6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

является терапией выбора у этой группы больных с первой полной ремиссией в рамках консолидации при наличии доступного HLAидентичного донора. При этом использование ингибиторов тирозинкиназы совместно с химиотерапией в индукции и достижение молекулярной ремиссии перед выполнением трансплантации, равно как и проведение посттрансплантационной поддерживающей терапии ингибиторами тирозинкиназ (в зависимости от наличия и под контролем уровня минимальной остаточной болезни), существенно улучшают результаты аллоТГСК. Прогноз у пациентов с рецидивом после алло- Таблица 14.15. HLA-идентичная родственная трансплантация при остром лимфобластном лейкозе

Таблица 14.16. Аутологичная трансплантация при остром лимфобластном лейкозе

Таблица 14.17. HLA-идентичная неродственная трансплантация

ТГСК крайне неблагоприятный, и в настоящее время активно разрабатываются методы предупреждения и лечения посттрансплантационных рецидивов.

Показания для трансплантации при ОЛЛ представлены в табл. 14.15-14.17.

Аутологичная трансплантация ГСК костного мозга или ПГСК: общие показания не установлены. Возможно проведение ауто-ТГСК в особых случаях (например, при условии заготовки и криоконсервации ГСК в первой полной ремиссии у пациентов моложе 66 лет при непереносимости 2-3-летней поддерживающей терапии) или в рамках клинических исследований.

Медицинские книги

@medknigi

Особенности предтрансплантационного обследования: оценка показателей периферической крови и костного мозга (морфология, цитохимия, иммунофенотипирование, цитогенетическое и молекулярногенетическое исследование). Тестирование минимальной остаточной болезни.

Режимы кондиционирования: Cy/TBI (предпочтительней при поражении ЦНС); Bu/Cy; Bu/MEL; режимы RIC, немиелоаблятивные режимы (для пациентов старше 55 лет или со значимой сопутствующей патологией).

Посттрансплантационное мониторирование: оценка показателей периферической крови и костного мозга - аспирационная биопсия костного мозга с морфологическим, цитохимическим, иммунофенотипическим (при необходимости для контроля минимальной остаточной болезни), цитогенетическим (молекулярно-генетическим при необходимости) исследованием костного мозга через 1, 3, 6, 9, 12, 18, 24 мес после трансплантации или по клиническим показаниям. Оценка общего или линейно-специфического (если технически возможно) донорского химеризма в те же сроки, мониторирование концентрации в крови иммуносупрессантов, бактериологический, вирусологический мониторинг.

Хронический миелолейкоз и другие миелопролиферативные синдромы

Если гематологическая, цитогенетическая и молекулярная ремиссия на фоне терапии иматинибом не достигнута через 3, 12 и 18 мес соответственно, то алло-ТГСК остается курабельным лечением у данных пациентов с ХМЛ как терапия второй и третьей линии, но должна проводиться до развития фазы бластного криза ХМЛ (Baccarani М. et al., 2006; 2012; Saussele S. et al., 2010). Алло-ТГСК также остается важной терапевтической опцией для пациентов в хронической фазе ХМЛ, имеющих скрытую мутацию T315I, при неуспехе терапии ингибиторами тирозинкиназы второго поколения, при развернутых дебютных стадиях заболевания. Результаты ряда рандомизированных исследований не показали значения ауто-ТГСК в лечении ХМЛ (CML, 2007; Hackanson В., Waller С., 2011).

Показания к трансплантации (только алло-ТГСК):

1) неуспех терапии иматинибом, наличие HLAидентичного донора, отсутствие противопоказаний к алло-ТГСК;

Медицинские книги

@medknigi

2) потеря гематологического или цитогенетического ответа на терапию ингибиторами тирозинкиназы, в том числе 2-го поколения, или появление мутации химерного гена bcr/ablT315I в любой период лечения;

• 3) развернутые стадии ХМЛ в дебюте заболевания после достижения ответа на терапию.

Противопоказания к алло-ТГСК при ХМЛ:

•1) пациенты, отвечающие на терапию ингибиторами тирозинкиназы и находящиеся в молекулярной ремиссии;

•2) пациенты с неконтролируемым бластным кризом ХМЛ (плохие отдаленные результаты);

•3) пациенты с другими противопоказаниями (плохой общий соматический статус).

Особенности предтрансплантационного обследования: исследование аспирата костного мозга с цитогенетическим и RT (real-time) ПЦРисследованием(bcr/ abl).

Режимы кондиционирования: Bu/Cy; Bu/MEL; Cy/TBI; режимы RIC,

немиелоаблятивные режимы (для пациентов старше 55 лет или со значимой сопутствующей патологией).

Посттрансплантационное мониторирование. Исследование костного мозга с использованием RT-ПЦР оценкой через 3и12 нед, 12, 18, 24 мес после трансплантации или по клиническим показаниям. Исследование периферической крови методом RT-ПЦР (bcr/abl количественно) через 1, 3, 6, 8, 12, 16, 20, 24, 30, 36 и 48 мес после трансплантации, возможно, и дольше по клиническим показаниям. Оценка общего или линейноспецифического (если технически возможно) донорского химеризма, мониторирование концентрации в крови иммуносупрессантов, бактериологический, вирусологический мониторинг.

Хронический лимфолейкоз

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при ХЛЛ до сих пор считается экспериментальной терапией, применимой для молодых пациентов (менее 50 лет в случае алло-ТГСК). Алло-ТГСК может приводить к длительной ремиссии заболевания у молодых пациентов при рецидивах или рефрактерных формах ХЛЛ, но при этом риск посттрансплантационной летальности и рецидива ХЛЛ достаточно высок. Таким образом, при проведении алло-ТГСК у больных ХЛЛ необходимо

Медицинские книги

@medknigi

тщательно оценивать риски и пользу от данной процедуры. В настоящее время признано, что только алло-ТГСК может приводить к излечению больных ХЛЛ, и особенно она показана при заболевании с прогностически неблагоприятными факторами (17р-, р53 мутациями) и/или при рефрактерном течении заболевания (прогрессирование после флударабин-содержащих режимов химиотерапии). Последовательное использование химиотерапии и алло-ТГСК с RIC режимами кондиционирования позволяет снизить связанную с трансплантацией токсичность у пожилых пациентов или пациентов с неблагоприятным фоном сопутствующих заболеваний. При этом эффект «трансплантат против лейкоза» (GvL), по-видимому, играет важную роль при RIC аллоТГСК. Этот вид трансплантации ассоциируется с отличной длительной выживаемостью без прогрессирования, общей выживаемостью и рассматривается

как потенциально излечивающий вид терапии на ранних стадиях рецидива у пациентов с ХЛЛ с высокими факторами риска.

Ауто-ТГСК может удлинять выживаемость без прогрессирования заболевания у пациентов с ХЛЛ, если используется рано в рамках терапии первой линии. Однако при этом общая выживаемость не увеличивается, тогда как риск отдаленных осложнений, таких как вторичные опухоли, заметно повышается. Кроме этого, при ауто-ТГСК отсутствует эффект преодоления влияния различных биомаркеров, контролирующих рефрактерность к химиотерапии и ответственных за ранние рецидивы. Тем не менее последние результаты исследований показывают, что у пациентов с ХЛЛ в первой или во второй ремиссиях после химиотерапии флударабин-содержащими режимами консолидация с использованием ауто-ТГСК значительно снижает риск прогрессии заболевания и удлиняет время до повторной терапии, но не влияет на общую выживаемость.

Показания для трансплантации

HLA-ИДЕНТИЧНАЯ РОДСТВЕННАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ

1. Пациенты ХЛЛ с I-IV стадией по Rai или с В или С стадией по Binet и имеющие дополнительные факторы риска (рекомендации European

Leukemia Net):

• отсутствие ответа или ранний рецидив (менее 12 мес) на терапию пуриновыми аналогами, особенно если пациент молодой с хорошим соматическим статусом;

Медицинские книги

@medknigi

•рецидив в пределах 24 мес после достижения ответа на комбинированную терапию с пуриновыми аналогами или после аутоТГСК;

•наличие изменений р53.

2. Пациентам моложе 45 лет проводится миелоаблятивное кондиционирование, а пациентам моложе 65 лет - режимы кондиционирования RIC, при этом индекс Карновского должен быть выше 80%.

АУТОЛОГИЧНАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ

В настоящее время нет четких показаний для аутоТГСК при ХЛЛ. Она может выполняться пациентам моложе 65 лет, которые рецидивировали после первоначального лечения и не являются кандидатами для аллоТГСК.

Особенности проведения трансплантаций при ХЛЛ следующие.

•Предварительное лечение флударабином может приводить к гипоклеточности костного мозга и затруднению забора достаточного для трансплантации количества аутологичных ГСК, а также к углублению Т- клеточного дефицита. Поэтому забор аутологичного трансплантата должен осуществляться после получения ответа на первую линию терапии и планироваться не раньше чем через 2-3 мес после введения последней дозы флударабина.

•После аутоили алло-ТГСК, несмотря на сохраняющуюся морфологическую ремиссию, могут наблюдаться аутоиммунные феномены (напри-

мер, гемолитическая анемия или тромбоцитопения).

•После ауто-ТГСК в ряде случаев может развиваться синдром Рихтера.

•Время достижения полной ремиссии после трансплантации может удлиняться, поскольку сохраняющийся посттрансплантационный лимфоцитоз нередко бывает поликлональным.

•Для минимизации инфекционных осложнений в посттрансплантационном периоде вследствие гуморального иммунодефицита считается необходимым еженедельное введение внутривенных иммуноглобулинов в дозе 400-500 мг/кг в течение 12 нед.

Медицинские книги

@medknigi

Противопоказания к алло-ТГСК при ХЛЛ: пациенты с I стадией по Rai и

стадией А по Binet, не имеющие показаний, указанных выше.

Особенности предтрансплантационного обследования: исследование аспирата костного мозга с иммунофенотипическим, FISH, цитогенетическим, молекулярным анализом реаранжировок генов иммуноглобулинов; проведение пробы Кумбса.

Режимы кондиционирования: Cy/TBI; BEAM и ему подобные режимы при ауто-ТГСК; режимы RIC, немиелоаблятивные режимы (для пациентов моложе 65 лет).

Посттрансплантационное мониторирование: Исследование костного мозга с иммунофенотипической, цитогенетической и молекулярной оценкой через 3, 12 нед, 12, 18, 24 мес после трансплантации или по клиническим показаниям. Оценка общего или линейноспецифического (если технически возможно) донорского химеризма, мониторирование концентрации в крови иммуносупрессантов, бактериологический, вирусологический мониторинг.

МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

Алло-ТГСК остается важной лечебной опцией при МДС с лучшими исходами и длительной выживаемостью в значительной группе пациентов, даже если некоторые больные находятся в прогрессии заболевания (Garcia-Manero G., 2012; Prebet T. et al., 2011). В настоящее время только алло-ТГСК является методом, потенциально позволяющим излечить МДС, который становится одним из частых показаний для проведения алло-ТГСК. Однако большинство пациентов, страдающих данным заболеванием, старше 60 лет и имеют сопутствующую патологию, ассоциированную с возрастом, что может ограничивать распространение данного метода. Лучшие результаты могут быть достигнуты при использовании полностью HLA-идентичного родственного (сиблинга) донора. Повышенный риск рецидива и соответственно уменьшение выживаемости без признаков заболевания ассоциируются с повышенным количеством бластных клеток в костном мозге и с неблагоприятными цитогенетическими аномалиями. Длительное течение заболевания, пожилой возраст, вторичный МДС, мужской пол, использование частично совместимых по HLA-системе и неродственных доноров увеличивают риск летальности, связанной с лечением (Warlick T. et al., 2009; Karoopongse E., Deeg H., 2012; Kroger N., 2012). Время выполнения алло-

Медицинские книги

@medknigi

ТГСК влияет на продолжительность жизни пациентов и зависит от группы риска больного в соответствии с международной прогностической шкалой (IPSS). При низком и промежуточном-1 риске МДС отсроченная трансплантация, по-видимому, ассоциируется с большей продолжительностью жизни пациента, тогда как при промежуточном-2 и высоком риске трансплантацию необходимо выполнять в кратчайшие сроки. За последние годы количество больных с МДС, которым выполнена алло-ТГСК, быстро растет, что особенно связано с развитием режимов кондиционирования сниженной интенсивности (RIC). Их использование позволяет выполнять алло-ТГСК даже пожилым пациентам с серьезной сопутствующей патологией. Правда, при RIC аллоТГСК повышается риск развития рецидивов. Поэтому пациентам, не имеющим противопоказаний к выполнению трансплантации со стандартными миелоаблятивными режимами кондиционирования, RIC алло-ТГСК не должна выполняться вне клинических исследований. Последние клинические данные продемонстрировали обещающие результаты использования треосульфана и флударабина в качестве режима кондиционирования как альтернативы RIC-режимам при алло-

ТГСК у пациентов с МДС (Ruutu P. et al., 2011).

Для пациентов из группы хорошего риска МДС и при отсутствии HLAсовместимого сиблинга в качестве альтернативы может использоваться ауто-ТГСК. Она также может иметь успех у избранных пациентов в полной ремиссии после стандартной химиотерапии. Ауто-ТГСК не показана, если персистируют цитогенетические или молекулярные аномалии, даже при наличии костномозговой ремиссии. Предпочтительным источником ГСК у пациентов с МДС является периферическая кровь с учетом быстрого гемопоэтического восстановления после трансплантации ПГСК.

Особенности предтрансплантационного обследования и посттрансплантационного мониторирования: такие же, как при ОМЛ.

Режимы кондиционирования: Bu/Cy; Bu/MEL; режимы RIC,

немиелоаблятивные режимы (для пациентов старше 55 лет или с значимой сопутствующей патологией).

ЛИМФОМА ХОДЖКИНА

Высокодозная химиотерапия (например, CBV или BEАM) с последующей аутологичной ТГСК, как уже доказано, дает преимущества в долговременной бессобытийной выживаемости примерно у 1/3 пациентов с рецидивом или рефрактерной формой лимфомы Ходжкина

Медицинские книги

@medknigi

(ЛХ). В настоящее время высокодозная химиотерапия, включающая большие дозы циклофосфамида, этопозида и цисплатина, реиндукция с большими дозами мелфалана с последующей ТГСК приводит к достижению благоприятной безрецидивной и общей выживаемости как при первичнорефрактерном течении, так и при рецидивах ЛХ.

Большинство экспертов согласны с необходимостью проведения 2-4 циклов химиотерапии второй линии до проведения трансплантации. Наиболее часто до последнего времени используемые курсы полихимиотерапии (ПХТ) - ICE (ифосфамид, карбоплатин,

этопозид), IVE (ифосфамид, винорелбин, этопозид), ESHAP (этопозид, метилпреднизолон, большие дозы цитарабина, цисплатин), DHAP (дексаметазон, большие дозы цитарабина, цисплатин), dexa-BEAM (дексаметазон, BCNU, этопозид, цитарабин, мелфалан). Однако в последнее время были продемонстрированы высокая эффективность и относительно невысокая токсичность гемцитабин-содержащих программ в комбинации с другими цитостатиками: GemOX (гемцитабин, оксалиплатин), GIfOX (гемцитабин, ифосфамид, оксалиплатин), IGEV (ифосфамид, гемцитабин, этопозид, винорелбин), GCD (гемцитабин, карбоплатин, дексаметазон). Также перспективным представляется добавление к данным курсам бендамустина. Особенно важно, что после этих курсов в постцитостатическом периоде на фоне восстановления гемопоэза существенно улучшается мобилизация и сбор ПГСК. Большинство пациентов (76%) могут достичь целевого сбора за один аферез, тогда как только у 36% пациентов, получивших программу miniBEAM, удается это сделать за одну процедуру (Kuruvilla J. et al., 2006). До 30% пациентов при рецидиве лимфомы могут иметь неудачную мобилизацию и сбор ПГСК, что может потребовать забора костного мозга как источника ГСК или использования других стратегий. Это часто связано с миелотоксичностью предшествующей химиотерапии, расширенными полями облучения при лучевой терапии и/ или другими факторами. Для улучшения мобилизации ГСК в периферическую кровь применяют антагонист CXCR4+ плериксафор. Количество CD34+-клеток в 1 мкл менее 10 является показанием для назначения плериксафора. При промежуточном количестве CD34+-клеток от 10 до 20 и наличии факторов риска (предлеченность пациента, возраст, активность основного заболевания, лучевая терапия в анамнезе, терапия препаратами, повреждающими стволовые клетки: мелфаланом, флударабином, леналидомидом) следует назначить плериксафор. Вполне

Медицинские книги

@medknigi

эффективными и выполнимыми являются тандемные аутотрансплантации по сравнению с общепринятыми одиночными ауто-ТГСК. Рандомизированных исследований по сравнению с ауто-ТГСК и аллоТГСК пока не представлено, но на основании имеющегося опыта можно утверждать, что реципиенты аллогенных стволовых клеток имеют меньшую частоту рецидивов. Тем не менее после аллогенной трансплантации риск смертности, не связанной с рецидивом, достаточно высок. В связи с этим место аллогенной трансплантации при ЛХ в настоящее время - рецидив после аутоТГСК, т.е. для пациентов, которым важен иммунный эффект «трансплантат против опухоли». Большие надежды возлагаются на режимы кондиционирования сниженной интенсивности (RIC), что позволяет сочетать хорошую переносимость аллогенной трансплантации с эффектом «трансплантат против лимфомы». Такая тактика может быть использована у пожилых пациентов, у больных с сопутствующими заболеваниями, в том числе с рецидивами после аутоТГСК. Использование анти-CD30 антител (брентуксимаба ведотин*9) перед кондиционированием не влияет на приживление трансплантата, РТПХ и на выживаемость. Этот препарат также используется для контроля над заболеванием у длительно предлеченных

пациентов с рецидивом, для которых режим RIC непереносим. По последним данным, применение брентуксимаба ведотина*9 до трансплантации и в качестве посттрансплантационной поддерживающей терапии существенно улучшает результаты ТГСК.

Показания к ауто-ТГСК при ЛХ следующие.

1.Первый рецидив, особенно если длительность первой полной ремиссии была менее года, после проведения полихимиотерапии второй линии для уменьшения опухолевой массы и определения химиочувствительности опухоли. Исключениями являются: первый рецидив, развившийся после первоначальной лучевой терапии (проводится полихимиотерапия); локализованный рецидив после первоначальной химиотерапии (может использоваться комбинированное лечение - химиолучевая терапия).

2.Последующие рецидивы или полные ремиссии.

3.Первично-рефрактерное течение лимфомы (прогрессия после первых двух курсов полихимиотерапии или ПЭТ-позитивность после 4 циклов химиотерапии).

Медицинские книги

@medknigi

Противопоказания к ауто-ТГСК следующие.

1.Резистентный рецидив (относительное противопоказание).

2.Первая полная ремиссия.

3.Общие противопоказания к ауто-ТГСК (плохая функция органов, неконтролируемая инфекция).

Режимы кондиционирования: BEAM, CBV, CBVMito, BEAC. Режимы кондиционирования с использованием TBI используются менее часто, поскольку, как правило, пациенты уже получали лучевую терапию на предыдущих этапах лечения.

Показания для алло-ТГСК:

Если имеется HLA-идентичный родственный донор, то вопрос об аллоТГСК рассматривается в следующих случаях:

1)рецидив после ауто-ТГСК;

2)ауто-ТГСК невозможна;

3)молодой возраст пациента.

Алло-ТГСК пока остается экспериментальным методом лечения и для большинства пациентов должна выполняться с режимами кондиционирования редуцированной интенсивности (RIC) при химиочувствительных рецидивах.

Посттрансплантационное мониторирование: физикальный осмотр,

полный лабораторный статус с исследованием ЛДГ, КТ, которая может быть дополнена или заменена ПЭТ/ПЭТ-КТ каждые 3 мес в течение 2 лет, затем каждые 6 мес до 5 лет после трансплантации. Дополнительные тесты при клинических подозрениях на рецидив. После 5 лет ежегодное диспансерное наблюдение со скринингом на предмет вторичных опухолей.

МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА

В настоящее время множественная миелома - одно из самых частых показаний к ауто-ТГСК. Для пациентов моложе 65 лет с хорошим клиническим статусом стандартом первой линии индукционной терапии на ее завершающем этапе является высокодозная терапия мелфаланом с последующей ауто-ТГСК. Хотя излечивается только небольшая часть пациентов, дан-

Медицинские книги

@medknigi