6 курс / Кардиология / Клинический_подход_к_лечению_ВИЧ_инфекции_Джон_Бартлетт,_Джоэл_Галлант
.pdfсчитается, что зальцитабин и ставудин — препараты, с наибольшей вероятностью вызывающие липоатрофию, за ними следуют зидовудин и диданозин, далее абакавир, ламивудин и тенофовир.
Гиперлактатемия и лактацидоз также могут быть следствием митохондриальной дисфункции, развивающейся на фоне приема НИОТ. Большинству пациентов с тяжелым лактацидозом требуется временное прекращение приема всех антиретровирусных препаратов, но тем, у кого менее тяжелая гиперлактатемия, может помочь замена на другой НИОТ, как обсуждалось выше.
Гепатотоксичное действие оказывают препараты всех трех классов. Среди ИП ритонавир с наибольшей вероятностью вызывает увеличение уровня трансаминаз, а среди ННИОТ невирапин, судя по всему, оказывает более сильное гепатотоксичное действие, чем ифавиренц или делавирдин, в том числе он вызывает молниеносный некроз печени. Когда симптомы токсичного действия препаратов на печень наблюдаются у пациентов, принимающих НИОТ, особенно ставудин, врач должен принять во внимание возможность развития лактацидоза с жировой дистрофией печени.
Повышение кровоточивости у больных гемофилией приписывают действию ИП, но данных в поддержку этой точки зрения чрезвычайно мало.
Остеопения (с возможностью остеопороза) и остеонекроз (с возможностью аваскулярного некроза) отмечались у пациентов, принимающих ВААРТ, но причинно-следственные связи не установлены. Эти процессы могут быть следствием длительной ВИЧ-инфекции, а не ВААРТ.
РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ВОПРОСАМ СОБЛЮДЕНИЯ РЕЖИМА ЛЕЧЕНИЯ
Сначала следует убедиться в том, что пациент готов начать лечение.
Помочь справиться с различными проблемами: предоставить необходимую информацию,
удостовериться в том, что пациент осознает основные проблемы, связанные с побочными эффектами препаратов, режимом питания, необходимостью приема большого количества лекарств с определенной частотой.
Организовать поддержку окружающих: создать многопрофильные команды (из медицинских сестер, фармацевтов, других пациентов и т.д.), привлекать друзей, родственников, партнеров, общественные организации.
Использовать вспомогательные средства и устройства: специальные коробочки для таблеток и капсул, схемы, календари, пейджеры, таймеры.
Контроль соблюдения режима лечения: записи фармацевта, результаты анкетирования,
концентрация препаратов в крови, опрос партнера.
ВОЗМОЖНОСТИ СМЕНЫ ТЕРАПИИ. Возможность выбора вариантов схем терапии может быть ограничена перекрестной резистентностью или токсичностью. Лучше всего принимать решения с учетом результатов исследования резистентности вируса и сведений о приеме АРВ препаратов в прошлом. Предварительные результаты исследований, в которых сравнивалась эффективность АРТ после неудачи лечения (при этом в одной группе новая схема АРТ подбиралась исходя из результатов генотипического анализа на резистентность, а во второй группе АРТ назначалась в соответствии со «стандартом лечения»), показали три основные преимущества проведения исследования на резистентность: 1) вирусологический эффект через 12–24 недели был немного лучше, хотя мета-анализ опубликованных вплоть до февраля 2001 года отчетов показал, что существенная разница наблюдается только в случаях, когда имеет место компетентная интерпретация результатов генотипического анализа (HIV Clin Trials 2002; 3:1); 2) меньше количество замененных препаратов (J Infect Dis 2001; 183:401; Lancet 1999; 353:2185; AIDS 1999; 13:1861) и 3) проведение анализа экономически оправдано (Ann Intern Med 2001; 134:440). Методика интерпретации результатов сейчас совершенствуется. Проведение анализа на резистентность для того, чтобы помочь врачу в выборе препаратов после неудачи лечения, в
63
данный момент считается стандартом лечения (JAMA 2002; 288:222). Для того чтобы рекомендовать конкретный метод проведения этого анализа, а именно генотипирование, фенотипирование, генотипирование и фенотипирование или виртуальное фенотипирование, сейчас недостаточно данных (JAMA 2002; 288:222). Следует избегать эмпирических изменений терапии, хотя можно сделать некоторые обобщения о перекрестной резистентности и последовательности назначения лекарств:
Неудача лечения препаратами класса ИП
После неудачи лечения ИП иногда бывает эффективно применение двух ИП, обычно саквинавира + ритонавира, индинавира + ритонавира, ампренавира + ритонавира или лопинавира/ритонавира.
Замена неэффективного ИП другим ИП с наибольшей вероятностью будет успешной, если вирусная нагрузка на момент замены относительно низкая.
У индинавира и ритонавира почти полная перекрестная резистентность; эти препараты комбинируют для увеличения уровня индинавира.
Некоторые данные указывают на то, что ИП с большей вероятностью будут эффективны после лечения нелфинавиром, чем после неэффективности другого ИП, поскольку мутация резистентности к нелфинавиру D30N не приводит к перекрестной резистентности к другим ИП. Однако на фоне терапии нелфинавиром может возникнуть мутация L90M, которая приводит к перекрестной устойчивости к ИП.
Ампренавир и лопинавир/ритонавир могут обладать большей активностью против ВИЧ, устойчивого к другим ИП.
При неэффективности лечения ампренавиром, особенно если он усилен ритонавиром, обычно возникает мутация I50V, которая ведет также к снижению чувствительности к лопинавиру.
При первой неудаче лечения при применении ИП-содержащей схемы часто обнаруживается минимальная резистентность или отсутствие резистентности вируса к ИП. Поэтому многие из приведенных здесь соображений относительно выбора последовательности ИП не актуальны, если смена схемы лечения происходит на ранних этапах.
Неудача лечения препаратами класса ННИОТ
Предполагается, что у пациентов, лечение которых препаратами класса ННИОТ становится неэффективным, развивается обширная перекрестная резистентность ко всему этому классу, если только результаты анализа на резистентность не показывают обратного. Самой распространенной причиной резистентности к ННИОТ является мутация K103N, которая обеспечивает высокую резистентность вируса к делавирдину, невирапину и ифавиренцу.
Некоторые менее часто встречающиеся мутации резистентности к ННИОТ могут обеспечивать резистентность к некоторым, но не всем ННИОТ. Например, мутация Y181C ассоциируется с устойчивостью высокого уровня к невирапину, но с меньшей резистентностью к ифавиренцу. Однако клинических данных о рациональной последовательности применения ННИОТ недостаточно.
Неудача лечения НИОТ
Мутации резистентности к аналогам тимидина (41L, 67N, 70R, 210W, 215Y/F, 219Q) развиваются на фоне приема зидовудина и ставудина и вызывают резистентность ко всем НИОТ, включая тенофовир.
Мутация M184V, которая развивается при приеме ламивудина, обеспечивает высокую резистентность вируса к ламивудину и небольшое снижение чувствительности к диданозину
64
и зальцитабину. Она может усилить чувствительность дикого либо резистентного вируса к зидовудину, ставудину или тенофовиру.
Перекрестная резистентность к диданозину, абакавиру и тенофовиру может быть вызвана мутациями 65R, 74V и 115L.
Резистентность к абакавиру вероятна при M184V и 3–4 мутациях резистентности к аналогам тимидина.
Резистентность к тенофовиру вероятна при трех и более мутациях резистентности к аналогам тимидина, включая либо 41L, либо 210W, либо обе.
Комплекс полинуклеозидной резистентности Q151M обеспечивает резистентность вируса ко всем НИОТ.
Инсерция T69, которая всегда присутствует при наличии мутаций резистентности к аналогам тимидина, обеспечивает резистентность ко всем НИОТ и тенофовиру.
Схема, включающая препараты всех трех классов: применение такой схемы связано с риском развития полирезистентности ко всем существующим классам препаратов, если схема окажется неэффективной; недостаточно информации о фармакологических взаимодействиях некоторых комбинаций препаратов; недостаточно данных клинических испытаний. Тем не менее, такие схемы могут быть наиболее эффективными при лечении пациентов, у которых неэффективны стандартные схемы, включающие препараты двух классов.
МНОЖЕСТВЕННЫЕ НЕУДАЧИ ЛЕЧЕНИЯ. После многих курсов лечения и развития резистентности вируса ко многим препаратам становится все труднее подобрать комбинацию антиретровирусных препаратов, которая бы полностью подавляла вирусную репликацию. Токсичность и несоблюдение пациентом режима лечения также ограничивают возможности выбора. Однако антиретровирусное лечение в этой ситуации, несмотря на вирусологическую неэффективность, часто приводит к клиническому улучшению (J Infect Dis 2000; 181:946). Предположительно это объясняется снижением жизнеспособности вируса и его способности к репликации по сравнению с вирусом дикого типа, что показывают клинические испытания in vivo и исследование способности к репликации in vitro (J Virol 2001; 75:6410; Nat Med 2001; 7:712). Целью терапии при вирусологической неудаче и невозможности назначения полностью подавляющей вирусную репликацию схемы лечения остается профилактика ВИЧ-ассоциированных нарушений и сохранение или увеличение количества лимфоцитов CD4 (JAMA 2002; 288:222).
65
Антиретровирусные препараты
Антиретровирусные препараты, утвержденные FDA
Таблица 4-14. Антиретровирусные препараты, утвержденные FDA для лечения ВИЧ-инфекции
Генерическое |
Патентованное |
Производитель |
Дата |
название |
название |
|
утверждения |
(аббревиатура) |
|
|
FDA |
|
|
|
|
Зидовудин (AZT, ZDV) |
Ретровир |
GlaxoSmithKline |
Март 1987 |
|
|
|
|
Диданозин (ddI) |
Видекс |
Bristol Myers-Squibb |
Октябрь 1991 |
|
|
|
|
Зальцитабин (ddC) |
Хивид |
Hofman-La Roche |
Июнь 1992 |
|
|
|
|
Ставудин (d4T) |
Зерит |
Bristol Myers-Squibb |
Июнь 1994 |
|
|
|
|
Ламивудин (3TC) |
Эпивир |
GlaxoSmithKline |
Ноябрь 1995 |
|
|
|
|
Саквинавир в твердых |
Инвираза |
Hoffman-La Roche |
Декабрь 1995 |
желатиновых капсулах |
|
|
|
(SQV-hgc) |
|
|
|
|
|
|
|
Ритонавир (RTV) |
Норвир |
Abbott Laboratories |
Март 1996 |
|
|
|
|
Индинавир (IDV) |
Криксиван |
Merck & Co., Inc. |
Март 1996 |
|
|
|
|
Невирапин (NVP) |
Вирамун |
Boehringer Ingelheim |
Июнь 1996 |
|
|
|
|
Нелфинавир (NFV) |
Вирасепт |
Agouron Pharmaceuticals |
Март 1997 |
|
|
|
|
Делавирдин (DLV) |
Рескриптор |
Pharmacia |
Апрель 1997 |
|
|
|
|
Зидовудин/Ламивудин |
Комбивир |
GlaxoSmithKline |
Сентябрь 1997 |
(AZT/3TC) |
|
|
|
|
|
|
|
Саквинавир в мягких |
Фортоваза |
Hoffman-La Roche |
Ноябрь 1997 |
желатиновых капсулах |
|
|
|
(SQV-sgc) |
|
|
|
|
|
|
|
Ифавиренц (EFV) |
Сустива |
DuPont Pharmaceuticals |
Сентябрь 1998 |
|
|
|
|
Абакавир (ABC) |
Зиаген |
GlaxoSmithKline |
Февраль 1999 |
|
|
|
|
Ампренавир (APV) |
Агенераза |
GlaxoSmithKline |
Апрель 1999 |
|
|
|
|
Лопинавир/ритонавир |
Калетра |
Abbott |
Сентябрь 2000 |
(LPV/r) |
|
|
|
|
|
|
|
Зидовудин/ламивудин/а |
Тризивир |
GlaxoSmithKline |
Ноябрь 2000 |
бакавир (AZT/3TC/ABC) |
|
|
|
|
|
|
|
Тенофовир |
Виреад |
Gilead Sciences |
Октябрь 2001 |
дизопроксила фумарат |
|
|
|
(TDF) |
|
|
|
|
|
|
|
66
Таблица 4-15. Нуклеозидные аналоги |
|
|
|
|
|
|
|
|
Зидовудин |
Диданозин |
Зальцитабин |
Ставудин |
Ламивудин |
Абакавир |
Тенофовир |
Торговое название |
Ретровир |
Видекс и Видекс ЕС |
Хивид |
Зерит |
Эпивир |
Зиаген |
Виреад |
Формы выпуска |
Капсулы 100 мг и |
Капсулы, покрытые |
Таблетки 0,375 и |
Капсулы15, 20, 30 |
Таблетки |
Таблетки |
Таблетки |
|
таблетки 300 мг |
кишечнорастворимой |
0,75 мг |
и 40 мг |
150, 300 мг |
300 мг |
300 мг |
|
Капсулы Комбивир: |
оболочкой 125, 200, 250 и |
|
Раствор для |
Капсулы |
Таблетки |
|
|
зидовудин 300 мг |
400 мг (Видекс ЕС) |
|
приема внутрь |
Комбивир: |
Тризивир: |
|
|
+ ламивудин 150 мг |
Таблетки 25, 50, 100 и 150 мг, |
|
1 мг/мл |
зидовудин 300 мг |
зидовудин |
|
|
Таблетки Тризивир: |
содержащие буферные |
|
Капсулы Зерит |
+ ламивудин |
300мг |
|
|
зидовудин 300 мг |
вещества |
|
XR 75 и 100 мг |
150мг |
+ ламивудин |
|
|
+ ламивудин 150 мг |
Порошок для приготовления |
|
|
Раствор для |
150 мг |
|
|
+ абакавир 300 мг |
раствора для приема внутрь |
|
|
приема внутрь |
+ абакавир |
|
|
Раствор для в/в |
100, 167 и 250 мг |
|
|
10 мг/мл |
300 мг |
|
|
инъекций 10 мг/мл |
Таблетки 200 мг, содержащие |
|
|
Таблетки |
|
|
|
|
буферные вещества, для |
|
|
Тризивир: |
|
|
|
|
приема 1–2 раза в сутки |
|
|
зидовудин 300 мг |
|
|
|
|
Порошок для применения в |
|
|
+ ламивудин |
|
|
|
|
педиатрии 4 г/240 мл |
|
|
150 мг |
|
|
|
|
|
|
|
+ абакавир 300 мг |
|
|
Рекомендуемые дозы |
300 мг два раза в сутки |
Таблетки или раствор для |
0,75 мг три раза |
>60 кг: 40 мг |
150 мг два раза в |
300 мг 2 раза в |
300 мг 1 раз в |
|
или в составе Комбивира |
приема внутрь* |
в сутки |
2 раза в сутки или |
сутки, 300 мг |
сутки или в |
сутки |
|
(с ламивудином) по |
>60 кг: капсулы Видекс ЕС: |
|
Зерит XR 100 мг |
1 раз в сутки или |
составе |
|
|
1 капсуле 2 раза в сутки |
400 мг 1 раз в сутки; |
|
1 раз в сутки |
в составе |
Тризивира |
|
|
или в составе Тризивира |
таблетки: 200 мг 2 раза в |
|
<60 кг: 30 мг |
Комбивира |
(с зидовудином |
|
|
(с ламивудином и |
сутки или 400 мг 1 раз в сутки; |
|
2 раза в сутки или |
(с зидовудином) |
и |
|
|
абакавиром) по 1 таб. |
порошок: 250 мг 2 раза в |
|
Зерит XR |
1 капс. 2 раза в |
ламивудином) |
|
|
2 раза в сутки |
сутки или 500 мг 1 раз в сутки |
|
75 мг 1 раз в |
сутки или в |
1 табл. 2 раза в |
|
|
|
<60 кг: капсулы Видекс ЕС: |
|
сутки |
составе |
сутки |
|
|
|
250 мг 1 раз в сутки; |
|
|
Тризивира (с |
|
|
|
|
|
|
зидовудином и |
|
|
|
|
|
таблетки: 250 мг 1 раз в сутки |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
абакавиром) |
|
|
|
|
|
или 125 мг 2 раза в сутки; |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1 табл. 2 раза в |
|
|
|
|
|
порошок: 167 мг 2 раза в |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
сутки |
|
|
|
|
|
сутки или 250 мг 1 раз в сутки |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
<50 кг: 2мг/кг |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 раза в сутки |
|
|
Биодоступность при |
60% |
30–40% |
85% |
86% |
86% |
83% |
25–39% |
пероральном приеме |
|
|
|
|
|
|
|
Влияние приема пищи; |
Нет; переносимость |
Уровень ↓ на 55% |
Нет |
Нет |
Нет |
Нет |
Уровень ↑ |
взаимодействия с |
может улучшаться при |
Видекс ЕС – принимать |
|
|
|
Алкоголь ↑ |
Принимать с |
пищевыми продуктами |
приеме во время еды |
за 1 час до еды или |
|
|
|
уровень |
пищей, лучше |
|
|
через 2 часа после еды |
|
|
|
абакавира на |
жирной |
|
|
Видекс – принимать |
|
|
|
41% |
|
|
|
за 30 минут до еды или |
|
|
|
|
|
|
|
через 2 часа после еды |
|
|
|
|
|
67
Таблица 4-15. Нуклеозидные аналоги (продолжение)
|
|
Зидовудин |
Диданозин |
Зальцитабин |
Ставудин |
Ламивудин |
Абакавир |
|
Тенофовир |
|||||
Период полувыведения |
|
1,1 часа |
|
1,6 часа |
|
1,2 часа |
1,0 час |
|
3–6 часов |
|
1,5 часа |
|
17 часов |
|
из сыворотки крови |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Период полувыведения |
3 часа |
25–40 часов |
3 часа |
3,5 часа |
12 часов |
>12 часов |
|
от 10 до 50 часов |
||||||
из клетки |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Проникновение в ЦНС |
|
60% |
|
20% |
|
20% |
30–40% |
|
10% |
|
30% |
|
? |
|
(% от уровня в |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
сыворотке крови) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Выведение |
Метаболизируется до |
Выводится с мочой (50%) |
Выводится с |
Выводится с мочой |
|
Выводится с мочой |
|
Метаболизиру- |
|
С мочой |
||||
|
|
|
глюкуронида зидовудина |
|
|
|
мочой (70%) |
(50%) |
|
в неизмененном |
|
ется: 82% мета- |
|
|
|
|
|
(GAZT) |
|
|
|
|
|
|
виде |
|
олитов выводят- |
|
|
|
|
GAZT выводится с мочой |
|
|
|
|
|
|
|
|
ся с мочой |
|
|
|
|
Основные побочные |
|
Угнетение костного |
|
Панкреатит |
|
Перифери- |
Периферическая |
|
Минимальная |
|
Гиперчувстви- |
|
Минимальная |
|
эффекты |
|
мозга: анемия и/или |
|
Периферическая нейропатия |
|
ческая |
нейропатия |
|
токсичность |
|
тельность (2– |
|
токсичность |
|
Токсичные эффекты, |
|
нейтропения |
|
Непереносимость со стороны |
|
нейропатия |
Нельзя назначать |
|
|
|
5%) с |
|
Иногда непере- |
|
свойственные всему |
|
Субъективные жалобы: |
|
ЖКТ – тошнота, диарея |
|
Стоматит |
в комбинации с |
|
|
|
лихорадкой, |
|
носимость со |
|
классу препаратов** |
|
непереносимость со |
|
Видекс ЕС лучше |
|
|
диданозином во |
|
|
|
тошнотой, рво- |
|
стороны ЖКТ, |
|
|
|
стороны ЖКТ, головная |
|
|
|
время беремен- |
|
|
|
той, анорекс- |
|
лактацидоз |
|
|
|
|
боль, бессонница, |
|
переносится, меньше |
|
|
ности*** |
|
|
|
ией, кашлем, |
|
(предполагается, |
|
|
|
|
побочных реакций со стороны |
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
астения |
|
|
|
|
|
|
|
одышкой, |
|
но случаев |
|
|
|
|
|
ЖКТ |
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
недомоганием, |
|
лактацидоза |
|
|
|
|
|
|
Нельзя назначать в |
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
кореподобной |
|
зарегистриро- |
|
|
|
|
|
|
комбинации со ставудином во |
|
|
|
|
|
|
сыпью |
|
вано не было) |
|
|
|
|
|
время беременности*** |
|
|
|
|
|
|
Повторный |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
прием может |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
вызвать |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
угрожающую |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
жизни реакцию |
|
|
Лекарственные |
Рибавирин может |
Метадон ↓ уровень |
Нет |
Метадон ↓ уро- |
Нет |
Нет |
|
Увеличивает |
||||||
взаимодействия |
|
ингибировать |
|
диданозина на 41%; |
|
|
вень ставудина на |
|
|
|
|
|
AUC диданозина |
|
|
|
|
фосфорилирование |
|
возможно потребуется |
|
|
27%. Коррекции |
|
|
|
|
|
на 44% |
|
|
|
зидовудина; по |
|
увеличить дозу диданозина |
|
|
дозы не |
|
|
|
|
|
Может |
|
|
|
возможности не |
Тенофовир увеличивает AUC |
|
|
требуется. |
|
|
|
|
|
увеличивать |
|
|
|
|
назначать одновременно |
|
диданозина на 44%. |
|
|
Антагонизм с |
|
|
|
|
|
сывороточную |
|
|
Антагонизм со |
|
Назначать 250 мг 1 раз в |
|
|
зидовудином |
|
|
|
|
|
концентрацию |
|
|
|
|
ставудином |
|
сутки |
|
|
|
|
|
|
|
|
цидофовира, |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
валацикловира, |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ганцикловира |
*Для взрослых раствор диданозина для применения в педиатрии фармацевт может смешать с жидкими антацидами. См. инструкции по применению на вкладыше к упаковке.
**Лактацидоз с жировой дегенерацией печени развивается редко, но относится к угрожающим жизни состояниям.
***Во время беременности нельзя назначать комбинацию диданозина и ставудина из-за риска развития лактацидоза.
68
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
Таблица 4-16. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
|
|
|
Невирапин |
|
Делавирдин |
|
Ифавиренц |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Торговое название |
|
Вирамун |
|
Рескриптор |
|
Сустива |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Формы выпуска |
|
Таблетки 200 мг |
|
|
Таблетки 100 мг и |
|
|
Капсулы 50, 100 и 200 мг |
|
|
|
|
Раствор для приема |
|
|
200 мг |
|
|
Таблетки 600 мг |
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
внутрь 50 мг/5 мл |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Рекомендуемые дозы |
|
200 мг внутрь 1 раз в |
|
400 мг внутрь 3 |
|
600 мг внутрь 1 раз в сутки перед сном |
|||
|
|
|
|
сутки 14 дней, затем |
|
|
раза в сутки |
|
|
|
|
|
|
|
200 мг внутрь 2 раза |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
в сутки |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
Биодоступность при |
|
>90% |
|
85% |
|
42% |
|||
|
пероральном приеме |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Влияние приема пищи; |
|
Нет |
|
Нет |
|
Абсорбция возрастает на 50% при приеме с |
|||
|
взаимодействия с |
|
|
|
|
|
|
|
|
жирной пищей; не принимать препарат после |
|
пищевыми продуктами |
|
|
|
|
|
|
|
|
приема жирной пищи |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Принимать натощак, особенно таблетки, для |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
минимизации побочных эффектов |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
Период |
|
25–30 часов |
|
5,8 часа |
|
40–55 часов |
|||
|
полувыведения из |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
сыворотки крови |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Период |
|
Метаболизируется |
|
Метаболизируется |
|
Метаболизируется ферментами цитохрома |
|||
|
полувыведения из |
|
|
цитохромом Р450 |
|
|
цитохромом Р450 |
|
|
Р450 (смешанный ингибитор/индуктор |
|
клетки |
|
|
(индуктор CYP3A4) |
|
|
(индуктор CYP3A4) |
|
|
CYP3A4) |
|
|
|
80% выводится с |
|
51% выводится с |
|
14–34% выводится с мочой |
|||
|
|
|
|
мочой (метаболиты |
|
|
мочой (<5% |
|
|
(<1% неизмененным), 16–61% с калом |
|
|
|
|
глюкуронидазы, <5% |
|
|
неизмененным), |
|
|
|
|
|
|
|
неизмененным), 10% |
|
|
44% с калом |
|
|
|
|
|
|
|
с калом |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
Основные побочные |
|
|
Сыпь (в 15–30% |
|
|
Сыпь (в 10–15% |
|
ЦНС: головокружение, «отключение», |
|
|
эффекты |
|
|
случаев); отмена |
|
|
случаев) |
|
|
сонливость, бессонница, патологические |
|
Токсичные эффекты, |
|
|
требуется в 7% |
|
|
Отмена требуется |
|
|
сновидения, спутанность сознания, амнезия, |
|
|
|
случаев, редко — |
|
|
|
возбуждение, галлюцинации, снижение |
|||
|
свойственные всему |
|
|
|
|
в 4% случаев |
|
|
||
|
|
|
синдром Стивенса- |
|
|
|
|
концентрации внимания – у 40–50% |
||
|
классу препаратов |
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
Джонсона |
|
|
Повышенная |
|
|
пациентов, обычно проходит в течение |
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
2–3 недель (препарат следует принимать |
||
|
|
|
|
Гепатит с некрозом |
|
|
активность |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
перед сном) |
|||
|
|
|
|
|
трансаминаз |
|
|
|||
|
|
|
|
печени. Следует |
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
регулярно |
|
|
Головная боль |
|
Отмена ифавиренца из-за его токсичного |
|
|
|
|
|
определять |
|
|
|
действия на ЦНС требуется в 2,6% случаев; |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
показатели функции |
|
|
|
|
Сыпь (5–10%); отмена требуется |
|
|
|
|
|
печени |
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
в 1–7% случаев, редко — синдром Стивенса- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Джонсона |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Тератогенность (отмечается в |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
исследованиях на обезьянах cynomolgus); |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
нельзя назначать беременным, женщины |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
при приеме этого препарата должны |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
использовать надежные средства |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
контрацепции |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Ложноположительные результаты теста на |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
каннабиноиды (марихуану) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Гепатит |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
70
Ингибиторы протеазы (ИП)
Таблица 4-17. Ингибиторы протеазы
|
Индинавир |
Ритонавир |
Саквинавир |
|
Нелфинавир |
Ампренавир |
Лопинавир/ритонавир |
|||||
|
Криксиван |
Норвир |
Инвираза |
Фортоваза |
Вирасепт |
Агенераза |
Калетра |
|||||
Поставщик |
Merck |
Abbott |
Roche |
Roche |
Agouron/Pfizer |
GlaxoSmithKline |
Abbott |
|||||
Форма выпуска |
Капсулы 200, 333, 400 мг |
|
Капсулы 100 мг |
Капсулы твердые |
Капсулы мягкие |
|
Капсулы 250 мг |
Капсулы 50, 150 мг |
|
Капсулы: лопинавир 133 |
||
|
|
|
|
Раствор для приема |
желатиновые 200 мг |
желатиновые 200 мг |
|
Порошок для |
|
Раствор для приема |
|
мг + ритонавир 33 мг; |
|
|
|
|
внутрь 600 мг/7,5 мл |
|
|
|
приема внутрь |
|
внутрь 15 мг/мл |
|
Раствор для приема |
|
|
|
|
|
|
|
|
50мг/г |
|
|
|
внутрь: лопинавир 80 мг |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
+ ритонавир 20 мг/мл |
Обычная (не |
800 мг каждые 8 часов; |
600 мг 2 раза в |
Не следует назначать |
1200 мг 3 раза в сутки |
1250 мг 2 раза в сутки |
1200 мг 2 раза в сутки |
400/100 мг (3 капсулы или |
|||||
усиленная) доза |
|
Диданозин в |
|
сутки*; |
без ритонавира (см. |
|
или 750 мг 3 раза в |
(капсулы) |
5 мл) 2 раза в сутки |
|||
(большинство ИП |
|
лекарственной форме, |
|
Диданозин в |
табл. 4-20) |
|
сутки |
1400 мг 2 раза в сутки |
|
|
||
усиливаются |
|
содержащей буферные |
|
лекарственной |
|
|
|
|
(раствор для приема |
|
|
|
ритонавиром, см. |
|
вещества, следует |
|
форме, содержащей |
|
|
|
|
внутрь) |
|
|
|
табл. 4-20) |
|
принимать через час |
|
буферные |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
после приема |
|
вещества, следует |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
индинавира |
|
принимать через два |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
часа после приема |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ритонавира |
|
|
|
|
|
|
|
|
Влияние приема |
Уровень ↓ на 77%; |
Уровень ↑ на 15%; |
При одновременном |
Уровень ↑ в 6 раз; |
Уровень ↑ в 2-3 |
Жиры ↓ AUC на |
Жир ↑ AUC на 50–80%; |
|||||
пищи; |
Принимать за 1 час до |
|
По возможности |
приеме с |
Если принимать без |
|
раза; |
|
20%; |
|
Принимать во время еды |
|
взаимодействия |
|
еды или через 2 часа |
|
принимать во время |
ритонавиром прием |
ритонавира, то с |
|
Принимать во время |
|
Можно принимать |
|
|
с пищевыми |
|
после еды; |
|
еды для улучшения |
пищи не оказывает |
обильной пищей |
|
еды, |
|
как во время еды, |
|
|
продуктами |
|
Можно принимать с |
|
переносимости |
влияния |
|
|
предпочтительно |
|
так и натощак, но |
|
|
|
|
небольшим количеством |
|
|
|
|
|
жирной |
|
следует отказаться |
|
|
|
|
нежирной пищи или |
|
|
|
|
|
|
|
от жирной пищи |
|
|
|
|
обезжиренным молоком; |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
При одновременном |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
приеме с ритонавиром |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
прием пищи не |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
оказывает влияния |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Биодоступность |
65% (натощак) |
Не определена |
4% |
Не определена |
От 20% до 80% |
|
Не определена; |
Не определена |
||||
|
|
|
|
|
|
(по оценкам, в 13 раз |
|
|
На 15% ниже в |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
выше, чем у Инвиразы) |
|
|
|
случае приема |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
раствора |
|
|
Хранение |
При комнатной |
При комнатной |
При комнатной |
При комнатной |
При комнатной |
При комнатной |
|
При комнатной |
||||
|
температуре |
температуре или в |
температуре |
температуре или в |
температуре |
температуре |
|
температуре стабилен в |
||||
|
|
|
холодильнике, если |
|
холодильнике |
|
|
|
|
|
течение 2 месяцев; |
|
|
|
|
хранится >30 дней |
|
|
|
|
|
|
В холодильнике до даты, |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
указанной на упаковке |
Период |
1,5–2 часа |
3–5 часов |
1–2 часа |
1–2 часа |
3,5–5 часов |
7–10 часов |
5–6 часов |
|||||
полувыведения |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
из сыворотки |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
крови |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
71
Таблица 4-17. Ингибиторы протеазы (продолжение)
|
Индинавир |
Ритонавир |
Саквинавир |
|
|
Нелфинавир |
|
Ампренавир |
Лопинавир/ритонавир |
|||||||||
|
Криксиван |
|
Норвир |
|
Инвираза |
Фортоваза |
Вирасепт |
|
Агенераза |
|
Калетра |
|||||||
Проникновение в |
Умеренное |
|
Плохое |
|
Плохое |
Плохое |
Умеренное |
|
Умеренное |
|
Неизвестно |
|||||||
ЦНС |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Выведение |
Выводится с желчью; |
Выводится с желчью; |
Выводится с желчью; |
Выводится с желчью; |
Выводится с желчью; |
|
Выводится с желчью; |
Выводится с желчью; |
||||||||||
|
метаболизм цитохромом |
метаболизм |
метаболизм |
метаболизм |
метаболизм |
|
метаболизм |
метаболизм цитохромом |
||||||||||
|
Р450, ингибитор CYP3A4 |
цитохромом Р450, |
цитохромом Р450, |
цитохромом Р450, |
цитохромом Р450, |
|
цитохромом Р450, |
Р450, ингибитор CYP3A4 |
||||||||||
|
|
|
CYP3A4 >2D6, самый |
ингибитор CYP3A4 |
ингибитор CYP3A4 |
ингибитор CYP3A4 |
|
ингибитор CYP3A4 |
|
|
||||||||
|
|
|
мощный ингибитор 3A4 |
|
|
|
|
|
|
|
(подобно индинавиру и |
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
нелфинавиру) |
|
|
||
Побочные |
|
Непереносимость со |
|
|
Непереносимость со |
|
|
Непереносимость со |
|
Непереносимость со |
|
Диарея (10–30%) |
|
|
Непереносимость со |
|
|
Непереносимость со |
эффекты |
|
стороны ЖКТ (в 10–15% |
|
|
стороны ЖКТ: |
|
|
стороны ЖКТ (10– |
|
стороны ЖКТ |
|
Повышение |
|
|
стороны ЖКТ: |
|
|
стороны ЖКТ: тошнота, |
|
|
случаев) |
|
|
тошнота, рвота, |
|
|
20%) |
|
(20–30%) |
|
активности |
|
|
тошнота, рвота, |
|
|
рвота, диарея |
|
|
Нефролитиаз или |
|
|
диарея (в 20–40% |
|
|
Прочие: головная |
|
Прочие: головная |
|
трансаминаз |
|
|
диарея (10–30%) |
|
|
Астения |
|
|
нефротоксичность |
|
|
случаев) |
|
|
боль, повышение |
|
боль, повышение |
См. «Общие побочные |
|
|
Сыпь(20–25%): |
|
|
Гепатит |
|
|
|
(в 10–20% случаев), |
|
|
Парестезии вокруг |
|
|
активности |
|
активности |
эффекты препаратов |
|
|
обычно от 1 до 10 |
|
|
Раствор для приема |
|
|
|
принимать >1,5 л |
|
|
рта и на конечностях |
|
|
трансаминаз |
|
трансаминаз, |
разных классов» |
|
|
недель; синдром |
|
|
внутрь содержит 42% |
|
|
|
жидкости в сутки |
|
|
(10%) |
|
См. «Общие побочные |
|
гипогликемия у |
|
|
|
|
Стивенса – |
|
|
этанола, возможна |
|
|
|
Прочие: головная боль, |
|
|
Извращение вкуса |
|
эффекты препаратов |
|
диабетиков |
|
|
|
|
Джонсона (1%) |
|
|
дисульфирамовая |
|
|
|
нечеткость зрения, |
|
|
(10%) |
|
разных классов» |
См. «Общие побочные |
|
|
|
|
Парестезии: вокруг |
|
|
реакция |
||
|
|
тромбоцитопения, |
|
|
Лабораторные: |
|
|
|
эффекты препаратов |
|
|
|
|
рта или |
|
См. «Общие побочные |
||
|
|
гепатит, астения, |
|
|
повышение |
|
|
|
разных классов» |
|
|
|
|
периферические |
|
эффекты препаратов |
||
|
|
головокружение, сыпь, |
|
|
активности |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(10–30%) |
|
разных классов» |
|
|
|
металлический привкус |
|
|
трансаминаз, КФК и |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Повышение |
|
|
|
|
|
во рту, иммунная |
|
|
мочевой кислоты |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
активности |
|
|
|
|
|
тромбоцитопеническая |
|
|
Прочие: астения, |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
трансаминаз |
|
|
|
|
|
пурпура, алопеция, |
|
|
гепатит; раствор для |
|
|
|
|
|
|
|
|
См. «Общие побочные |
|
|
|
|
|
|
сухость кожи, трещины |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
приема внутрь |
|
|
|
|
|
|
|
|
эффекты препаратов |
|
|
|
||
|
|
на губах, паронихии |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
содержит этанол, |
|
|
|
|
|
|
|
|
разных классов» |
|
|
|
||
|
|
Лабораторные: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
возможна |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
повышенное содержание |
|
|
дисульфирамовая |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
непрямого билирубина |
|
|
реакция; |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(без клинических |
|
См. «Общие побочные |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
проявлений) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
эффекты препаратов |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
См. «Общие побочные |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
разных классов» |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
эффекты препаратов |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
разных классов» |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
*Наращивание дозы при усилении ритонавиром: в 1-й и 2-й дни: 300 мг 2 раза в сутки; с 3-го по 5-й дни: 400 мг 2 раза в сутки; с 6-го по 13-й дни: 500 мг 2 раза в сутки; на 14-й день: 600 мг 2 раза в сутки.
72