6 курс / Кардиология / Серов_В_В_,_Апросина_З_Г_Хронический_вирусный_гепатит2
.pdfХронический вирусный гепатит
туры тела было связано с обострениями внепеченочных пора жений (как правило, васкулита): у 18 из 28 больных выявлялись криоглобулины (см. табл. 5.7). Лихорадка при обострениях васку лита и злокачественной лимфопролиферации у больных ХГ-С с криоглобулинемией описана и в литературе [Adinolfi L.E. et al 1996]. Реже повышение температуры тела можно было связать с обострениями печеночного процесса. У 5 больных с далеко зашедшим циррозом печени эпизоды лихорадки могли быть связаны с предполагаемой трансформацией в ГЦК. Во всех этих наблюдениях тщательно исключались причины повышения тем пературы тела, не связанные с основным заболеванием.
Узелковый полиартериит мы наблюдали у 2 больных. В обоих наблюдениях, помимо маркеров активной HCV-инфекции, вы являлись маркеры HBV (НВс Ab, HBs АЬ), имелась криоглобулинемия, в том числе у одного больного наблюдалось сочета ние клинических проявлений классического узелкового полиар териита с проявлениями криоглобулинемического васкулита - пальпируемой сосудистой пурпурой.
В последние годы описан ряд наблюдений узелкового поли артериита, сочетающегося с HCV-инфекцией, в том числе в от сутствие HBV (как известно, узелковый полиартериит более чем в 50% случаев сочетается с HBV-инфекцией). Показано, что HCVинфекция встречается у 5-12% больных узелковым полиарте риитом и может являться одним (хотя и не основным) из этио логических факторов этого заболевания [Lunel F., Cacoub P.,
1999].
На основании анализа клинических и патоморфологических признаков различных проявлений системных васкулитов, на блюдающихся при HCV-инфекции, выделены два основных типа васкулита (которые иногда могут сочетаться): криоглобулинемический васкулит и узелковый полиартериит. Последний отличается от криоглобулинемического васкулита не только характерными клиническими проявлениями, но и морфологи чески: поражением сосудов среднего калибра, наличием некрО' тизирующего васкулита, отсутствием мононуклеарной периваскулярной инфильтрации [Cacoub P. et al., 2001]. Показан по ложительный эффект в отношении проявлений узелкового полиартериита препаратов интерферона-а, назначаемых после курса терапии кортикостероидами (на фоне сохранения низки* их доз) в сочетании с плазмаферезами [Lunel F., C acoub Р-’ 1999]. При HCV-инфекции описаны единичные наблюдеНй# 268
Системные проявления
редких форм васкулита: синдрома Чарга-Стросса, гигантокле точного (височного) артериита [Ferraccioli G.F. et al., 1998]. Об суждается роль HCV-инфекции в развитии синдрома Бехчета [Uzunalimoglu О. et al., 1997].
Поражение легких мы наблюдали у 2 больных ХГ-С (см. табл. 5.6). Одно из этих наблюдений относится к числу относи тельно редко описываемых случаев легочного васкулита в рам ках криоглобулинемического синдрома: у молодого больного наблюдался генерализованный криоглобулинемический васку лит с поражением кожи, мышц, почек, желудочно-кишечного тракта (ишемический эрозивный гастрит, дуоденит), сосудов печени (продуктивный васкулит микрососудов). Характер ле гочной инфильтрации, развившейся на фоне обострения гене рализованного васкулита, и быстрая ее динамика на фоне лечения преднизолоном позволили высказаться в пользу поражения имен но по типу легочного васкулита (сосудов малого круга), осложнив шегося альвеолярным кровотечением (кровохарканье).
В другом наблюдении ХГ-С (без криоглобулинемии) у 52летней больной, протекающего с иммунными нарушениями (выраженной гипергаммаглобулинемией, повышением уровней иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов, гипокомплементемией, антинуклеарными антителами в низких тит рах), на основании характерной клинико-рентгенологической кар тины (биопсия ткани легкого не проводилась) был диагностиро ван фиброзирующий альвеолит. У больной наблюдалась отри цательная динамика легочного процесса на фоне терапии пре паратами интерферона-а.
В литературе описан ряд наблюдений фиброзирующего альвеолита у больных ХГ-С, в том числе развившегося на фоне терапии интерфероном-а. Имеются наблюдения с морфологи ческим подтверждением поражения легких и обнаружением HCV RNA в биоптате легкого [Ferri С. et al., 1997]. В этом же исследовании обращено внимание на выявление у всех больных ХГ-С с фиброзирующим альвеолитом криоглобулинов и/или ауто антител, других внепеченочных поражений (поражение суставов, Полимиозит, нейропатия, синдром Шегрена). В некоторых ре зо н ах (Италия, Япония) частота выявления HCV-инфекции сРеди больных фиброзирующим альвеолитом составила 13-14%, Что значительно превысило частоту в соответствующих популя
циях [Ohta К. et al., |
1993; Meliconi R. et al., 1996]. Эти данные, |
a также результаты |
исследований бронхоальвеолярной жид- |
269
Хронический вирусный гепатит
кости у больных ХГ-С, выявляющих повышенное содержание лимфоцитов и эозинофилов [Yamaguchi S. et al., 1997], позво лили обсуждать триггерную роль HCV в развитии альвеолита. В то же время в Англии частота HCV-инфекции у больных фиброзирующим альвеолитом оказалась невысокой и роль HCV ставится под сомнение [Irving W.L.et al., 1993].
Поражение сердца. Мы наблюдали развитие миокардита у больной ХГ-С, протекающим с иммунными нарушениями (криоглобулинемия с высокой активностью ревматоидного фактора, гипокомплементемией; умеренная гипергаммаглобулинемия и повышение уровня IgG), внепеченочными проявлениями (син дром Рейно). Наблюдалось одновременное развитие полимиозита (см. ранее) и признаков поражения миокарда с нарушением ритма и проводимости, последующей дилатацией камер сердца. Поражение миокарда приобрело ведущее значение в клини ческой картине и стало определять прогноз заболевания. Кри териями диагностики миокардита (биопсия миокарда не про водилась) служили появление признаков поражения миокарда на фоне других аутоиммунных синдромов (развития полимио зита) и лабораторных признаков иммунных нарушений; разви тие дилатации камер сердца, нарушений проводимости в исходе процесса; положительный эффект лечения иммунодепрессан тами.
В нашем наблюдении представляет интерес сочетание пора жения мышцы сердца с поражением скелетных мышц. Частота такого сочетания отмечена в более ранних (до идентификации HCV) наблюдениях, касающихся миокардита у больных вирус ным хроническим гепатитом (у 13 из 22 больных), и объяснена возможностью единых патогенетических механизмов пораж е ния, вероятной тропностью этиологического агента к сходным антигенным структурам миокарда и скелетных мышц [Крель П.Е. и др., 1989]. Наблюдений сочетания миокардита и полимиозита У больных ХГ-С мы в литературе не встретили. Только в 12 из 22 наблюдений нашей клиники [Крель П.Е. и др., 1989] выявля лись сывороточные маркеры HBV, что позволяет предполагать наличие HCV-инфекции у части из описанных в этой работе больных.
В последние годы привлекается внимание к HCV как воз можной причине поражения миокарда. Описаны наблюдения миокардита хронического течения на фоне HCV-инфекиИй [Okabe М. et al., 1997]. Учитывая клинически латентное тече270
Системные проявления
ние первично-хронических форм миокардита, можно предпо ложить, что миокардит при HCV-инфекции встречается чаще, чем диагностируется. Представляют интерес исследования, прове денные в Японии, в которых выявлено наличие HCV-инфекции у 42 (6,3%) из 663 больных дилатационной, у 74 (10,6%) из 697 больных гипертрофической кардиомиопатией, что значительно превысило частоту HCV-инфекции в популяции. У части из описанных больных имелись данные о перенесенном ранее миокардите [Matsumori А., 2000]. Эти данные позволили об суждать этиологическую роль HCV в части наблюдений так на зываемой идиопатической кардиомиопатии. Кроме того (+) и (-)HCV RNA (полимеразная цепная реакция) обнаружены в ткани миокарда (биопсия) у больных миокардитом [Okabe М. et al., 1997]. При изучении 61 аутопсийного материала (фиксиро ванной ткани миокарда) с помощью ПЦР в 13 (21,3%) образцах была обнаружена (+)HCV RNA и в 4 (6,6%) - (-)HCV RNA. HCV RNA обнаруживалась в 6 (26,0%) случаях гипертрофи ческой кардиомиопатии, в 3 (11,5%) - дилатационной кардио миопатии и в 4 (33,3%) - миокардита [Matsumori А., 2000]. Не смотря на то что не проводилось исследование in situ, обсуж дается возможность репликации HCV в ткани миокарда, влия ние реакций клеточного иммунитета на тканевые антигены ви руса и индуцированные им аутоантигены, роль иммунных ком плексов. Кроме того, в патогенезе поражения миокарда обсуж дается роль цитокинов (продуцируемых активированными виру сом иммуноцитами), которые через механизм повышения продук ции оксида азота вызывают отрицательный инотропизм и по вреждение сердечной мышцы. Несмотря на наличие в литературе ряда наблюдений развития или обострения миокардита у боль ных ХГ-С, возникающих на фоне терапии интерфероном-а, в последней работе, проведенной в Японии, сообщается о возмож ности положительного эффекта интерферона-ос у больных миокар дитом параллельно эффекту в отношении HCV-инфекции [Matsumori А., 2000]. В отличие от результатов исследований, проведенных в Японии, в некоторых странах Европы частота HCV-инфекции у больных миокардитом и дилатационной миокардиопатией не превысила частоту в популяции.
Синдром Шегрена. Выраженные клинические проявления синДРома Шегрена выявлены у 11 (4,8%) больных (все - женщины), в том числе у 10 - с наличием криоглобулинемии (см. табл. 5.6 ц 5.7): ксерофтальмия (явления деэпителизации роговицы и
271
Хронический вирусный гепатит
конъюнктивы после орошения раствором флюоресцеина) - у 3, ксеростомия - у 11. При морфологическом исследовании ма лых слюнных желез, проведенном 2 из этих больных, выявлена диффузная лимфогистиоцитарная инфильтрация стромы желез. У больных ХГ-С субклинические признаки ксеростомии неред ки. Во многих таких наблюдениях можно предполагать наличие синдрома Шегрена, однако требуется объективизация этих дан ных. Низкая частота синдрома Шегрена в представленных на блюдениях обусловлена тем, что целенаправленное морфологи ческое обследование всех больных на данном этапе работы не велось. Первые результаты проводящегося в настоящее время в клинике им. Е.М.Тареева исследования свидетельствуют о вы сокой частоте клинических (48%) и морфологических (92%) признаков синдрома Шегрена при изучении 25 больных ХГ-С [Чернецова О.В. и др., 2001].
По данным литературы, у больных ХГ-С с высокой частотой (14-77%) выявляются морфологические признаки лимфоцитар ного сиалоаденита, а также поражение слезных желез, часто не коррелирующее с наличием ксеростомии [Pawlotsky J.M. et al., 1994; Pirisi M. et al., 1994; Verbaan H. et al., 1999]. В ряде работ показано, что синдром Шегрена при HCV-инфекции имеет клинические особенности, отличающие его от так называемого первичного синдрома Шегрена: как правило, слабая выражен ность клинических проявлений, редкость увеличения околоуш ных желез, отсутствие четкого преобладания лиц женского по ла, более старший возраст, редкое выявление специфических аутоантител - анти-SS-A/SS-B, более частое выявление антител к париетальным клеткам желудка [Pawlotsky J.M. et al., 1994; Pirisi M. et al., 1994; Jorgensen C. et al., 1996; Verbaan H. et al., 1999; Ramos-Casals M. et al., 2001]. Особенностью является также высокая частота сочетания синдрома Шегрена при HCVинфекции со смешанной криоглобулинемией, выявленная в странах юга Европы, в Америке [Jorgensen С. et al., 1996; Ramos-Casals М. et al., 2001]. В некоторых исследованиях отме чены и морфологические особенности: преимущественно перикапиллярная, а не перидуктальная лимфоцитарная инфиль трация, отсутствие деструкции протоков, нередко - наличие лишь лимфоцитарного капиллярита [Pawlotsky J.M. et al., 1994]- По результатам других исследований, при HCV-инфекции мо жет развиваться классический аутоиммунный сиалоаденит, не отличающийся морфологически от "первичного" синдрома Ше' 272
Системные проявления
грена или отличающимся только степенью выраженности вос палительных изменений [Coil J. et al., 1997; Scott C.A. et al., 1997]. Показано также, что среди больных "первичным" синдромом Щегрена часто (до 19% случаев) выявляется HCV-инфекция, тем не менее этиологическая роль HCV в его развитии остается пред метом дискуссий [Jorgensen С. et al., 1996; Ramos-Casals М. et al., 2001]. В настоящее время особая роль HCV в патологии экзо кринных (в первую очередь слюнных) желез не вызывает сомне ния, однако патогенез ее неясен. Обсуждается тропизм HCV к слюнным железам на основании частоты их поражения, принад лежности HCV к семейству Flaviviridae (представители которого являются арбовирусами). В ряде работ (+)HCV RNA обнаружи валась в слюне. До самого последнего времени единичные ис следования возможности репликации HCV в эпителии слюн ных желез имели разноречивые результаты. Недавно впервые был применен метод in situ гибридизации: (+) и (-)HCV RNA, а также Соге-антиген HCV (иммуногистохимически) были об наружены в 25-48,8% эпителиальных клеток слюнных желез у всех из 8 обследованных больных с HCV-ассоциированным и ни у одного из 11 с не связанным с HCV синдромом Шегрена [Arrieta J.J. et al., 2001]. Представляют также интерес обнару жение (+)HCV RNA в слизистой оболочке желудка, а также антигенов HCV (иммуногистохимически) в клетках желез же лудка больных ХГ-С, имеющих признаки гастрита (в одном случае - в ткани неходжкинской лимфомы, поражающей сли зистую оболочку желудка) [De Vita S. et al., 2000].
Изменения тиреоидного статуса, аутоиммунный тиреоидит.
При исследовании уровней свободного трийодтиронина (ТЗ), свободного тироксина (Т4), тиреотропного гормона (ТТГ) и антител к тиреоглобулину изменения в тиреоидном статусе об наружены (до лечения препаратами интерферона) у 16 из 110 (14,5%) обследованных в этом направлении больных ХГ-С (табл. ^•8; см. табл. 5.6). При этом у всех больных (8 женщин и 8 муж чин) выявлялись антитела к тиреоглобулину, у 6 из них (все больные - женщины) имелись нарушения функции щ ито видной железы - субклинический гипотиреоз (у 5), гипертиРеоз (у 1), в одном из этих наблюдений в анамнезе - клиниче ская картина острого тиреоидита, в другом - больная до обсле дования в клинике была оперирована по поводу выраженных Аловых изменений щитовидной железы и при гистологическом Исследовании выявлена картина хронического тиреоидита, еще
273
Хронический вирусный гепатит
в одном наблюдении наличие тиреоидита подтверждено при биопсии щитовидной железы.
Т а б л и ц а 5.8. Результаты исследования щитовидной железы у больных хроническим гепатитом (п=110)
Изменения |
Число больных, абс (%) |
|
||
|
с изменениями до |
с изменениями, воз |
всего боль |
|
|
лечения интерфе |
никшими во время |
ных с изме |
|
|
роном |
лечения интерферо |
нениями |
|
|
|
|
ном |
|
Антитела к тиреоглобулину |
16 (14,5) |
16 |
(14,5) |
32 (29,0) |
Нарушение функции щито |
|
8 |
(7 ,3) |
|
видной железы |
6 (5,4) |
14(12,7) |
||
Исследование уровней тиреоидных гормонов в динамике на фоне терапии препаратами интерферона-а проведено у 66 из получавших лечение больных: у 6 больных, имевших до лече ния антитела к тиреоглобулину без нарушений функции щито видной железы, и 60 больных, у которых до лечения не было выявлено изменений в тиреоидном статусе. У 3 из 6 больных с исходными антителами к тиреоглобулину (все 3 - мужчины) на фоне лечения отмечены транзиторные изменения функции щитовидной железы (субклинический гипотиреоз), у 2 - сохра нялись антитела к тиреоглобулину без изменений уровней ти реоидных гормонов, у 1 - наблюдалось исчезновение антител.
У 16 (25,8%) из 62 больных (11 женщин и 5 мужчин) появ ление антител к тиреоглобулину впервые фиксировалось на фоне лечения препаратами интерферона-а. У 5 больных (все - женщины) выявлены транзиторные изменения функции щито видной железы: в одном наблюдении - признаки гипертиреоза, у 4 - субклинического гипотиреоза. Развитие изменений функ ции щитовидной железы у 4 больных одновременно с появле нием антител к тиреоглобулину говорит о возможном аутоим мунном механизме повреждения.
В целом, если при первом обследовании в клинике частота обнаружения антител к тиреоглобулину и нарушений функция щитовидной железы у больных ХГ-С составила со о тветств ен н о 14,5% и 5,4%, то за период наблюдения с применением тера'
пии интерфероном-а эта частота увеличилась соответственно
до 29,0% и 12,7% (см. табл. 5.8).
274
Системные проявления
Изменения тиреоидного статуса чаще наблюдались у жен щин, чем у мужчин, при этом если различия в частоте выявле ния антител к тиреоглобулину (особенно на фоне терапии) не были статистически значимыми (34,5% против 23,1%, р>0,05), то уровни антител были более высокими у женщин, а различия в частоте выявления нарушения функции щитовидной железы (19,0% против 5,8%, р<0,05) были значимы. У большинства боль ных с нарушениями функции щитовидной железы выявлялись, помимо аутоиммунного тиреоидита, другие внепеченочные по ражения. УЗИ щитовидной железы, проведенное у 76 из 110 больных, позволило выявить изменения у 30 (39,5%), в том числе диффузный зоб - у 10, узловой - у 20 больных. В процес се наблюдения на фоне терапии препаратами интерферона-а появление узловых изменений в ткани щитовидной железы от мечено у 2 больных с исходно диффузным ее увеличением и у 1 больной без исходных изменений. Следует отметить, что из менения структуры щитовидной железы обнаружены у боль шинства больных, у которых обнаруживались антитела к ти реоглобулину, и у всех больных, у которых наблюдались нару шения функции щитовидной железы.
Таким образом, на основании результатов исследования щи товидной железы у наших больных, выявивших высокую часто ту антитиреоидных антител и нарушения функции щитовидной железы (особенно у женщин), нередко возникающих на фоне лечения, можно предполагать у больных ХГ-С латентные фор мы аутоиммунного тиреоидита, проявляющиеся клинически и/или лабораторно под влиянием иммуномодулирующих эффек тов интерферона. Данные литературы, касающиеся изучения связи между HCV-инфекцией и аутоиммунным тиреоидитом, чрезвычайно противоречивы. Результаты исследований варьи руют в различных популяциях и в зависимости от чувствитель ности применяемых методов исследования. В ряде ранних ра бот показана более высокая, чем в популяции, частота выявле ния HCV-инфекции среди больных аутоиммунным тиреоиди том, однако это не нашло подтверждения в дальнейшем. Час тота выявления антитиреоидных антител среди больных ХГ-С колеблется в различных регионах от 4 до 42%, нарушений Функции щитовидной железы - от 3 до 9%, в части исследований превышая [Pawlotsky J.M. et al., 1994; Preziati D. et al., 1995; Deutsch M. et al., 1997; Ganne-Carrie N. et al., 2000], в не
которых же - |
не превышая частоту в соответствующей популя- |
18* |
275 |
Хронический вирусный гепатит
ции [Nduwayo L. et al., 1998]. Показана более высокая частота выявления антитиреоидных антител (и более высокие титры) ц нарушений функции щитовидной железы у больных ХГ-С (особенно женщин) по сравнению с больными ХГ-В [Preziati D. et al., 1995; Deutsch M. et al., 1997; Fernandez-Soto L. et al., 1998]. Лишь небольшая часть больных, у которых выявляются антигиреоидные антитела, имеет нарушения функции щитовид ной железы, протекающие, как правило, субклинически. Показа но, в том числе с помощью многофакторного анализа, что нали чие антитиреоидных антител - основной фактор риска разви тия нарушений функции щитовидной железы на фоне терапии интерфероном-а [Deutsch М. et al., 1997; Fernandez-Soto L. et al., 1998]. Нарушения функции на фоне лечения наблюдаются у 5-15% больных ХГ-С, возникают, как правило, одновременно с появлением или повышением уровней антитиреоидных анти тел, что предполагает аутоиммунный механизм их развития. Наиболее часто развивается гипотиреоз, реже гипертиреоз (как правило, с последующим гипотиреозом). В большинстве слу чаев нарушения функции протекают субклинически и носят обратимый характер, реже развиваются стойкие нарушения функции, по поводу которых требуется длительная замести тельная терапия [Preziati D. et al., 1995; Deutsch M. et al., 1997, Tsuboi K. et al., 1998]. У части больных нарушения функции щитовидной железы на фоне терапии интерфероном-а возни кают в отсутствие антитиреоидных антител, что предполагает наличие и других механизмов влияния интерферона-ос на функ цию щитовидной железы, в частности доказано его непосред ственное влияние на метаболизм йода [Roti Е. et al., 1996].
Несмотря на значительное число проведенных исследова ний, многие вопросы, касающиеся связи между H C V -инфекцией и аутоиммунным тиреоидитом, остаются предметом дискуссий. Предполагается, что H C V может играть роль одного из этиоло гических факторов аутоиммунного тиреоидита (возможна триггер ная роль вируса у пациентов, имеющих генетическую п р е д р а с п о ложенность) и что при ХГ-С нередки его латентные формы, проявляющиеся под влиянием эффектов интерферона-ос [Preziati D- et al., 1995; Deutsch M. et al., 1997; Tsuboi K. et al., 1998; Ganne- Carrie N. et al., 2000]. Наряду с этим высказывается м нение, что антигиреоидные антитела у больных ХГ-С не имеют кли нического и прогностического значения, H C V не я в л я е т с я этиологическим фактором аутоиммунного тиреоидита, а на276
Системные проявления
блюдения развития аутоиммунного тиреоидита у генетически Предрасположенных лиц представляют простое совпадение с HCV-инфекцией [Nduwayo L. et al., 1998; Blot E. et al., 1999].
В наших наблюдениях нередко встречались другие эндокрин ные нарушения, сахарный диабет, ожирение, дисфункция яич ников, гирсутизм, гинекомастия, акне. Мы не изучали подроб но влияние HCV-инфекции на показатели углеводного и ли пидного обмена, в то же время данные литературы последних лет свидетельствуют об особой роли HCV в развитии сахарного диабета и ожирения. В ряде работ при исследовании больших групп больных ХГ-С показано, что у них значимо более высок риск развития сахарного диабета II типа по сравнению с боль ными ХГ-В, другими формами хронических заболеваний пече ни и лицами, не имеющими заболевания печени [Caronia S. et al., 1999; Mason A.L. et al., 1999; Zein N.N. et al., 2000]. Частота выявления сахарного диабета II типа достигает среди больных с HCV-инфекцией 21-24% и зависит от возраста, пола (мужской) больных и стадии заболевания (цирроз печени). Кроме того, сре ди больных сахарным диабетом отмечена более высокая часто та HCV-инфекции, чем в популяции. Механизмы развития диабе та II типа при HCV-инфекции неясны, однако показано, что на фоне терапии интерфероном-а повышается толерантность к глюкозе [Mason A.L. et al., 1999].
Описаны наблюдения развития инсулинзависимого сахарного диабета (I типа) у больных ХГ-С, в том числе на фоне терапии интерфероном-а. Показано сходство последовательностей Т- клеточных эпитопов-мишеней для аутоантител при диабете I типа с последовательностями ряда вирусов, в том числе HCV. Однако имеющиеся в литературе немногочисленные данные о частоте выявления при ХГ-С аутоантител, являющихся специфически ми маркерами сахарного диабета I типа (anti-GAD, ICA, IAA), разноречивы и в основном не показывают ее значимого повы шения по сравнению с частотой в популяции [Durrazzo М. et
1997; Mason A.L. et al., 1999].
Заболевания кожи, в этиологии которых обсуждается роль HCV-инфекции, не ограничены часто встречающимся при ХГ-С °писанным выше васкулитом кожи. Кроме последнего, мы на плодили и другие формы поражения кожи: красный плоский лищай - у 5 больных (в том числе у 2 - развившийся на фоне Терапии препаратами интерферона), позднюю кожную порфиРию - у 1, витилиго - у 4 больных (см. табл. 5.6).
277