоптимальный (недостаточный) вирусологический ответ по сравнению с группой, получавшей ИП. По этой причине исследование было прекращено досрочно. Таким образом, применение этравирина в комбинации с двумя НИОТ, возможно, не является оптимальной схемой лечения для ранее не получавших ИП пациентов с вирусологической неэффективностью ННИОТ-содержащей схемы АРТ первого ряда. Наиболее вероятная причина субоптимального (недостаточного) вирусологического ответа состоит в том, что вирус у участников исследования был исходно резистентен к двум группам антиретровирусных препаратов, и дело не в особенностях фармакокинетики препарата или наличии других факторов (Ruxrungtham, 2008).

Этравирин был одобрен к применению на основании результатов двух крупных клинических исследований (DUET-1 и 2). В этих двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях III фазы участвовали пациенты, у которых предыдущая схема АРТ была неэффективна и у которых вирус был резистентен ко всем применяющимся в то время ННИОТ и обладал не менее чем тремя первичными (основными) мутациями резистентности к ИП. Участники исследования были рандомизированы для получения дважды в сутки либо этравирина, либо плацебо в сочетании с DRV/r и препаратами НИОТ по выбору врача-исследователя. Некоторые участники также получали T-20 два раза в сутки (Lazzarin, 2007; Madruga, 2007). Через 24 недели в группе этравирина у большей доли пациентов была зарегистрирована вирусная нагрузка менее 50 копий/мл (у 56% пациентов по сравнению с 39% пациентами в исследовании DUET-1 и у 62% пациентов по сравнению с 44% пациентами в исследовании DUET-2). При объединенном анализе данных обоих исследований была доказана клиническая польза в отношении ОИ и смертности (Hirschel, 2007). Однако отмечалось уменьшение силы противовирусного эффекта этравирина с возрастанием количества мутаций резистентности вируса к ННИОТ (Vingerhoets, 2007).

Судя по полученным на текущий момент данным, этравирин отличается хорошей переносимостью. В исследованиях DUET его переносимость была сравнима с плацебо, за исключением типичной для всех ННИОТ сыпи, которая развивалась чаще (у 17% по сравнению с 9%). FDA недавно опубликовало предостережение, в котором сообщается о нескольких случаях развития синдрома Стивенса–Джонсона на фоне приема этравирина.

По-видимому, он не вступает в какие-либо существенные лекарственные взаимодействия с метадоном или другими антиретровирусными препаратами, за одним исключением: уровень этравирина существенно снижается при одновременном применении с типранавиром (Kakuda, 2006). Этравирин в суточной дозе 800 мг (2 таблетки по 200 мг два раза в сутки) следует принимать во время еды для улучшения всасывания препарата в ЖКТ.

Таким образом, этравирин — важный препарат с хорошей переносимостью, который можно применять для лечения пациентов с резистентностью вируса к ННИОТ. Однако его эффективность не безгранична. Как и любой другой антиретровирусный препарат, этравирин должен применяться в комбинации с другими активными в отношении конкретного штамма ВИЧ-1 антиретровирусными препаратами. Согласно полученным данным, этравирин следует всегда назначать в комбинации с усиленным ритонавиром ИП, лучше всего с DRV/r.

Делавирдин (DLV, Рескриптор®) стал вторым ННИОТ, одобренным к применению Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США. Это произошло в апреле 1997 года. Сейчас его применяют редко, поскольку он требует приема большого количества таблеток 3 раза в сутки. В 1999 году в Европе заявка на регистрацию делавирдина была отклонена из-за недостатка доказательств его эффективности. Тем не менее, по вирусологиче-

101

2 6. АРТ в 2009 году. 2. Обзор антиретровирусных препаратов

2 Антиретровирусная терапия

ской эффективности этот препарат, возможно, не уступает другим ННИОТ (Conway, 2000). Делавирдин вызывает сыпь у 30% пациентов, что, вероятно, чаще, чем на фоне приема других ННИОТ. Делавирдин повышает сывороточную концентрацию разных ИП, в том числе саквинавира (Harris, 2002). Тем не менее, его использование в качестве усилителя фармакокинетики ИП не получило широкой поддержки. Даже в США, где он был одобрен к применению, он применяется крайне редко (и, соответственно, получение свежих полезных данных по его применению ограничено).

Литература к разделу «Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы»

Andries K, Azijn H, Thielemans T, et al. TMC125, a novel next-generation nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor active against nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor-resistant human immunodeficiency virus type 1. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:4680-6.

Calmy A, Nguyen A, Lange J, et al. Nevirapine administered once daily is as efficient as a twice-daily dosing. a collaborative cohort study. Abstract 786, 15th CROI 2008, Boston.

Cohen CJ, Berger DS, Blick G, et al. Efficacy and safety of etravirine (TMC125) in treatment-experienced HIV-1-infected patients: 48-week results of a phase IIb trial. AIDS 2009, 23:423-6.

Conway B. Initial therapy with protease inhibitor-sparing regimens: evaluation of nevirapine and delavirdine. Clin Infect Dis. 2000, Suppl 2:S130- 4.

Cozzi-Lepri A, Phillips AN, d’Arminio Monforte A, et al. Virologic and immunologic response to regimens containing nevirapine or efavirenz in combination with 2 nucleoside analogues in the I.Co.N.A.) study. J Infect Dis 2002, 185: 1062-9.

Cunningham CK, Chaix ML, Rekacewicz C, et al. Development of resistance mutations in women receiving standard antiretroviral therapy who received intrapartum nevirapine to prevent perinatal HIV type 1 transmission: a substudy of pediatric ACTG 316. JID 2002, 186:181-8.

D’Aquila RT, Hughes MD, Johnson VA, et al. Nevirapine, zidovudine, and didanosine compared with zidovudine and didanosine in patients with HIV-1 infection. Ann Intern Med 1996, 124:1019-30.

Das K, Clark AD Jr, Lewi PJ, et al. Roles of conformational and positional adaptability in structure-based design of TMC125-R165335 (etravirine) and related NNRTIs that are highly potent and effective against wild-type and drug-resistant HIV-1 variants. J Med Chem 2004;47:2550-60.

De Lazzari E, León A, Arnaiz JA, et al. Hepatotoxicity of nevirapine in virologically suppressed patients according to gender and CD4 cell counts. HIV Med 2008, 9:221-6.

Fumaz CR, Tuldra A, Ferrer MJ, et al. Quality of life, emotional status, and adherence of HIV-1-infected patients treated with efavirenz versus PI-containing regimens. J AIDS 2002, 29:244-53.

Gallego L, Barreiro P, del Rio R, et al. Analyzing sleep abnormalities in HIV-infected patients treated with Efavirenz. Clin Infect Dis 2004, 38:430- 2.

Gazzard BG, Pozniak AL, Rosenbaum W, et al. An open-label assessment of TMC 125 - new, next-generation NNRTI, for 7 days in HIV-1 infected individuals with NNRTI resistance. AIDS 2003;17:F49-54.

GESIDA 26/02 Study Group. Failure of Cetirizine to prevent nevirapine-associated rash: a double-blind placebo-controlled trial for the GESIDA 26/01 Study. J Acquir Immune Defic Syndr 2004, 37:1276-1281.

Gruzdev B, Rakhmanova A, Doubovskaya E, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of TMC125 as 7-day monotherapy in antiretroviral naive, HIV-1 infected subjects. AIDS 2003;17: 2487-94.

Gulick RM, Ribaudo HJ, Shikuma CM, et al. Triple-nucleoside regimens versus efavirenz-containing regimens for the initial treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med 2004, 350:1850-1861.

Harris M, Alexander C, O’Shaughnessy M, Montaner JS. Delavirdine increases drug exposure of ritonavir-boosted protease inhibitors. AIDS 2002; 16: 798-9.

Henry K, Erice A, Tierney C, et al. A randomized, controlled, double-blind study comparing the survival benefit of four different reverse transcriptase inhibitor therapies (three-drug, two-drug, and alternating drug) for the treatment of advanced AIDS. ACTG 193A. J AIDS Hum Retrovirol 1998,19:339-49.

Hirschel B, Perneger T. No patient left behind—better treatments for resistant HIV infection. Lancet 2007; 370:3-5.

Haas DW, Bartlett JA, Andersen JW, et al. Pharmacogenetics of nevirapine-associated hepatotoxicity: an Adult ACTG collaboration. Clin Infect Dis 2006, 43:783-6.

Haas DW, Ribaudo HJ, Kim RB, et al. Pharmacogenetics of efavirenz and central nervous system side effects: an Adult AIDS Clinical Trials Group study. AIDS 2004;18:2391-2400.

Johnson JA, Li JF, Morris L, et al. Emergence of drug-resistant hiv-1 after intrapartum administration of single-dose nevirapine is substantially underestimated. J Infect Dis 2005, 192:16-23.

Jourdain G, Ngo-Giang-Huong N, Le Coeur S, et al. Intrapartum exposure to nevirapine and subsequent maternal responses to nevirapinebased antiretroviral therapy. N Engl J Med 2004, 351:229-40.

Kakuda TN, Schöller-Gyüre M, Workman C, et al. Singleand multiple-dose pharmacokinetics of etravirine administered as two different formulations in HIV-1-infected patients. Antivir Ther 2008, 13:655-61.

Kappelhoff BS, van Leth F, Robinson PA, et al. Are adverse events of nevirapine and efavirenz related to plasma concentrations? Antivir Ther 2005, 10:489-98.

Knobel H, Guelar A, Montero M, et al. Risk of side effects associated with the use of nevirapine in treatment-naïve patients, with respect to gender and CD4 cell count. HIV Med 2008, 9:14-8.

Launay O, Roudiere L, Boukli N, et al. Assessment of cetirizine, an antihistamine, to prevent cutaneous reactions to nevirapine therapy: results of the viramune-zyrtec double-blind, placebo-controlled trial. Clin Infect Dis 2004, 38:e66-72.

Lazzarin A, Campbell T, Clotet B, et al. DUET-2 study group. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatment-experienced HIV-1-infected patients in DUET-2: 24-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2007; 370:39-48.

Lochet P, Peyriere H, Lotthe A, et al. Long-term assessment of neuropsychiatric adverse reactions associated with efavirenz. HIV Med 2003, 4:62-6.

MacArthur RD, Novak RM, Peng G, et al. A comparison of three HAART strategies consisting of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, protease inhibitors, or both in the presence of nucleoside reverse transcriptase inhibitors as initial therapy (CPCRA 058 FIRST Study): a longterm randomised trial. Lancet 2006, 368:2125-35.

Madruga JV, Cahn P, Grinsztejn B, et al. DUET-1 study group. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatment-experienced HIV-1-infected

102

patients in DUET-1: 24-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2007; 370:29-38.

Manfredi R, Calza L. Nevirapine versus efavirenz in 742 patients: no link of liver toxicity with female sex, and a baseline CD4 cell count greater than 250 cells/microl. AIDS 2006, 20:2233-6.

Martin AM, Nolan D, James I, et al. Predisposition to nevirapine hypersensitivity associated with HLA-DRB1*0101 and abrogated by low CD4 T-cell counts. AIDS 2005, 19:97-9.

Martinez E, Arnaiz JA, Podzamczer D, et al. Substitution of nevirapine, efavirenz or abacavir for protease inhibitors in patients with HIV infection. N Eng J Med 2003; 349:1036-46.

Marzolini C, Telenti A, Decosterd LA, Greub G, Biollaz J, Buclin T. Efavirenz plasma levels can predict treatment failure and central nervous system side effects in HIV-1-infected patients. AIDS 2001, 15: 71-5.

Miller V, Staszewski S, Boucher CAB, Phair JP. Clinical experience with NNRTIs. AIDS 1997, 11 (suppl A): S157-164.

Mocroft A, Staszewski S, Weber R, et al. Risk of discontinuation of nevirapine due to toxicities in antiretroviral-naive and -experienced HIV-in- fected patients with high and low CD4+ T-cell counts. Antivir Ther 2007;12:325-33.

Muro E, Droste JA, Hofstede HT, et al. Nevirapine plasma concentrations are still detectable after more than 2 weeks in the majority of women receiving single-dose nevirapine: implications for intervention studies. J AIDS 2005; 39:419-421.

Nunez M, Soriano V, Martin-Carbonero L, et al. SENC trial: a randomized, open-label study in HIV-infected naive individuals. HIV Clin Trials 2002, 3:186-94.

Parienti JJ, Massari V, Rey D, Poubeau P, Verdon R. Efavirenz to nevirapine switch in HIV-1-infected patients with dyslipidemia: a randomized, controlled study. Clin Infect Dis 2007;45:263-6.

Phillips AN, Pradier C, Lazzarin A, et al. Viral load outcome of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor regimens for 2203 mainly antiret- roviral-experienced patients. AIDS 2001;15:2385-95.

Piketty C, Gerard L, Chazallon C, et al. Virological and immunological impact of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor withdrawal in HIV-infected patients with multiple treatment failures. AIDS 2004, 18:1469-71.

Podzamczer D, Ferrer E, Consiglio E, et al. A randomized clinical trial comparing nelfinavir or nevirapine associated to zidovudine/lamivudine in HIV-infected naive patients (the Combine Study). Antivir Ther 2002, 7:81-90.

Podzamczer D, Olmo M, Sanz J, et al. Safety of switching nevirapine twice daily to nevirapine once daily in virologically suppressed patients. JAIDS 2009, 50:390-6.

Raboud JM, Rae S, Vella S, et al. Meta-analysis of two randomized controlled trials comparing combined zidovudine and didanosine therapy with combined zidovudine, didanosine, and nevirapine therapy in patients with HIV. INCAS study team. J AIDS 1999, 22: 260-6.

Rahim S, Ortiz O, Maslow M, et al. A case-control study of gynecomastia in HIV-1-infected patients receiving HAART. AIDS Read 2004, 14:23- 4.

Riddler SA, Haubrich R, DiRienzo AG, et al. Class-sparing regimens for initial treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med 2008, 358:2095-106.

Ritchie MD, Haas DW, Motsinger AA, et al. Drug transporter and metabolizing enzyme gene variants and nonnucleoside reverse-transcriptase inhibitor hepatotoxicity. Clin Infect Dis 2006, 43:779-82.

Robbins GK, De Gruttola V, Shafer RW, et al. Comparison of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. N Engl J Med 2003; 349: 2293-303.

Ruxrungtham K, Pedro RJ, Latiff GH, et al. Impact of reverse transcriptase resistance on the efficacy of TMC125 (etravirine) with two nucleoside reverse transcriptase inhibitors in protease inhibitor-naïve, NNRTI-experienced patients: study TMC125-C227. HIV Med 2008, 9:883-96.

Sanne I, Mommeja-Marin H, Hinkle J, et al. Severe hepatotoxicity associated with nevirapine use in HIV-infected subjects. J Infect Dis 2005;191:825-9.

Shafer RW, Smeaton LM, Robbins GK, et al. Comparison of four-drug regimens and pairs of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. N Engl J Med 2003; 349: 2304-15.

Sheran M. The NNRTIs efavirenz and nevirapine in the treatment of HIV. HIV Clin Trials 2005, 6:158-68.

Soriano, V et al., Prospective comparison of nevirapine and atazanavir/ritonavir both combined with tenofovir DF/emtricitabine in treatmentnaïve HIV-1 infected patients: ARTEN Study week 48 results. Abstract LBPEB07, 5th IAS 2009, Cape Town.

Squires K, Lazzarin A, Gatell JM, et al. Comparison of once-daily atazanavir with efavirenz, each in combination with fixed-dose zidovudine and lamivudine, as initial therapy for patients infected with HIV. J AIDS 2004; 36: 1011-1019.

Staszewski S, Morales-Ramirez J, Tashima KT, et al. Efavirenz plus zidovudine and lamivudine, efavirenz plus indinavir, and indinavir plus zidovudine and lamivudine in the treatment of HIV-1 infection in adults. NEJM 1999, 341:1865-73.

Storfer S, Leith J, Piliero P, Hall D. Analysis of hepatic events within the 2NN study: controlling for ethnicity and CD4+ count at initiation of nevirapine therapy. Abstract PE9.6/2. 10th EACS 2005. Dublin.

Sulkowski MS, Thomas DL, Chaisson RE, Moore RD. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with HIV and the role of hepatitis C or B virus infection. JAMA 2000, 283: 74-80.

Sulkowski MS, Thomas DL, Mehta SH, Chaisson RE, Moore RD. Hepatotoxicity associated with nevirapine or efavirenz-containing antiretroviral therapy: role of hepatitis C and B infections. Hepatology 2002, 35:182-9.

TMC125-C223 Writing Group. Efficacy and safety of etravirine (TMC125) in patients with highly resistant HIV-1: primary 24-week analysis. AIDS 2007; 21:F1-10.

Torre D, Tambini R, Speranza F. Nevirapine or efavirenz combined with two nucleoside reverse transcriptase inhibitors compared to HAART: a meta-analysis of randomized clinical trials. HIV Clin Trials 2001, 2: 113-21.

van den Berg-Wolf M, Hullsiek KH, Peng G, et al. Virologic, immunologic, clinical, safety, and resistance outcomes from a long-term comparison of efavirenz-based versus nevirapine-based antiretroviral regimens as initial therapy in HIV-1-infected persons. HIV Clin Trials 2008, 9:324-36.

Van der Valk M, Kastelein JJ, Murphy RL, et al. Nevirapine-containing antiretroviral therapy in HIV-1 infected patients results in an anti-athero- genic lipid profile. AIDS 2001, 15: 2407-14.

Van Heeswijk RP, Veldkamp AI, Mulder JW, et al. The steady-state pharmacokinetics of nevirapine during once daily and twice daily dosing in HIV-1-infected individuals. AIDS 2000, 14:F77-82.

Van Leeuwen R, Katlama C, Murphy RL, et al. A randomized trial to study first-line combination therapy with or without a protease inhibitor in HIV-1-infected patients. AIDS 2003, 17:987-99.

Van Leth F, Phanuphak P, Ruxrungtham K, et al. Comparison of first-line antiretroviral therapy with regimens including nevirapine, efavirenz, or both drugs, plus stavudine and lamivudine: a randomised open-label trial, the 2NN Study. Lancet 2004, 363:1253-63.

Vingerhoets J, Azijn H, Fransen E, et al. TMC125 displays a high genetic barrier to the development of resistance: evidence from in vitro selection experiments. J Virol 2005;79:12773-82.

Vingerhoets J, Buelens A, Peeters M, et al. Impact of baseline NNRTI mutations on the virological response to TMC125 in the phase III clinical

103

2 6. АРТ в 2009 году. 2. Обзор антиретровирусных препаратов

2 Антиретровирусная терапия

trials DUET-1 and DUET-2. Antiviral Therapy 2007;12:S34. Abstract 32.

Wensing AM, van de Vijver DA, Angarano G, et al. Prevalence of drug-resistant HIV-1 variants in untreated individuals in Europe: implications for clinical management. J Infect Dis 2005, 192:958-66.

Winston A, Pozniak A, Smith N, et al. Dose escalation or immediate full dose when switching from efavirenz to nevirapine-based highly active antiretroviral therapy in HIV-1-infected individuals? AIDS 2004, 18:572-4.

Wit FW, Kesselring AM, Gras L, et al. Discontinuation of nevirapine because of hypersensitivity reactions in patients with prior treatment experience, compared with treatment-naive patients: the ATHENA Cohort Study. Clin Infect Dis 2008.

Wolf E, Koegl C, Theobald T, et al. Nevirapine-associated hepatotoxicity: no increased risk for females or high CD4 count in a single-centre HIV cohort. Abstract H1063, 46th ICAAC 2006, San Francisco.

Wyen C, Hendra H, Vogel M, et al. Impact of CYP2B6 983T>C polymorphism on non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor plasma concentrations in HIV-infected patients. J Antimicrob Chemother 2008.

Yazdanpanah Y, Sissoko D, Egger M, et al. Clinical efficacy of antiretroviral combination therapy based on protease inhibitors or NNRTIs: indirect comparison of controlled trials. BMJ 2004, 328:249.

Ингибиторы протеазы (ИП)

Механизм действия и эффективность

Протеаза ВИЧ расщепляет полипротеин вируса Gag-Pol на отдельные функциональные белки. При блокировании протеазы нарушается протеолитический сплайсинг белков, в результате чего образуются вирусные частицы, не способные заражать новые клетки. Первые ИП появились в начале 1990-х годов, когда стало известно строение протеазы ВИЧ. Были созданы вещества, которые обладают большим сродством к активному центру протеазы ВИЧ (Youle, 2007).

В 1995 году ингибиторы протеазы совершили революцию в лечении ВИЧ-инфекции. Клиническая эффективность индинавира, ритонавира и саквинавира была подтверждена результатами по крайней мере трех крупных клинических исследований с оценкой клинических исходов (Hammer, 1997; Cameron, 1998; Stellbrink, 2000). Хотя ИП часто критикуют за нередко большое количество таблеток на один прием и побочные эффекты (см. ниже), они остаются важными компонентами схем АРТ. С расширением знаний о токсическом действии НИОТ на митохондрии и появлением простых в применении ИП эта группа антиретровирусных препаратов вступила в своего рода эпоху возрождения — сейчас изучаются даже схемы АРТ, состоящие исключительно из ИП.

Как и в случае с ННИОТ, фармацевтические компании, конкурируя друг с другом, поначалу стремились выяснить, какой же ИП эффективнее остальных. Полученные на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что различия между препаратами не столь велики, чтобы полностью дискредитировать какой-либо конкретный препарат этой группы, однако на сегодняшний день из применения были выведены два препарата: саквинавир в твердых желатиновых капсулах (Фортоваза®) и ампренавир (Агенераза®). Кроме того, отказались от применения ритонавира в качестве самостоятельного ИП. Усиленные ИП, по-видимому, эффективнее, чем не усиленные ритонавиром (см. ниже).

Помимо того, что все ИП оказывают побочное действие на ЖКТ и требуют приема большого числа таблеток, при длительном применении они все вызывают липодистрофию и нарушения липидного обмена разной степени тяжести (Nolan, 2003). Кроме того, они вступают в лекарственные взаимодействия, порой весьма значимые при применении усиленных ритонавиром ИП. Сообщалось также о том, что ИП вызывают нарушения ритма сердца (Anson, 2005) и нарушения половой функции (Schrooten, 2001), хотя эти данные оспариваются (Lallemand, 2002).

Все ИП подавляют активность изофермента 3A4 системы цитохрома P450 (CYP3A4) и вступают во взаимодействия с множеством лекарственных препаратов (см. главу 32 «Лекарственные взаимодействия»). Самым сильным ингибитором CYP3A4 является ритонавир, самым слабым, повидимому, — саквинавир. У ингибиторов протеазы высокая степень перекрестной резистентности, о которой сообщалось еще до появления ИП на рынке (Condra, 1995). Сейчас на рынке появились два ИП второго поколения — дарунавир и типранавир, сохраняющие свою эффективность даже при наличии у вируса нескольких мутаций резистентности к ИП.

Зачем усиливать ИП?

Ритонавир представляет собой очень мощный ингибитор изофермента 3A4 системы цитохрома P450, ферментной системы печени. Подавление этих ферментов ЖКТ и печени обеспечивает

104

выраженное увеличение наиболее важных фармакокинетических параметров почти всех ИП или «усиление действия ИП» (Kempf, 1997): возрастают максимальная концентрация (Cmax), минимальные уровни (Ctrough) и период полувыведения. Взаимодействие между ритонавиром и другими ИП позволяет упростить режим приема препарата за счет уменьшения частоты приема и количества принимаемых в сутки таблеток, а во многих случаях также отменяет зависимость приема препарата от приема пищи. Теперь некоторые ИП можно принимать один раз в сутки.

Усиление ритонавиром обычно обозначается добавлением «/r» после названия или аббревиатуры препарата. При применении усиленных ИП резистентность вируса к ним формируется редко, по крайней мере у ранее не получавших ИП пациентов, из-за высокого генетического барьера. Это было установлено не только для LPV/r (Hammer, 2006), но также для FPV/r (Eron, 2006), ATV/r (Mallan, 2008), SQV/r (Ananworanich, 2006) и DRV/r (Ortiz, 2008). По мнению некоторых экспертов, пациентам с высокой вирусной нагрузкой следует назначать усиленные ИП в составе начальной схемы АРТ. Нелфинавир — единственный ИП, который не рекомендуется усиливать ритонавиром, поскольку при их одновременном приеме не происходит значимого повышения уровней нелфинавира в плазме крови (Kurowski, 2002).

Предполагается, что усиление ритонавиром может увеличить антиретровирусный эффект ИП против резистентных штаммов вируса за счет повышения концентрации ИП в плазме крови (Condra, 2000). Однако недавно были опубликованы результаты рандомизированного исследования эффективности увеличения дозы препарата под контролем мониторинга терапевтических концентраций (МТК), в котором не удалось доказать клиническую пользу этой стратегии (Demeter, 2009). Усиление ритонавиром также сопряжено с определенными рисками. Концентрации ИП в плазме крови у отдельных пациентов могут в значительной степени различаться. Помимо минимальных концентраций, при усилении ритонавиром повышаются также максимальные (пиковые) концентрации в плазме крови, что увеличивает вероятность развития побочных эффектов. При любых сомнениях (связанных со снижением эффективности, появлением новых или усилением уже имеющихся побочных эффектов) необходимо определять уровни усиленного ритонавиром ИП в плазме крови, особенно у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени, поскольку степень лекарственного взаимодействия у конкретного пациента предсказать невозможно. Часто требуется коррекция дозы.

Таблица 6.2.4. Рекомендуемые стандартные дозы ингибиторов протеазы, уси-ленных ритонавиром

*Количество таблеток включает таблетки ритонавира

Отдельные ИП: особенности и недостатки

Ампренавир (APV, Агенераза®) был пятым из появившихся на европейском рынке ИП (это произошло в июне 2000 года). В 2004 году его заменил фосампренавир (Телзир® или Лексива®, см. ниже), в связи с чем препарат был снят с производства.

105

2 6. АРТ в 2009 году. 2. Обзор антиретровирусных препаратов

2 Антиретровирусная терапия

Атазанавир (ATV, Реатаз®) стал первым ИП для приема раз в сутки (одобрен в 2004 году). Было проведено множество исследований с участием ранее не получавших АРТ пациентов, в которых атазанавир сравнивался со многими антиретровирусными препаратами. В исследовании II фазы его антиретровирусная активность была сравнима с нелфинавиром, а переносимость была лучше (Sann, 2003). В исследовании III фазы было доказано, что по вирусологической эффективности атазанавир сопоставим с эфавирензом (Squires, 2004). В исследовании CASTLE, в котором сравнивались ATV/r в режиме приема один раз в сутки и LPV/r в режиме приема два раза в сутки у 883 пациентов, ранее не получавших АРТ, также были получены сопоставимые показатели антиретровирусной эффективности и переносимости этих двух препаратов (Molina, 2008). Атазанавир, по возможности, всегда следует усиливать ритонавиром, особенно при лечении пациентов, уже получавших АРТ. При лечении ранее получавших АРТ пациентов, атазанавир, не усиленный ритонавиром, несколько уступает по эффективности лопинавиру (Cohen, 2005). Однако это не относится к ATV/r, по крайней мере, в случае ограниченной резистентности вируса к ИП (Johnson, 2006). Однако по крайней мере в одном исследовании (Malal, 2008) не было выявлено существенных различий в эффективности не усиленного ритонавиром ATV (400 мг один раз в сутки) и усиленного ритонавиром ATV (300/100 мг один раз в сутки) при лечении пациентов, ранее не получавших АРТ.

В отличие от других ИП, атазанавир не оказывает негативного влияния на уровни липидов крови (Robinson, 2000; Sanne, 2003; Cohen, 2005; Johnson, 2006; Molina, 2008), что является его главным преимуществом наряду с возможностью приема один раз в сутки. Результаты новых исследований показывают, что после замены нелфинавира или другого ИП на атазанавир показатели липидов крови улучшаются (Wood, 2004; Gatell, 2007; Soriano, 2008). Он также не провоцирует развитие резистентности к инсулину (Noor, 2004). Отразится ли это на клиническом состоянии пациентов (иначе говоря, будут ли уменьшаться проявления липодистрофии), как предполагалось в некоторых исследованиях (Haerter, 2004; Jemsek, 2006), еще предстоит выяснить. В отличие от более ранных данных, результаты современных исследований свидетельствуют о некоторых отрицательных изменениях уровней липидов в крови при усилении атазанавира ритонавиром (Soriano, 2008). Сюрпризом для исследователей стали результаты одного недаво проведенного открытого рандомизированного исследования, длившегося 96 недель, в котором была обнаружена значимо более низкая частота возникновения липоатрофии среди пациентов, получавших ATV/r по сравнению с пациентами, получавшими атазанавир, не усиленный ритонавиром (McComsey, 2008).

Один из недостатков атазанавира заключается в его способности вызывать гипербилирубинемию. Она возникает более чем у половины получающих его пациентов, причем в трети случаев достигает 3-й или 4-й степени тяжести (Squires, 2004; Niel, 2008; Soriano, 2008). У некоторых пациентов даже развивается желтуха. Механизм развития гипербилирубинемии на фоне приема атазанавира похож на механизм развития гипербилирубинемии при синдроме Жильбера: в печени нарушается связывание билирубина. Было установлено наличие генетической предрасположенности (Rotger, 2005). Хотя гипербилирубинемия, по данным наблюдений, не наносит вреда, и на сегодняшний день было зарегистрировано всего несколько случаев тяжелого лекарственного поражения печени, связанного с приемом атазанавира (Eholie, 2004), все же на фоне приема атазанавира необходимо тщательно следить за биохимическими показателями функции печени. Основанием к отмене атазанавира служит выраженное повышение уровня билирубина (превышение верхней границы нормы более чем в 5–6 раз).

Неблагоприятные лекарственные взаимодействия наблюдаются прежде всего при одновременном применении с ингибиторами протонной помпы (см. главу 32 «Лекарственные взаимодействия»). Атазанавир в общем случае рекомендуется усиливать ритонавиром, особенно при применении в составе схем с ННИОТ или тенофовиром, которые существенно снижают уровни атазанавира (Le Tiec, 2005).

Основная мутация резистентности для этого препарата — I50L, которая не влияет на чувствительность к другим ИП (Colonno, 2003). С другой стороны, существует множество мутаций перекрестной резистентности, поэтому у многих штаммов ВИЧ с умеренной резистентностью к ИП чувствительность к атазанавиру снижена (Schnell, 2003).

Дарунавир (DRV, Презиста®) представляет собой небелковый ингибитор протеазы, разработанный бельгийской компанией «Тиботек» (сейчас входящей в концерн «Янссен-Силаг»). Этот

106

препарат вызывает огромный интерес по причине своей впечатляющей антиретровирусной активности в присутствии штаммов с мутациями резистентности к ИП (Koh, 2003).

Результаты двух проводившихся в мировом масштабе крупных исследований II фазы привлекли к дарунавиру самое пристальное внимание. В исследованиях POWER-I (США) и POWER-2 (Европа) участвовали около 600 пациентов с обширным анамнезом АРТ (принимавшие раньше препараты трех групп, в среднем 11 препаратов) (Clotet, 2007). Эффективность разных суточных доз дарунавира, усиленного ритонавиром, сравнивались с эффективностью усиленного ритонавиром другого ИП (препарата сравнения). Несмотря на выраженную резистентность вируса перед началом исследования, через 48 недель снижение вирусной нагрузки до уровня менее 50 копий/мл было зарегистрировано у 46% пациентов, получавших дарунавир в дозе 600 мг два раза в сутки + ритонавир 100 мг два раза в сутки — впечатляющий результат по сравнению с эффективностью контрольного ИП (10%). Это был успех, которого до сих пор не удавалось добиться при лечении пациентов со столь ограниченными возможностями применения АРТ. Обнадеживающие результаты также были получены в исследованиях DUET, в которых дарунавир применялся в комбинации с новым ННИОТ этравирином (см. выше).

У пациентов с умеренным анамнезом АРТ (не получавших лопинавир), DRV/r бел по крайней мере не менее эффективен, чем LPV/r при сравнении конечных точек исследования (Madruga, 2007). Примечательно, что на его эффективность не влияло наличие мутаций резистентности к ИП (De Meyer, 2008).

В 2008 году дарунавир был одобрен к применению также для лечения пациентов, ранее не получавших АРТ, после того, как в исследовании ARTEMIS была доказана сопоставимая эффективность DRV/r и LPV/r в режиме приема один раз в сутки у этой категории пациентов (Ortiz, 2008). DRV/r в режиме приема один раз в сутки также доказал свою эффективность в лечении ранее получавших АРТ пациентов, у которых не обнаруживались мутации резистентности к дарунавиру (De Meyer, 2008).

Дарунавир, как правило, хорошо переносится. Побочные эффекты со стороны ЖКТ умеренные и менее тяжелые по сравнению с другими ИП (Clotet, 2007; Madruga, 2007). Нарушения липидного профиля и повышение активности ферментов печени, по-видимому, незначительны. Сыпь, возникающая у 5–15% пациентов, обычно легкой степени. Дарунавир вступает в неблагоприятные лекарственные взаимодействия с лопинавиром, силденафилом и эстрогенами (см. главу 32 «Лекарственные взаимодействия»).

Антиретровирусная эффективность дарунавира, конечно, не безусловна. В исследованиях POWER было выявлено 11 мутаций резистентности к дарунавиру. Эти мутации, как правило, находились в кодонах 32, 47, 50 и 87 (De Meyer, 2006). При накоплении не менее трех мутаций чувствительность вируса к дарунавиру снижалась (Pozniak, 2008). Профили чувствительности

кдарунавиру и фосампренавиру in vitro очень похожи. Тем не менее, прогностическая частота возникновения клинически значимой перекрестной резистентности между этими препаратами невелика, что связано с разницей клинических пороговых значений, которые выше для дарунавира (Parkin, 2008). Поэтому лечение ампренавиром или фосампренавиром в прошлом, повидимому, не снижает эффективность дарунавира. В связи с высоким генетическим барьером

кформированию резистентности вируса, сейчас проводятся несколько исследований эффективности монотерапии дарунавиром.

Фосампренавир (FPV, Телзир® или Лексива®) — кальциевофосфатный эфир ампренавира. Он лучше растворяется и лучше всасывается, чем ампренавир, который сейчас отозван с рынка. Фосампренавир был одобрен в 2004 году для лечения как ранее не получавших, так и получавших АРТ пациентов. Рекомендуемые режимы дозирования: 1400 мг фосампренавира два раза в сутки, 700 мг фосампренавира + 100 мг ритонавира два раза в сутки, или 1400 мг фосампренавира + 200 мг ритонавира один раз в сутки. Пациентам, ранее получавшим АРТ, не рекомендуется назначать препарат в режиме приема один раз в сутки. Этот режим приема препарата, равно как и применение препарата без усиления ритонавиром, в Европе не одобрены. Однако, результаты недавно проведенного исследования позволили предположить, что при приеме фосампренавира один раз в сутки для усиления достаточно добавить 100 мг ритонавира (Hicks, 2009).

Было проведено несколько крупных исследований, в которых фосампренавир сравнивали с другими ИП. При лечении пациентов, ранее не получавших ИП, не усиленный ритонавиром

107

2 6. АРТ в 2009 году. 2. Обзор антиретровирусных препаратов

2 Антиретровирусная терапия

фосампренавир немного превосходил нелфинавир по вирусологической эффективности и переносимости (Rodriguez-French, 2004). К сожалению, ценность результатов, полученных в этом исследовании, несколько умаляется тем, что выборка пациентов была относительно неоднородной и частота досрочного прекращения участия в исследовании по причине прекращения приема АРТ была достаточно высокой в обеих группах. В исследовании SOLO была показана сопоставимая эффективность усиленного ритонавиром фосампренавира при приеме один раз в сутки и нелфинавира (Gathe, 2004). В относительно небольшом исследовании ALERT была установлена сопоставимая эффективность с ATV/r (Smith, 2006). Даже через 48 недель применения усиленного ритонавиром фосампренавира мутаций резистентности к нему обнаружено не было (MacManus, 2004). По данным исследования KLEAN (Eron, 2006) у ранее не получавших АРТ пациентов, получавших либо FPV/r в режиме два раза в сутки в комбинации с ABC+3TC, либо LPV/r в комбинации с ABC+3TC, были получены сопоставимые показатели антиретровирусного эффекта, безопасности, переносимости и частоты возникновения мутаций резистентности. У ранее получавших АРТ пациентов фосампренавир несколько уступал по эффективности LPV/r, хотя разница в показателях не была статистически значимой (Elston, 2004).

Эфавиренз, будучи мощным индуктором метаболизма ампренавира, способен существенно снижать его сывороточную концентрацию (что может иметь клиническое значение). Такое же действие оказывает невирапин. При усилении фосампренавира ритонавиром этого не происходит. Тем не менее, в настоящее время фосампренавир находится на вторых ролях в лечении ВИЧ-инфекции. Сейчас не находится убедительных доводов в пользу его применения. Единственное преимущество фосампренавира заключается в том, что его можно принимать независимо от приема пищи.

Индинавир (IDV, Криксиван®) — один из первых одобренных к применению ИП. Первые результаты его применения, полученные в крупных исследованиях, были весьма впечатляющими (Gulick, 1997; Hammer, 1997). Позже его применение сопровождалось переменным успехом, по крайней мере, при отсутствии усиления ритонавиром. В исследовании Atlantic была установлена сопоставимая эффективность индинавира и невирапина (Van Leeuwen, 2003), но в исследовании 006 индинавир оказался значительно слабее эфавиренза (Staszewski, 1999). Индинавир обладает рядом недостатков. Во-первых, у 5–25% пациентов он вызывает мочекаменную болезнь (Meraviglia, 2002), для профилактики которой требуется обильное питье (не менее 1,5 л жидкости в сутки). Во-вторых, индинавир, не усиленный ритонавиром, требуется принимать 3 раза в сутки натощак (Haas, 2000), в связи с чем индинавир рекомендуется усиливать ритонавиром, хотя это зачастую приводит к повышению частоты побочных эффектов (Voigt, 2002). В исследовании MaxCmin1 частота досрочного прекращения участия в исследовании по причине прекращения приема АРТ в группе, получавшей индинавир, была существенно выше, чем среди получавших саквинавир (Dragstedt, 2003). Специфические побочные эффекты индинавира со стороны кожи и слизистых схожи с побочными эффектами терапии ретиноидами: выпадение волос (алопеция), сухость кожи и губ, врастание ногтей. У многих пациентов возникает бессимптомная гипербилирубинемия. Хотя, по-видимому, дозу и токсичность индинавира можно уменьшить с помощью усиления ритонавиром и отслеживания сывороточных концентраций препарата (Wasmuth 2007), индинавир больше не входит в число препаратов, применяющихся в стандартных схемах АРТ.

Лопинавир/ритонавир (LPV/r, Калетра®) был одобрен к применению в апреле 2001 года, став первым (и до сих пор единственным) комбинированным препаратом, в котором ИП уже усилен ритонавиром. Входящая в его состав низкая доза ритонавира повышает сывороточную концентрацию лопинавира в 100 и более раз (Sham, 1998). В 2006 году старая лекарственная форма Калетры® в виде капсул была заменена новой, в форме таблеток, выпускаемых с применением новой технологии экструзии расплава («melt extrusion» или «Meltrex»), что позволило уменьшить количество принимаемых таблеток до 2 таблеток два раза в сутки, а также избавиться от необходимости хранения лекарственного препарата в холодильнике (Gathe, 2008). LPV/r можно принимать один раз в сутки, и такой режим приема был одобрен в США в 2005 году, но не в Европе. В то время как в некоторых исследованиях оба режима приема LPV/r не отличались по эффективности и переносимости (Molina, 2007; Gathe, 2009), в других исследованиях было зарегистрировано некоторое снижение эффективности LPV/r при приеме один раз в сутки (Mildvan, 2007; Ortiz, 2008).

108

При лечении пациентов, ранее не получавших ИП, LPV/r значимо превосходит не усиленный ритонавиром нелфинавир (Walmsley, 2002). В течение многих лет он считался препаратом выбора среди ИП. Однако впоследствии в крупных рандомизированных исследованиях, таких, как KLEAN, GEMINI, ARTEMIS и CASTLE было продемонстрировано отсутствие значимых различий между LPV/r и усиленными ритонавиром ИП, в том числе FPV/r (Eron, 2006), SQV/r (Walmsley, 2009), DRV/r (Ortiz, 2008) и ATV/r (Molina, 2008). В исследовании ACTG 5142 LPV/r уступил эфавирензу (Riddler, 2008), возможно, по причине худшей переносимости.

При лечении пациентов, ранее получавших ИП, LPV/r несколько превосходит усиленный ритонавиром саквинавир (в старой лекарственной форме под названием Фортоваза®), как было установлено в открытом рандомизированном клиническом исследовании (MaxCmin2) с неоднородной выборкой пациентов, ранее получавших АРТ. Прежде всего, LPV/r лучше переносился, хотя и неэффективность лечения также наблюдалась реже (Dragstedt, 2005). С другой стороны, по результатам двух крупных клинических исследований с участием пациентов, ранее получавших ИП, не было отмечено значимого превосходства LPV/r по вирусологической эффективности над ATV/r (Johnson, 2006) или FPV/r (Elston, 2004); однако следует отметить, что количество участников в этих исследованиях было невелико.

Резистентность вируса к LPV/r на фоне приема первой схемы АРТ развивается очень редко, но все-таки теоретически это возможно (Kagan, 2003; Conradie, 2004; Friend, 2004). У LPV/r крайне высокий генетический барьер к формированию резистентности, и, по-видимому, вирус должен накопить не менее 6–8 мутаций резистентности к ИП, чтобы лечение LPV/r стало вирусологически неэффективным (Kempf, 2002).

Важным недостатком LPV/r, помимо побочных эффектов со стороны ЖКТ (диареи, тошноты) и липодистрофии, является способность вызывать у многих пациентов выраженную дислипидемию — даже более тяжелую, чем наблюдаемую на фоне приема других ИП (Walmsley, 2002; Calza, 2003; Eron, 2006; Johnson, 2006; Molina, 2008; Walmsley, 2009). Кроме того, назначая этот препарат, следует принимать во внимание многочисленные лекарственные взаимодействия. В комбинациях с эфавирензом и невирапином, а возможно и с фосампренавиром, дозу LPV/r необходимо увеличивать.

LPV/r остается в числе важных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции. Его основное преимущество по сравнению с другими ИП состоит в отсутствии необходимости приема дополнительных таблеток ритонавира и хранения препарата в холодильнике.

Нелфинавир (NFV, Вирасепт®) — четвертый одобренный к применению ингибитор протеазы, который в течение долгого времени был одним из самых широко назначаемых ИП. Режим приема по 5 капсул два раза в сутки не менее эффективен, чем режим приема по 3 капсулы три раза в сутки. Усиление ритонавиром не приводит к повышению концентрации препарата в плазме крови (Kurowski, 2002). Наиболее важный побочный эффект нелфинавира — диарея, которая может быть тяжелой. В остальном препарат переносится хорошо.

Нелфинавир, возможно, несколько уступает по эффективности ННИОТ и другим ИП. В исследовании Combine нелфинавир оказался незначимо слабее невирапина (Podzamczer, 2002). В исследованиях ACTG 384 и 364 он уступил по эффективности эфавирензу — как у не получавших АРТ пациентов, так и у пациентов, ранее получавших НИОТ (Albrecht, 2001; Robbins, 2003). Наконец, в двойном слепом рандомизированном исследовании M98-863 было установлено, что нелфинавир значимо слабее LPV/r (Walmsley, 2002). В США компания Pfizer начала выпуск невирапина в новой лекарственной форме (625 мг), позволяющей уменьшить количество принимаемых капсул до четырех в сутки (по 2 капсулы два раза в сутки). В Европе, где права на производство невирапина принадлежат компании Roche, этой лекарственной формы не будет. Поэтому, вследствие побочных эффектов, предположительно более низкой эффективности и необходимости приема большого количества таблеток, нелфинавир, начиная с 2009 года, не играет большой роли в антиретровирусной терапии.

Ритонавир (RTV, Норвир®) — первый ИП, эффективность которого была доказана в исследовании с использованием клинических критериев (конечных точек) (Cameron, 1998). Однако в качестве самостоятельного препарата его больше не применяют из-за плохой переносимости (Katzenstein, 2000). Поскольку вызываемые им нарушения со стороны ЖКТ и парестезии вокруг рта могут причинять выраженный дискомфорт, в настоящее время ритонавир используют

109

2 6. АРТ в 2009 году. 2. Обзор антиретровирусных препаратов