6 курс / Кардиология / ТРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЁГОЧНОЙ АРТЕРИИ-1

Часть 4. Лечение больных в острой стадии тромбоэмболии лёгочной артерии и в условиях хронической тромбоэмболической лёгочной гипертензии

артерии, улучшить лёгочную перфузию и, таким образом, стабилизировать системную гемодинамику и улучшить газообмен.

После того, как была выяснена патофизиология тромбообразования, были предприняты усилия по разработке лекарственных средств для тромболитической терапии, которые применяются с 60‒70-х годов прошлого столетия в лечении ТЭЛА [1].

Международные исследования обнаружили высокую эффективность системной тромболитической терапии при ТЭЛА: был достигнут выраженный клинический эффект, максимально быстро происходило восстановление кровотока в окклюзированной лёгочной артерии. Уменьшалась лёгочная гипертензия и постнагрузка на правый желудочек в первые часы проведения тромболитической терапии, снижалась смертность от ТЭЛА, понижалоськоличестворецидивовлёгочнойэмболииинеобходимостьпроведения эмболэктомии, улучшалось качество жизни вследствие снижения частоты развития хронической тромбоэмболической лёгочной гипертензии (ХТЭЛГ), понижалась стоимость терапии из-за быстрого и полноценного лечения. Однако эти же исследования показали, что положительный эффект не приводил к снижению летальности при применении тромболитической терапии у всех больных с ТЭЛА по сравнению с пациентами, получавшими нефракционированный гепарин (НФГ), и зачастую сопровождался увеличением количества серьёзных кровотечений, которые могли ухудшать качество жизни и повышать стоимость лечения [2−4].

Тщательное сопоставление положительных и отрицательных моментов тромболитической терапии массивной ТЭЛА позволило сделать вывод, что целесообразность её применения у определённых больных не должна вызывать сомнений. Обязательным условием для проведения тромболитическойтерапииявляютсяточноеустановлениедиагноза,стратификацияриска внезапной смерти от лёгочной эмболии, тщательная оценка противопоказаний и показаний для проведения такого лечения [5].

Большинство работ и рекомендаций одобряют проведение тромболитической терапии у гемодинамически нестабильных больных, поскольку исход определяется не только объёмом поражения, но и резервами сердеч- но-сосудистой системы и её способностью компенсировать возникающие гемодинамические нарушения [6−13].

Так, по данным известного регистра ICOPER, в подгруппе пациентов, у которых на момент поступления в стационар регистрировалось артериальное давление (АД) меньше 90 мм рт. ст, 3-месячная летальность составила 52,4% у пациентов, которым проводилась терапия антикоагулянтами и 46,3% − у пациентов, которым проводилась тромболитическая терапия, против 14,7% и 21% в подгруппе пациентов с отсутствием гипотензии [14].

АналогичныерезультатыбылиполученывходеисследованияMAPPET-1, включавшего 1001 больного с ТЭЛА, у которых имелись признаки дисфункции правого желудочка (ПЖ) по данным эхокардиографии (ЭХОКГ)

251

Тромбоэмболия лёгочной артерии

30-дневная летальность у больных с ТЭЛА без шока составила 9,6% у пациентов, которым проводилась терапия антикоагулянтами и 4,7% ‒ у пациентов, которым проведена тромболитическая терапия [15].

Особенность исследования MAPPET-2 заключалась в том, что была выделена подгруппа пациентов (n = 719) с нормальным АД, 169 из 719 пациентов также проводилась тромболитическая терапия [16].

ВпубликацииS.Konstantinides2002года(MAPPET-3)былопоказано,что

встрате пациентов без гемодинамического шока, но с признаками острой правожелудочковой недостаточности, лечение тромболитиком против антикоагулянта не выявило статистически значимой разности в летальности 2,2% и 3,4%;( р = 0,71), но выявило значимое различие в частоте эскалации лечения – 10,2% против 24,6%;( р = 0,004) [17].

Накопленный опыт применения тромболитиков позволил A. Torbicki et al.в2000годумодифицироватьклассификациюТЭЛА,взависимостиотпоказаний для проведения тромболитической терапии [18]. Массивная ТЭЛА наиболее часто предполагает наличие шока или системной гипотензии. Именно у больных с шоком впервые была доказана максимальная польза от проведения тромболитической терапии [19, 20]. Все остальные лёгочные эмболии рассматривались как немассивные, и таким больным тромболитическая терапия не была показана.

Представленный в 2004 г. мета-анализ, выполненный S. Wan et al., суммировавшимиданные11рандомизированныхисследований,которыевключали748больных,показал,чтолетальностьупациентовсмассивнойТЭЛА, сопровождающейся нарушениями гемодинамики, превышает 30%, именно у данной группы больных тромболитическая терапия продемонстрировала существенное снижение летальности. У больных с немассивной ТЭЛА и стабильной гемодинамикой значимых различий в количестве смертельных исходов и рецидивов ТЭЛА между группами, получавшими тромболитическую терапию или терапию антикоагулянтами, не выявлено. Поэтому было отмечено, что эффективность и безопасность тромболитической терапии у таких больных требует дальнейшей оценки [21]. Дополнительный анализ регистра ICOPER показал, что тромболитическая терапия не проводилась у 2/3 больных с массивной ТЭЛА. Назначение тромболитической терапии и антикоагулянтов оставалось на усмотрение лечащего врача, и в большинстве случаев тромболитическая терапия проводилась только у больных с необратимым кардиогенным шоком [22].

Вотношении больных с массивной ТЭЛА и стабильной гемодинамикой

всочетании с дисфункцией правого желудочка, преимущество тромболитической терапии с точки зрения снижения смертности длительное время оставалось неясным [23]. Доля таких больных ТЭЛА достигает 40%. Как правило, это пациенты молодого возраста без какой-либо патологии сердеч- но-сосудистой и дыхательной систем. Не погибнув от ТЭЛА, без тромболитическойтерапииунихпроисходитформированиетяжёлойХТЭЛГ,которая может привести к смерти в течение 3‒5 лет [24, 25].

252

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Часть 4. Лечение больных в острой стадии тромбоэмболии лёгочной артерии

ив условиях хронической тромбоэмболической лёгочной гипертензии

Вряде случаев у пациентов этой группы регистрируется повышение маркеров миокардиального повреждения (в первую очередь сердечных тропонинов), что при наличии дисфункции правых камер сердца ассоциируется с неблагоприятным прогнозом и служит в пользу проведения тромболитической терапии у этих пациентов [21, 26, 27].

Итогом анализа регистров ICOPER, MAPPET, RIETE, EMPEROR стали разработка и внедрение в клиническую практику шкал прогнозирования неблагоприятного исхода, наиболее изученной из которых является шкала

PESI [10, 28].

Всоответствии с полученными данными определено, что выбор лечебной тактики зависит, в первую очередь, от системных гемодинамических характеристикпациента,вовторую‒отпоказателейвнутрисердечнойгемодинамики (в частности, функционального состояния правых отделов сердца)ипризнаковповреждениямиокарда.Основываясьнаданныхкритериях, было принято определение ТЭЛА-ассоциированного риска смерти [29, 30, 31]. К предикторам высокого риска наступления смерти в течение 1 месяца при ТЭЛА относятся шок или стойкая артериальная гипотензия, дисфункция правого желудочка и сопутствующий некроз миокарда [7].

СтратификациярискавпервыепредложенаА.Torbickietal.в2008году,в РФ аналогичная классификация была утверждена в 2010 году [32].

M.R.Jaffв2011годурекомендовалещёодинкритерий,уточняющийстепень риска и влияющий на выбор лечебной тактики – это выраженность дыхательной недостаточности. Она определяется по объективным и субъективным признакам, к которым относятся сатурация кислорода артериальной крови менее 95%, ментальные нарушения.

РезультатыпроведённогоG.Meyeretal.в2014годуисследованияPEITO существеннодополнилиимеющиесяданные,чтонашлоотражениевобновлённых рекомендациях Европейского общества кардиологов (ЕОК), посвящённых проблеме ТЭЛА, и отечественных клинических рекомендаций по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) [6, 9]. В настоящее время продолжаются исследования и анализ преимущества тромболитической терапии перед антикоагулянтной терапией при лечении ТЭЛА при оценке общих результатов: летальность, геморрагические осложнения, рецидивы ТЭЛА; оценка различий между разными возрастными группами; дифференцировании на гемодинамически стабильных и нестабильных больных [33, 34].

КЛАССИФИКАЦИИ ТЭЛА

К настоящему времени приняты две классификации ТЭЛА. По классификации ЕОК выделяют ТЭЛА высокого, промежуточного (промежуточного высокого и промежуточного низкого) и низкого риска [9]. Классификация Американской ассоциации сердца предполагает следующие виды ТЭЛА: массивная – окклюзия тромботическими массами лёгочного ство-

253

Тромбоэмболия лёгочной артерии

ла и/или главных лёгочных артерий, то есть поражение тромботическими массами более 50% лёгочного артериального русла, субмассивная – окклюзия тромботическими массами долевых лёгочных артерий или многих сегментарных, что соответствует поражению от 30% до 50% лёгочного артериального русла и эмболию мелких ветвей лёгочных артерий, что соответствует поражению менее 30% лёгочного артериального русла [32]. Однако зачастую выраженность клинических проявлений заболевания не согласуется с тяжестью поражения сосудистого русла: массивная ТЭЛА не всегда соответствует ТЭЛА высокого риска, а субмассивная – ТЭЛА промежуточного риска. Безусловным остаётся то, что наиболее высокий уровень летальности – более 15% – характерен для пациентов с массивной ТЭЛА.

ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

КТРОМБОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

Внастоящее время применение тромболитической терапии у пациентов с массивной ТЭЛА считается показанным в следующих клинических случаях: доказательства наличия или прогредиентного течения циркуляторной и респираторной недостаточности – обструктивный шок в любых его фазах. Доказательства средней степени тяжести – тяжёлой степени дисфункции ПЖ. Доказательства первого фактора включают в себя: любойэпизодгипотензииилиперсистирующийвысокийшоковыйиндекс,то есть соотношение частоты сердечных сокращений к систолическому АД

более 1; гипоксемию с SpO2 менее 95% или иные доказательства острой дыхательнойнедостаточности,втомчислесубъективныеощущениятяжёлой одышки, ментальные расстройства. Доказательства дисфункции ПЖ включают в себя: любые виды гипокинезов ПЖ по ЭХОКГ, локальный гипокинез средней трети ПЖ с нормальной кинетикой верхушки, смещение межжелудочковой перегородки влево, систолическое давление в лёгочной артерии более 40 мм рт. ст., и/или значимое повышение биомаркеров (тро-

понин) [6, 9, 10, 13, 32].

У основного количества больных массивной ТЭЛА с нестабильной гемодинамикой, то есть больных с систолическим артериальным давлением менее 100 мм рт. ст., выявляются признаки дисфункции правого желудочка [6, 9, 32]. Среди этих больных частота смерти находится в пределах 8‒13%, но максимально высока частота осложнений и риск формирования ХТЭЛГ

вбудущем, в то время как тромболитическая терапия способствует уменьшению нагрузки на правый желудочек. Фактором, лимитирующим применение тромболитической терапии, у данной категории больных является повышенный риск кровотечений.

У пациентов с ТЭЛА низкого риска или пациентов с ТЭЛА промежуточного риска при отсутствии явных признаков дисфункции правого желу-

254

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Часть 4. Лечение больных в острой стадии тромбоэмболии лёгочной артерии и в условиях хронической тромбоэмболической лёгочной гипертензии

дочка терапия тромболитиками не рекомендуется [6, 32]. Несмотря на то, что исследование S.V. Konstantinides, проведённое в 2002 году, показало возможность снижения летальных исходов при применении альтеплазы у больных с ТЭЛА без шока, анализ всех совокупных данных показал, что назначение тромболитиков ‒ риск массивных, в том числе фатальных, кровотечений и, таким образом, оправдывает себя лишь в тех случаях, когда скорость восстановления лёгочного кровотока имеет решающее значение для выживания больного [1, 10, 36].

Противопоказания к тромболитической терапии общепризнанно разделяют на абсолютные и относительные. К первым всегда относят: геморрагический инсульт или инсульт неизвестной этиологии в анамнезе, ишемический инсульт в предшествующие 6 месяцев; повреждение или новообразование центральной нервной системы; повреждение головы или крупная травма в предшествующие 3 недели; оперативное лечение в течение 10‒14 предшествующих дней; желудочно-кишечное кровотечение в течение предшествующего месяца; известный высокий риск кровотечения. К относительным противопоказаниям относят: преходящее нарушение мозгового кровообращения в предшествующие 6 месяцев; приём непрямых антикоагулянтов;беременностьиперваянеделяпослеродов;пункциясосудов, не поддающихся прижатию; травматичная реанимация; рефрактерная артериальная гипертензия, то есть систолическое АД выше 180 мм рт. ст.; тяжёлое заболевание печени; инфекционный эндокардит; активная пептическая язва; введение стрептокиназы более 5 суток назад, если её планируется применять повторно. Однако у тяжёлых, нестабильных пациентов все абсолютные противопоказания должны рассматриваться как относитель-

ные (см. таблицу 1) [6, 7, 9, 32].

Табл. 1. Противопоказания к фибринолитической терапии

_______________________________________________________________

Абсолютные противопоказания*

•геморрагический инсульт или инсульт неизвестной этиологии в анам-

незе;

•ишемический инсульт в предшествующие 6 мес;

•повреждение или новообразование центральной нервной системы;

•крупная травма или повреждение головы в предшествующие 3 нед;

•операция в предшествующие 10‒14 дней;

•желудочно-кишечное кровотечение в предшествующий месяц;

•известный риск кровотечения

_______________________________________________________________

Примечание*: у больных с ТЭЛА, представляющей непосредственную угрозу жизни, абсолютные противопоказания можно рассматривать как относительные.

Цит. из Бокерия Л.А., Затевахин И.И., Кириенко А.И. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Флебология. 2015 [6]

255

Тромбоэмболия лёгочной артерии

Окончание таблицы 1

Относительные противопоказания

•преходящее нарушение мозгового кровообращения в предшествующие 6 мес;

•прием АВК;

•беременность и 1-я неделя после родов;

•пункция сосудов, не поддающихся прижатию;

•травматичная реанимация;

•рефрактерная артериальная гипертензия (систолическое АД выше 180

ммрт. ст.);

•тяжелое заболевание печени;

•инфекционный эндокардит;

•активная пептическая язва;

•введение стрептокиназы более 5 сут назад (если ее планируется применять повторно)

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ТРОМБОЛИТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Суть тромболизиса заключается в растворении (разрушение, лизис) тромба с помощью лекарственных средств и восстановлении проходимости сосуда. Именно медикаментозный тромболизис позволяет в кратчайшее время провести растворение тромба, поскольку он наиболее прост и доступен в использовании [36, 37, 38].

Несмотря на значительное число лекарственных средств, обладающих тромболитическими свойствами, в международных рекомендациях закрепилось лишь несколько препаратов, подразделяющихся на непрямые активаторы плазминогена (фибриннеспецифические активаторы ‒ ФНС): стрептокиназа, урокиназа; и прямые, которые активируют плазминоген непосредственно (фибринспецифические ‒ ФС): альтеплаза, тенектеплаза, ретеплаза, проурокиназа рекомбинантная [36, 39].

Общий механизм действия доступных в настоящее время тромболитических препаратов заключается в конвертировании неактивного профермента плазминогена в активный фермент плазмин [40]. Плазмин обладает относительно низкой специфичностью действия и может вызывать деградацию не только фибрина, но также любого другого белка, имеющего аргинин-ли- зиновую связь, в том числе фибриногена. Такое разрушение фибрина и фибриногена под влиянием плазмина может вызвать системный фибринолиз и серьезные кровотечения, поэтому были предприняты попытки создать тромболитический препарат, который приводил бы только к образованию плазмина непосредственно на поверхности молекулы фибрина, находящегося в составе сгустка (фибринспецифичный препарат). Плазмин, связанный с фибрином, защищён от действия α2-антиплазмина и, следовательно, может разрушать фибрин, входящий в состав тромба (рис. 1).

256

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Часть 4. Лечение больных в острой стадии тромбоэмболии лёгочной артерии и в условиях хронической тромбоэмболической лёгочной гипертензии

Рис. 1. Схема действия различных классов тромболитиков: I – тромболитики, не обладающие сродством к фибрину (стрептокиназа, урокиназа); II − тромболитики, обладающие сродством к фибрину (альтеплаза) (цит. по Мельник М.В. и соавт., 2003 [41])

Основная сфера применения тромболитической терапии – это инфаркт миокарда (ИМ) [42]. Принципиальным этапом явилось определение эффективности тромболитической терапии у больных ТЭЛА и показаний к её проведению. Физическое растворение тромба, обтурирующего ветви лёгочных артерий, приводит к предотвращению развития нарастающей правожелудочковой недостаточности и уменьшению высвобождения различных нейрогуморальных факторов, таких, как серотонин и другие, способствующих усилению лёгочной гипертензии. При этом терапевтическое «окно», позволяющее проводить эффективную тромболитическую терапию у больных ТЭЛА, значительно больше, чем при ИМ, и составляет до 14 суток от дебюта заболевания. Объясняется это, в первую очередь, особенностью кровоснабжения лёгких [43].

Ворганизмечеловека,приотсутствиипатологическихсостоянийизаболеваний, жидкое состояние крови поддерживается в результате равновесия различных многообразных факторов, представляющих собой свёртывающую и противосвёртывающую системы. Система гемостаза имеет ключе-

257

Тромбоэмболия лёгочной артерии

вое значение как в происхождении, так и в реканализации образовавшихся тромбов [5, 22, 43]. Процесс растворения тромбов (фибринолиз) активируется двумя путями. Внешний путь активации является основным и запускается активаторами тканевого типа, выделяемыми из сосудистой стенки, тканей и форменных элементов крови; к ним относятся тканевой активатор плазминогена (ТАП) и активатор урокиназного типа. Их интенсивный выброс происходит при острых закупорках сосудов, под действием травм, физических нагрузок, вазоактивных веществ и т.д. Внутренний путь активации плазминогена запускается активным ХII фактором в комплексе с высокомолекулярным кининогеном и калликреином [44].

Стрептокиназа и урокиназа способствуют развитию системного тромболизиса с выраженной системной активацией фибринолиза, уменьшением α2-антиплазмина и деградацией циркулирующего фибриногена. ТАП активируют плазминоген непосредственно на поверхности фибрина. Однако ожидаемого существенного уменьшения риска кровотечений на фоне применения ТАП не отмечено. Возможно, это вызвано тем, что плазмин не различает патологические тромбы, являющиеся целью терапии, и физиологические сгустки, разрушение которых ведёт к кровотечению [36].

В 1964 году N. Browse и D. James впервые описали положительные результаты применения тромболизиса стрептокиназой у больных ТЭЛА. Данное исследование считается основополагающим, именно оно предопределило стратегию лечения больных ТЭЛА вперёд на многие десятилетия [45].

Стрептокиназа–этоодноцепочныйбезуглеводныйполипептидсмолеку- лярной массой 47 кДа, полученный из культуры β-гемолитического стрептококка. Уникальность механизма активации плазминогена стрептокиназой посравнениюсдругимиактиваторамиплазминогеназаключаетсявтом,что сама срептокиназа не имеет ферментативных свойств [40]. Стрептокиназа образует комплекс с плазминогеном, обнажая его активный центр и переводя его в плазмин, обладающий фибринолитическими свойствами [46].

Образование комплексов «стрептокиназа – плазминоген» активирует в равной степени плазминоген, связанный с фибрином в тромб, и циркулирующий в крови, что является существенным недостатком препарата. При этом свободный плазмин, образующийся при внутривенном введении стрептокиназы, инактивируется α2-антиплазмином, что приводит к снижению фибринолитического потенциала крови [47].

Первые исследования с применением стептокиназы у больных с массивной ТЭЛА в виде непрерывной инфузии в течение 72 часов, выполненные G.Milleretal.в1971году,показаливозможностьдостижениябыстрогоклинического улучшения, значительно большего восстановления кровотока в поражённых лёгочных артериях, существенного уменьшения лёгочной гипертензии и постнагрузки на правый желудочек в первые часы проведения тромболитической терапии по сравнению с гепаринотерапией. В 1974 году D.A. Tibbutt et al. получили сходные результаты лечения [48].

258

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Часть 4. Лечение больных в острой стадии тромбоэмболии лёгочной артерии и в условиях хронической тромбоэмболической лёгочной гипертензии

Однако уже после первого применения стрептокиназы в качестве тромболитика была выявлена высокая частота анафилактических осложнений. Стрептокиназа, являясь стрептококковым белком с выраженными антигенными свойствами, может провоцировать аллергические реакции, иногда – анафилактический шок [49]. Зачастую вместе с тромболитиком требуется использование высоких доз стероидов [50]. Антигенные свойства стрептокиназы исключают его повторное использование, что ухудшает прогноз в случае возникновения рецидива ТЭЛА в ближайшее время после тромболизиса [36].

Урокиназа, или двухцепочечная форма активатора плазминогена урокиназного типа – это трипсиноподобная протеаза, состоящая из двух полипептидныхцепочек,соединённыхдисульфидныммостиком[40].Урокиназу получают из клеток почек плода человека. Её производство, осуществляемое с помощью генно-инженерных технологий, активно началось в конце 70-х годов. Урокиназа непосредственно превращает плазминоген в плазмин независимоотприсутствияфибрина.Важнымкачествомданногопрепарата является его хорошая биологическая совместимость, т.к. она не обладает антигенными свойствами и не вызывает аллергические реакции [40].

Начиная с 1973 года в клинической практике у больных с массивной ТЭЛА урокиназа начала активно применяться в виде 24 часовой инфузии. Былаполученаположительнаяклиническаядинамика,улучшениерезультатов сцинтиграфии и ангиографии лёгких, значимое уменьшение систолического давления в правом желудочке [51].

В первом рандомизированном исследовании UPET впервые использовали урокиназу в виде инфузий в течение 12 или 24 часов и инфузию стрептокиназы в течение 24 часов у больных с массивной ТЭЛА (n = 167). Исследование показало, что уменьшение тромботических масс на фоне инфузииурокиназывтечение12и24часоводинаковое.ПримассивнойТЭЛА уменьшение тромботических масс лучше на фоне инфузии урокиназы в течение24часов,чемнафонестрептокиназы.Однакоснижениесмертностии количестваэпизодоврецидивовТЭЛАпритромболизисеразличнымитромболитиками отличалось незначительно. В то же время, было получено значительное количество геморрагических осложнений – 17% кровотечений

и2% внутричерепных кровоизлияний. Это исследование показало возможность клинического использования урокиназы, что позволило с 1978 года рекомендовать ее в качестве основного препарата при лечении массивной ТЭЛА в последующие два десятилетия [52].

Основным недостатком препаратов первого поколения (стрептокиназа

иурокиназа) являются многочисленные осложнения, наиболее опасные из которых – кровотечения, а также аллергические реакции, при применении стрептокиназы, развивающиеся в 10% случаев. Плазминемия, вызванная введением тромболитических препаратов, обусловливает повышение в крови продуктов деградации фибрина, и это может стать пусковым фактором

259

Тромбоэмболия лёгочной артерии

для нового тромбообразования. Системно снижается концентрация фибриногена и других факторов свёртывания. При введении стрептокиназы возможно усугубление артериальной гипотензии [53].

Тканевой активатор плазминогена – это молекула, образующаяся в клетках сосудистого эндотелия. Для клинического применения в 80-е годы тканевой активатор плазминогена начали производить с помощью реком- бинантныхДНК-технологий,былполученпрепаратальтеплаза[40].Вотли- чие от препаратов первого поколения, он обладает относительной фибринспецифичностью, не несёт антигенных свойств и, поэтому, не провоцирует аллергические реакции.

Альтеплаза и её производные приводят к активации плазминогена, связанного только с фибрином. В связи с этим, действие альтеплазы, кроме специфичности к тромбу, не приводит к понижению уровня фибриногена, в отличие от стрептокиназы, что теоретически способствует снижению количества геморрагических осложнений. Помимо этого, отсутствие антигенных свойств позволяет использовать эти препараты неоднократно, в том числе, и после проведённой ранее терапии стрептокиназой [54].

Дальнейшаяразработкапрепаратовдлятромболитическойтерапиибыла направлена на создание новых препаратов, на изменение функции и фармакокинетическихсвойствужесуществующихлекарственныхсредств.Новые препараты должны иметь более длительный период полувыведения, более высокую ферментативную активность, обладать способностью создавать высокую концентрацию локально в области тромба, обладать резистентностью к ингибиторам протеаз в плазме [40].

Проурокиназа рекомбинантная, аналогично альтеплазе, является продуктом генной инженерии. Проурокиназа рекомбинантная или пуролаза – отечественный тромболитический препарат, разработанный Российским кардиологическим научно-производственным комплексом Министерства здравоохранения Российской Федерации и Научно-производственным предприятием «Техноген» (Россия) в 2000 году.

Действующим веществом проурокиназы рекомбинантной является модифицированная молекула нативной проурокиназы с заменой 24 аминокислотных остатков N-концевого домена.

Это способствует отсутствию возможности связывания проурокиназы рекомбинантной со специфическими поверхностными клеточными рецепторами, и исключает последующую активацию регуляторных механизмов, контролирующихмиграциюклетокиремоделированиетканей,ноневлияет при этом на структуру «протеазной части» препарата и, соответственно, на фибринолитическиесвойстватромболитика.Препаратпроурокиназарекомбинантная состоит из практически неактивной одноцепочечной молекулы с молекулярной массой 46 кДа, составленной из двух полипептидных цепей, включающих в себя регуляторную и каталитическую части фермента. При этом,чемнижееёактивность,темменьшевероятностьеёнеспецифической

260

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/