6 курс / Кардиология / Серов_В_В_,_Апросина_З_Г_Хронический_вирусный_гепатит2

Хронический вирусный гепатит

ферических нервов [Monti G. et al., 1995]. Об особой роли HCV в развитии поражения периферической нервной системы сви­ детельствуют высокая частота HCV-инфекции у больных, стра­ дающих периферической нейропатией, и более тяжелые прояв­ ления нейропатии у инфицированных HCV больных по срав­ нению с неинфицированными [Apartis Е. et al., 1996]. Патоге­ нетическая роль HCV в повреждении периферических нервов подтверждается обнаружением HCV RNA (полимеразная цеп­ ная реакция) в гомогенатах биоптатов пораженных нервов, а также обнаружением HCV RNA в эпиневральных клетках ме­ тодом ПЦР in situ [Bonetti В. et al., 1999]. Обращает на себя внимание отмеченная в ряде исследований низкая эффектив­ ность препаратов интерферона-ос в отношении полинейропатии (с нередкими обострениями на фоне лечения), в отличие от эффекта в отношении других проявлений криоглобулинемиче­ ского васкулита [Lunel F., Cacoub P., 1999].

В литературе описаны наблюдения развития при HCV-инфек­ ции синдрома Гийена-Барре [Lacaille F. et al., 1998].

У пациентов с HCV-инфекцией и криоглобулинемией отмече­ на высокая частота развития двусторонней нейросенсорной туго­ ухости и вестибулярных нарушений с предполагаемым иммунокомплексным механизмом вовлечения преддверно-улиткового нерва [Berretini S. et al., 1995].

Имеются наблюдения вовлечения центральной нервной си­ стемы при ХГ-С с криоглобулинемией и развитием ишемии и/или геморрагии в головном мозге вследствие васкулита [Cacoub P. et al., 1998; Origgi L. et al., 1998]. В ряде исследова­ ний HCV RNA обнаруживали в цереброспинальной жидкости больных с HCV-инфекцией. В отсутствие до настоящего вре­ мени четких вирусологических доказательств репликации HCV в ткани головного мозга (в клетках микроглии) в пользу ее свиде' тельствуют частота клинических и выявляемых с помощью специ­ альных методов исследования симптомов поражения ЦНС ) больных ХГ-С. Головной мозг рассматривается некоторыми исследователями в качестве места возможной персистенШ й1 HCV, труднодоступного для клеточного ответа (защищен ге^а- тоэнцефалическим барьером), т. е. своеобразного резервуар1 HCV-инфекции, обусловливающего резистентность к тераП#11 интерфероном [Thomas Н.С. et al., 1999].

Поражение почек наблюдалось у 11 (4,8%) больных (5 МУ* чин и 6 женщин). У 10 больных диагностирован 258

Системные проявления

гломерулонефрит: у 6 больных поражение почек наблюдалось в рамках криоглобулинемического синдрома, у 2 криоглобулины не были обнаружены и у 2 - не исследовались. Кроме того, у одной больной ХГ-С с длительным течением HCV-инфекции наблюдалось развитие выраженных иммунных нарушений (антинуклеарные антитела в титре 1:320) и, наряду с другими внепеченочными поражениями (иммунная цитопения, аутоиммун­ ная гемолитическая анемия, лихорадка), развитие своеобразно­ го поражения почек, укладывающегося в рамки тубулоинтерстициального нефрита с синдромом почечного несахарного диабета, нарушением функции почек. При этом наиболее частые причины тубулоинтерстициального нефрита у взрослых (амилоидоз, множе­ ственная миелома, лекарственное поражение почек) были исклю­ чены.

В данном разделе представлены также результаты наблюде­ ния 50 больных, отобранных по признаку наличия у них сме­ шанной криоглобулинемии (у 72% - III типа и у 28% - II типа) [Гордовская Н.Б. и др., 1997; Мухин Н.А. и др., 2000; Козлов­ ская JI.B. и др., 2001]. В это исследование лишь частично во­ шли больные из группы 229 больных ХГ-С, внепеченочные по­ ражения у которых представлены в табл. 5.6 и 5.7 и в других разделах этой главы. У 38 из 50 (76%) больных выявлены анти­ тела к HCV, в том числе у 28% в сочетании с маркерами HBV, и у большинства из них (62%) обнаружена HCV RNA в сыво­ ротке крови и в криопрецигоггатах. У 8 (16%) больных обнаруже­ ны антитела к антигенам HBV или маркеры других вирусов (Эпштейна-Барр, герпеса, цитомегаловируса) и у 4 (8%) боль­ ных ни один из перечисленных вирусов не был обнаружен. Поражение почек среди клинических проявлений смешанной криоглобулинемии составило в наших наблюдениях 28% (у 14 Из 50 больных), уступая по частоте лишь пурпуре (45%) и триаДе Мельтцера (33%), что совпадает с данными литературы [Tren­ delenburg М., Schifferei J.A., 1998]. Среди 14 больных с поражением Ночек маркеры HCV выявлены у 12, цитомегаловируса - у 1; виРУсные маркеры отсутствовали у 1 больного.

В литературе в сочетании с HCV-инфекцией описано нескольКо Морфологических типов гломерулонефрита: криоглобулине- ^Ический и некриоглобулинемический мезангиокапиллярНЬ1й гломерулонефрит (МКГН) или мембранопролиферативЦЬ1н гломерулонефрит (МПГН), диффузный пролифератив- °~экссудативный гломерулонефрит, мембранозный гломеруло- 7* 259

Хронический вирусный гепатит

чия в сыворотке крови маркеров HCV белки вируса не обнару. живались также и в почках.

Повреждению почек может способствовать дисбаланс между гуморальным и клеточным иммунитетом, возникающий в ре­ зультате снижения под влиянием HCV-инфекции продукции Thl типа цитокинов, увеличения образования интерлейкина Ю уменьшения продукции цитотоксических Т-клеток [Goldman М. Druet Р., 1995; Pouteil-Noble С. et al., 2000].

Иммунное воспаление в почке развивается через локальную активацию комплемента, образование хемотаксических факторов, привлечение лейкоцитов (моноцитов и нейтрофилов), освобожде­ ние ими оксидантов и протеаз, повреждение клеток клубочков и базальной мембраны с изменением клубочковой проницаемос­ ти [Stehman-Breen С. et al., 1998].

Изменения в почках, возникающие у больных со смешанной криоглобулинемией III типа, вариабельны и неспецифичны. У больных со смешанной криоглобулинемией II типа и HCVинфекцией развивается МКГН (МПГН) с субэндотелиальными депозитами, который отличается от идиопатического МКГН (МПГН) I типа рядом черт, позволяющих выделить его в осо­ бый криоглобулинемический гломерулонефрит.

При МКГН, обусловленном HCV-инфекцией, отмечается гиперклеточность клубочков из-за массивной инфильтрации лейко­ цитами, главным образом моноцитами (число инфильтрирующих моноцитов в среднем в 4 раза больше, чем у больных с активным пролиферативным волчаночным нефритом). Особенность этого варианта - обнаружение эозинофильных, P A S - положительных внутрикапиллярных ("внутрипросветных") тромбов при элек­ тронной микроскопии фибриллярной или кристаллоидной струк­ туры [Козловская Л.В. и др., 2001].

С помощью иммунофлюоресцентного метода обнаружено, что названные внутрипросветные депозиты, так же как субэндотелиальные депозиты, идентичны циркулирующему моноклональ­ ному IgM ревматоидному фактору [D'Amico G. et al., 1998]' Располагаясь вдоль внутренней поверхности капилляра, депо­ зиты индуцируют эндотелиальные реакции, в том числе спо­ собствующие моноцитарной инфильтрации, которую нередк0 отмечают и в интерстиции почек. Моноцитам отводят роЛЬ клеток - "уборщиков" криопреципитатов, но также и м е д и а т о ­ ров локального повреждения и пролиферации резидентны^ клеток.

262

Системные проявления

Характерно также выраженное удвоение и утолщение ба­ зальной мембраны клубочков почек (в большей степени за счет лнтерпозиции по периферии моноцитов, чем в связи с интерцозицией мезангиального матрикса и мезангиальных клеток) и, особенно, поражение сосудов почек (преимущественно артерий мелкого и среднего калибра). Васкулит с участками фибрино­ идного некроза и моноцитарной инфильтрацией стенки может обнаруживаться и при отсутствии явного повреждения клубоч­ ков, сочетаясь с другими признаками системного васкулита. В части случаев МКГН (примерно 20%) при биопсии почки не выявляются типичные черты криоглобулинемического нефрита, морфологическая и иммунологическая картина напоминает идиопатический лобулярный МКГН I типа, за исключением выражен­ ности моноцитарной инфильтрации. Отмечают более значи­ тельную мезангиально-клеточную пролиферацию, расширение мезангиального матрикса и участки центролобулярного склеро­ за. Только у пациентов этой группы склероз мезангия является постоянным признаком; у большинства же больных криоглобу­ линемическим МКГН склеротические изменения выражены умеренно и непостоянны даже спустя годы после начала бо­ лезни.

В отдельных наблюдениях (обычно при малой выраженности мочевого синдрома, в том числе после интенсивной терапии) при гистологическом исследовании биопсийного материала почки отмечается картина мезангиопролиферативного гломерулонефрита с умеренной лейкоцитарной инфильтрацией и сегментар­ ными иммунными депозитами, состоящими из IgM и IgG. В этом случае только полное обследование, включающее определение Циркулирующих криоглобулинов и маркеров HCV, позволит Установить диагноз HCV-ассоциированного криоглобулинеми­ ческого гломерулонефрита. Криоглобулинемический МКГН на­ блюдается обычно у лиц старше 40 лет, у женщин несколько чаЩе. Клинические признаки поражения ночек в большинстве случаев возникают через месяцы и годы (в среднем через 48 мес) После появления первых клинических симптомов криоглобули­ немии - пурпуры, артралгий, нейропатии, но у части больных (14%) почечные и внепочечные симптомы обнаруживаются од­ новременно.

По нашим данным, криоглобулинемический нефрит чаще Проявляется умеренной протеинурией и эритроцитурией - у 6 Из 12 больных [Мухин Н.А. и др., 2000], что совпадает с приво263

Хронический вирусный гепатит

димыми в литературе данными - у 55% больных [D'Amico G., 1998] Возможно начало с остронефритического синдрома и олигурической острой почечной недостаточности (морфологически этому соответствуют массивные тромбы внутри капилляров клу­ бочков и/или выраженный васкулит) или нефротического син­ дрома (морфологически выявляется картина экссудативного или лобулярного нефрита) - в наших наблюдениях соответственно у 2 и 4 больных (по данным G.D’Amico, 1998, - у 25% и 20% больных). Артериальная гипертензия, как правило, ранняя и нередко тяжелая, наблюдается у подавляющего большинства больных - по нашим данным, у 86% (по данным G.DAmico - у 80%), приводя к типичным сердечно-сосудистым осложнениям (церебральный васкулит, инфаркт миокарда, кровоизлияния в сетчатку глаза).

Характерны повышенный уровень ревматоидного фактора (по нашим данным, у 76% больных) и низкий уровень на­ чальных компонентов комплемента - Clq и особенно С4, при этом снижение СЗ, в отличие от идиопатического МКГН I типа, менее значимо. Наблюдается повышение уровня криоглобулинов в крови более 100 мкг/мл (максимально в нашем наблюдении 6000 мкг/мл).

Течение криоглобулинемического МКГН, обусловленного HCV, в целом относительно более доброкачественное по срав­ нению с идиопатическим МКГН. По данным A.Tarantino и со­ авт. (1995), проанализировавших 105 больных с поражением почек в рамках смешанной криоглобулинемии и HCV-инфекции, у большинства отмечалось персистирование протеинурии без прогрессирования в хроническую почечную недостаточность многие годы либо наблюдалось рецидивирующее течение с возвратами нефротического или остронефритического синдромов, чаще совпадающими с обострениями системного васкули­ та. Потребность в гемодиализе возникла лишь у 15 больных в среднем через 131 мес от начала МКГН. В течение первых 5 лет наблюдения умерло 42 больных, в основном от экстраренальных причин: сердечно-сосудистых осложнений, инфекШй*. обострения системного васкулита, печеночной недостаточности, опухолей, в том числе системы крови; 10-летняя выживаемость без гемодиализа составила 49%. Однако в наших наблюдениях У 2 больных МКГН и HCV-инфекцией с остронефритическз^ синдромом в дебюте заболевания его течение в дальнейшем лр11 няло быстропрогрессирующий характер с увеличением уров14Я 264

Хронический вирусный гепатит

раженностью васкулита, в том числе почечного. В наших на­ блюдениях, действительно, частота поражения почек была одинаковой в группах больных с менее высоким (от 100 д0 600 мг/дл) и высоким (более 800 мг/дл) уровнем криоглобули­ нов, составляя 28%. Однако у всех 6 больных ХГ-С с наиболее тяжелым течением криоглобулинемического гломерулонефрита, включая 2 больных с быстрым нарастанием почечной недоста­ точности, имелся высокий уровень криоглобулинов. В более раннем исследовании [Гордовская Н.Б. и др., 1997] нами про­ ведено динамическое наблюдение за больными со смешанной криоглобулинемией и тяжелой нефротической формой нефри­ та. Установлена прямая корреляция между выраженностью криоглобулинемии и нарастанием уровня креатинина в сы­ воротке крови. Представляется важным также обнаруженный нами факт наличия криоглобулинемии II типа у всех больных с наиболее тяжелым вариантом течения нефрита. Полученные результаты свидетельствуют, с нашей точки зрения, о воз­ можности рассматривать высокий уровень криоглобулине­ мии II типа у больных криоглобулинемическим нефритом как фактор риска его прогрессирования. Это мнение совпадает с результатами исследования M.G.Ercilla, O.Vinas (2000), соглас­ но которым повышенный уровень креатинина в сыворотке крови наблюдается более чем у 50% больных с высоким криокритом (более 5%) и только у 16% больных с криокритом ме­ нее этого уровня.

Другие типы гломерулонефрита, сочетающегося с H C V -инфек­

цией. В определенном проценте случаев иммунные комплексы, состоящие из антигенов HCV и IgG-антител к HCV, могут от­

кладываться в клубочках почек и в отсутствие криоглобулинов,

подобно тому, как это наблюдается при инфицировании HBV. приводя к развитию некриоглобулинемического МКГН и мем­ бранозного нефрита [D'Amico G., 1995, 1998; Stehman-Breen С et al., 1998]. Сочетающийся с HCV некриоглобулинемическШ1 МКГН практически не отличается по морфологическим и кли­ ническим признакам от идиопатического МКГН I типа.

Частота выявления HCV-инфекции у больных мембраной ным гломерулонефритом, по результатам анализа 11 исслеДО ваний, опубликованных до 1996 г., составила 5,49% (у 16 из ^ больного) [Pouteil-Noble С. et al., 2000]. П ри сочетающемся HCV-инфекцией мембранозном нефрите, так же как при идИоП‘ тическом мембранозном нефрите, гистологическая картина 266