6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Лабораторная_диагностика_нарушений_гемостаза_В_В_Долгов,_П_В_Свирин

Дефицит фактора II (гипопротромбинемия)

Наследственный дефицит протромбина - чрезвычайно редко встречающееся геморрагическое заболевание, связанное с мутацией гена ф.II. Различают гипо- и диспротромбинемии. Заболевание передается аутосомно-рецессивным путем.

Основные проявления - кожный гемосиндром в виде гематом и экхимозов, эпистаксис, маточные кровотечения, тяжелые кровотечения после хирургических вмешательств. Гемартрозы редки. Тяжесть геморрагического синдрома, как правило, соответствует уровню активности ф.II в крови. Пациенты с активностью протромбина менее 2% не описаны. Видимо, такой дефект не совместим с жизнью.

Лабораторная диагностика дефицита ф.II основана на проведении стандартных тестов коагулограммы и на определении активности ф.II (табл. 46).

Таблица 46

Изменения лабораторных показателей при дефиците ф.П

О состоянии гипофибриногенемии говорят в том случае, если содержание фибриногена в плазме менее 1 г/л. Клинические проявления аналогичны проявлениям при афибриногенемии, однако менее выражены.

Диагноз дисфибриногенемий соответствует состоянию, при котором изменена структура фибриногена, однако содержание самого белка в крови (антигена) нормальное или снижено непропорционально функции. Дисфибриногенемий могут проявляться кровотечениями, тромбозами или не иметь никаких проявлений. Клинические проявления геморрагических дисфибриногенемий сходны с проявлениями гипофибриногенемии.

Лабораторная диагностика количественных и качественных нарушений фибриногена основана на изменении стандартных тестов коагулограммы (табл. 47). Для установления диагноза дисфибриногенемий показано проведение дополнительных тестов. Часто этот диагноз можно поставить только после исследования гена ф.I.

Таблица 47

Изменение скрининговых тестов при афибриногенемии

Патология гемостаза

Дополнительным тестом, позволяющим по косвенным признакам заподозрить дисфибриногенемию, является тромбоэластография.

Дефицит факторов контактной активации

Дефицит ф.ХII, прекалликреина (ПК) и высокомолекулярного кининогена (ВМК) нельзя в полной мере отнести к геморрагическим заболеваниям. Дефицит активности ВМК или ПК клинически никак не проявляется.

У пациентов с дефицитом ф.ХII (болезнь Хагемана) имеются разнонаправленные тенденции. У большинства из них, даже при глубоком дефи-

ците, нет геморрагических проявлении, однако у некоторых пациентов этой группы имеет место повышенная кровоточивость. Некоторые пациенты с дефицитом ф.ХII имеют тенденцию к тромботическим проявлениям.

Распространенность дефицита ф.ХII в популяции довольно высока. Большинство случаев удлинения АЧТВ у пациентов без клинических проявлений связано с этой патологией. По некоторым данным частота гетеро- и гомозиготных форм дефицита ф.ХII в популяции достигает 1,5-3%.

Лабораторные данные при дефиците ф.ХII, ПК, ВМК представлены в табл. 48.

Комбинированный врожденный дефицит факторов свертывания

Встречаются два основных типа врожденных комбинированных дефектов факторов свертывания крови.

Первый тип возникает вследствие общности мутации:

• Сочетанный дефицит факторов V и VIII свя-

зан с дефектом гена, расположенного на длинном плече 18-й хромосомы. Ген отвечает за синтез белка, участвующего в осуществлении транспортной функции в эндоплазматическом ретикулуме. Этот белок участвует в транспорте в том числе факторов V и VIII.

•Комбинированный дефицит факторов II, V, IX, X возникает у пациентов с 1-м доминант ным типом эластической псевдоксантомы, при варфариновой эмбриопатии, мутации гена гаммаглутамилкарбоксилазы.

•Комбинированный дефицит факторов VIII и IX, гены которых расположены на Х-хромосоме, возникает вследствие дефекта хромосомы, затрагивающего оба гена.

•Комбинированный дефицит факторовVII и X, связанный с делецией 13-й хромосомы.

Второй тип возникает вследствие независи мых мутаций гена у одного пациента.

Диагностика комбинированных мутаций проводится по стандартному плану.

Патология гемостаза

Изменения лабораторных тестов при врожденных нарушениях функции тромбоцитов представлены в табл. 50.

Индуцированная агрегация на различные активаторы является одним из наиболее показательных лабораторных тестов для выявления на-

следственных нарушений функции тромбоцитов (рис. 132). Наиболее значимые лабораторные тесты, используемые для диагностики врожденных нарушений функций тромбоцитов, суммированы в табл. 51.

Болезнь Виллебранда (БВ) - геморрагическое заболевание, являющееся следствием качественных или количественных нарушений фактора Виллебранда. БВ бывает наследственной или приобретенной. Строго говоря, болезнь Виллебранда нельзя отнести в группу тромбоцитарных нарушений, поскольку тромбоциты при болезни Виллебранда не страдают.

Причиной наследственной болезни Виллебранда является мутация гена фактора Виллебранда (vWF). К настоящему времени показано, что наследственная болезнь Виллебранда является наиболее распространенным геморрагическим заболеванием. Частота носителей дефектного гена vWF в популяции достигает 1:100 человек, но лишь 10-30% из них имеют клинические проявления.

Классификация и патогенез болезни Виллебранда

В соответствии с общепринятой классификацией (Sadler, 1994) БВ подразделяется на 3 типа, а тип 2 - на 4 подтипа:

• 1-й тип - наследственное заболевание с частичным дефицитом vWF в крови и нормальным распределением мультимеров vWF;

•2-й тип - наследственная патология с каче ственным изменением vWF. Второй тип под разделяют на 4 подтипа:

подтип 2А - характеризуется снижением мультимеров vWF большой и средней молекулярной массы;

-подтип 2В - большие мультимеры vWF снижены, увеличена аффинность к тромбоцитарному гликопротеину 1Ь и сниже на аффинность к другим рецепторным гликопротеинам;

-подтип 2М - характеризуется сниженной ристомицин-кофакторной активностью при нормальном количественном и каче ственном составе мультимеров vWF;

-подтип 2N - качественные варианты vWF со значительным снижением аффиннос ти к ф.VIII (снижена vWF:FVIIIB);

•3-й тип - практическое отсутствие vWF в крови.

Диагностические признаки болезни Виллебранда представлены в табл. 52.

Псевдоболезнь Виллебранда

Псевдоболезнь Виллебранда (тромбоцитарный тип) возникает вследствие повышенного связы-

Клинический пример 5

Мальчик, возраст 1 год. Родители обратились по поводу геморрагических проявлений. В анамнезе: с рождения кровотечения из мест инъекции в течение многих часов, останавливались самостоятельно; кровотечения при прорезывании зубов продолжались до нескольких дней, также останавливались самостоятельно; кровотечение из травмированной уздечки верхней губы - в течение суток, остановилось после введения свежезамороженной плазмы. Со слов матери, у ее отца были геморрагические проявления, однако он не обследовался. Анамнез и

клиническая картина не позволяли сделать однозначного предположения о диагнозе. Было проведено обследование.

Время кровотечения не определяли. ПТ 99%, АЧТВ 83 с (норма до 43 с), активность ф.VIII 1,5%, активность ф.IХ 55%, ристоцетин-кофакторная активность <3%, агрегация тромбоцитов с аггристином отсутствует; агрегация с АДФ, коллагеном и адреналином - нормальная.

Ребенку был выставлен диагноз: болезнь Вил-

лебранда, тип 3. В дальнейшем гемостатическая терапия препаратами, содержащими фактор Виллебранда, позволила останавливать кровотечения.

Патология гемостаза

Болезнь Виллебранда часто сопровождается изменениями гемостаза, клинически схожими с проявлениями гемофилии А, это связано с тем, что vWF является в плазме носителем фактора VIII. При болезни Виллебранда часто снижены как vWF, так и ф.VIII. При гемофилии А уровень ф.VIII снижен, a vWF нормаль-

ный (рис. 133).

В табл. 54 представлены изменения основных коагулологических тестов у пациентов с болезнью Виллебранда (тип 1) по сравнению с больными гемофилией А с геморрагическими проявлениями и при передозировке непрямыми антикоагулянтами (дефиците витамина К).

АЧТВ, агрегация, индуцированная ристоцетином, ристомицин-кофакторная активность фактора Виллебранда.

При снижении vWF:RCo следует определить антиген фактора Виллебранда (vWF:Ag), рассчи-

тать отношение vWF:RCo/vWF:Ag.

При подозрении на тип 2В требуется выполнить индуцированную агрегацию с низкими дозами ристоцетина, а при подозрении на тип2N -

определить vWF:F.VIIIB.

В дальнейшем для типирования формы болезни Виллебранда следует провести тесты в соответствии с табл. 55.