6 курс / Кардиология / Клинические_аспекты_ВИЧ_инфекции_2009–2010_Дж_Бартлетт,_Дж_Галлант
.pdf5 Описание лекарственных препаратов
должают до тех пор, пока есть признаки прогрессирования СК: появление новых очагов во внутренних органах или прогрессирование имеющихся висцеральных поражений, появление >10 новых кожных элементов или увеличение числа элементов на 25% по сравнению с исходным состоянием. Коррекция дозы препарата при печеночной недостаточности: при уровне билирубина 1,2–3 мг/дл вводят 3/4 стандартной дозы; при уровне билирубина >3 мг/дл препарат назначают в половинной дозе.
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. В контролируемых исследованиях при сравнении липосомального доксорубицина (Доксила) или липосомального даунорубицина со стандартными схемами химиотерапии была показана большая эффективность и меньшая токсичность Доксила и Даунозома, эффективность которых считается сопоставимой (J Clin Oncol 1996; 14:2353; J Clin Oncol 1998; 16:2445; J Clin Oncol 1998; 16:683). Липосомальный даунорубицин существенно менее дорогостоящий препарат, чем липосомальный доксорубицин.
ФАРМАКОКИНЕТИКА. Механизм избирательного поражения опухолевых клеток не изучен. Липосомы проникают в опухоль, где происходит постепенное высвобождение даунорубицина.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
§Гранулоцитопения и мукозит — наиболее распространенные токсические побочные эффекты; по этой причине на фоне лечения даунорубицином требуется регулярно контролировать показатели клинического анализа крови (Clin Cancer Res 2001; 7:3040).
§Кардиотоксическое действие со снижением фракции выброса и появлением симптомов застойной сердечной недостаточности — наиболее тяжелый побочный эффект. Проявляется преимущественно у пациентов, ранее получавших антрациклины, или у пациентов, страдающих сердечными заболеваниями. Перед каждой инфузией препарата необходимо оценивать функцию сердца (анамнез и общий врачебный осмотр); фракцию выброса левого желудочка определяют после введения общей дозы 320 мг/м2, затем 480 мг/м2, и в дальнейшем после введения каждых 160 мг/м2.
§Триада симптомов — боль в спине, приливы крови и чувство сдавления в груди —
развивается у 14% пациентов; обычно эти симптомы появляются в первые 5 мин после начала инфузии препарата, исчезают после прекращения инфузии и не появляются вновь при возобновлении инфузии с более низкой скоростью.
§Прочие побочные эффекты: алопеция (облысение), синдром «кисть-стопа» (дерматит кистей и стоп с шелушащимися болезненными очагами), эритродизестезия.
§Вводить препарат необходимо осторожно; попадание препарата в окружающие сосуд ткани приведет к некрозу.
§ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Аддитивный эффект в отношении угнетения функции костного мозга при одновременном применении с зидовудином, ганцикловиром и пириметамином; следить за изменениями показателей клинического анализа крови.
БЕРЕМЕННОСТЬ: категория D. Исследования на крысах выявили наличие выраженного токсического действия на организм матери и плода; введение препарата приводило к внутриутробной смерти эмбрионов и возникновению пороков развития.
ddI — см. Диданозин (стр. 203)
ДЕЛАВИРДИН (Delavirdine, DLV)
ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Рескриптор (Pfiser)
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы
ФОРМЫ ВЫПУСКА И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ
§Формы выпуска: таблетки 100 и 200 мг: 316,35 долл./месяц
§Режимы дозирования: таблетки по 100 мг — 400 мг х3 раза в сутки, растворять в не менее
200 |
2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. |
чем 100 мл воды, чтобы получить суспензию. Таблетки по 200 мг — 400 мг х3 раза в сутки, их растворять не нужно.
УКАЗАНИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО ПРИЕМА ПИЩИ: принимать независимо от приема пищи.
АНТАЦИДЫ И ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ДИДАНОЗИНА, СОДЕРЖАЩИЕ БУФЕРНЫЕ ВЕЩЕСТВА: между приемами должно проходить не менее 1 часа.
ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: стандартные дозы.
ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: рекомендации отсутствуют; применять с осторожностью.
ПРЕИМУЩЕСТВА: практически отсутствуют. Некоторые нечасто встречающиеся мутации резистентности к ННИОТ повышают чувствительность вируса к DLV; клиническая значимость этого не установлена. DLV повышает уровни некоторых ИП.
НЕДОСТАТКИ: ограниченные данные об эффективности; необходимость приема 3 раза в сутки; ограниченный опыт применения.
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
§Клиническое исследование 0071 продемонстрировало одинаковую эффективность DLV в комбинации с ddI и монотерапии DLV по восстановлению количества лимфоцитов CD4 и снижению вирусной нагрузки. В исследовании ACTG 261 была показана одинаковая вирусологическая эффективность следующих трех режимов лечения: DLV/AZT, DLV/ddI и AZT/ddI. При анализе лечебного эффекта (as-treated) протокола 0021-2 было установлено, что через 52 недели у 70% пациентов, получавших DLV/AZT/3TC, наблюдалось снижение вирусной нагрузки до уровня <400 копий/мл с одновременным повышением количества лимфоцитов CD4 на 49–135 мкл-1. По противовирусной активности эта схема в значительно степени превосходила комбинации AZT/3TC и DLV/AZT. По результатам исследования по протоколу 0073, при применении комбинации DLV (600 мг х2 раза в сутки) + NFV (1250 мг х2 раза в сутки) + ddI ± d4T хороший вирусологический ответ сохранялся по прошествии 40 недель терапии. Клиническое исследование по протоколу 0081 представляло собой пилотное исследование комбинации DLV/AZT/3TC/SQV, в котором сравнивалась эффективность различных доз делавирдина (600 мг х2 раза в сутки или 400 мг х3 раза в сутки) и саквинавира (1400 мг х2 раза в сутки или 1000–1200 мг х3 раза в сутки). Наилучшие фармакокинетические и вирусологические показатели были у комбинации делавирдина 600 мг х2 раза в сутки и саквинавира 1400 мг х2 раза в сутки; через 24 недели уровень вирусной нагрузки снизился до <400 копий/мл у 83% из 24 пациентов, получавших эту комбинацию (8-я конференция CROI, Чикаго, февраль 2001, тезисы 331).
ФАРМАКОКИНЕТИКА
§Биодоступность: 85%; принимать независимо от приема пищи. При приеме во время еды всасывание препарата снижается на 20%. Абсорбция снижается при приеме антацидов, содержащих буферные вещества форм диданозина, желудочной ахлоргидрии. Между приемом делавирдина и приемом препаратов, содержащих буферные вещества, и антацидов должно проходить не менее часа.
§Распределение: отношение концентраций в СМЖ и плазме = 0,02.
§Т1/2: 5,8 часа.
§Выведение: метаболизируется преимущественно в печени при участии изофермента 3А4 системы цитохрома Р450. DLV ингибирует изофермент 3А4 системы цитохрома Р450, а это означает, что он ингибирует собственный метаболизм, а также метаболизм IDV, NFV, RTV и SQV. Выводится с мочой (50%) и калом (44%). При почечной недостаточности применяются стандартные дозы.
§Коррекция доз при печеночной и почечной недостаточности не требуется, за исключением эмпирического снижения дозы при заболевании печени тяжелой степени.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Сыпь возникает примерно у 18% пациентов; в 4% случаев требуется отмена препарата. Сыпь, как правило, диффузная, макулопапулезная, красного цвета, локализуется преимущественно на верхней половине туловища и проксимальных отделах верхних
5 Описание лекарственных препаратов
2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. |
201 |
5 Описание лекарственных препаратов
конечностей. Сообщалось о случаях развития многоформной эритемы и синдрома Стивенса– Джонсона. Высыпания продолжаются в среднем 2 недели, и, как правило, не требуют снижения дозы или отмены препарата (после перерыва в лечении). Если сыпь сопровождается лихорадкой, поражением слизистых оболочек, развитием отеков или артралгиями, прием препарата необходимо немедленно прекратить. Повышение активности печеночных трансаминаз возникает реже и менее выражено по сравнению с терапией NVP. Прочие побочные реакции — головная боль.
ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ FDA В ЧЕРНОЙ РАМКЕ: отсутствуют.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Ингибирует ферменты цитохрома Р450. Взаимодействия с ИП: см. табл. 5.27. Нельзя применять одновременно с терфенадином (Селданом),
рифампином, рифабутином, симвастатином, ловастатином, производными алкалоидов спорыньи, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, алпразоламом, триазоламом, Н2-блокаторами, ингибиторами протонной помпы. Другие препараты, период полувыведения которых повышается или может повышаться при одновременном применении с делавирдином: кларитромицин, хинидин, амиодарон, бепридил, лидокаин, пропа-
фенон, сиролимус, такролимус, циклоспорин, флекаинид, аторвастатин, варфарин, силденафил и другие препараты для лечения эректильной дисфункции; силденафил следует принимать в дозе, не превышающей 25 мг, с интервалом не менее 48 часов; варденафил следует принимать в дозе, не превышающей 2,5 мг, с интервалом не менее 24 часов. Уровень этинилэстрадиола снижается на 20%; необходимо рекомендовать перейти на другой метод контрацепции или использовать дополнительный метод предохранения от беременности. Уровни кетоконазола повышаются на 50%. При одновременном приеме с метадоном корректировать дозу делавирдина не требуется. Препараты, снижающие уровень делавирдина: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампин. Всасывание делавирдина снижается при одновременном применении антацидов, содержащих буферные вещества форм диданозина (соблюдать не менее чем часовой интервал между приемами), Н2-блокаторов и ингибиторов протонной помпы.
Таблица 5.27. Комбинации делавирдина с ИП
Препарат |
AUC |
Режимы дозирования |
|
|
|
|
|
Индинавир (IDV) |
AUC IDV ↑на >40% |
Индинавир, 600 мг каждые 8 часов |
|
AUC DLV не изменяется |
Делавирдин, 400 мг х3 раза в сутки; данные ограничены |
||
|
|||
Ритонавир (RTV) |
AUC RTV ↑на 70% |
Нет данных; не рекомендуется |
|
AUC DLV не изменяется |
|||
|
|
||
Саквинавир (SQV) |
AUC SQV ↑в 5 раз |
Исследования проводились только с Фортовазой. Не ре- |
|
AUC DLV не изменяется |
комендуется |
||
|
|||
|
AUC NFV ↑в 2 раза |
Нелфинавир, 1250 мг х2 раза в сутки |
|
Нелфинавир (NFV) |
Делавирдин, 600 мг х2 раза в сутки (данные |
||
AUC DLV ↓на 50% |
|||
|
ограничены); не рекомендуется |
||
|
|
||
Ампренавир (APV) |
AUC APV ↑на 125% |
Не рекомендуется |
|
AUC DLV ↓на 60% |
|||
|
|
||
Лопинавир/ |
AUC LPV ↓на 8–134% |
Данные ограничены |
|
Ритонавир (LPV/r) |
AUC DLV не изменяется |
||
|
|||
Атазанавир (ATV) |
Нет данных |
Нет данных; не рекомендуется |
|
|
|
|
|
Фосампренавир (FPV) |
AUC FPV ↑ на 130% |
Не рекомендуется |
|
AUC DLV ↓ на 61% |
|||
|
|
||
Типранавир (TPV) |
Нет данных |
Нет данных; не рекомендуется |
|
|
|
|
|
Дарунавир (DRV) |
Нет данных |
Нет данных; не рекомендуется |
|
|
|
|
БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. В исследованиях тератогенности на грызунах вызывал дефекты межжелудочковой перегородки; в исследованиях способности проникновения препарата через плаценту было выявлено, что соотношение концентраций в пуповинной крови и крови матери составляет 0,15. Делавирдин не рекомендуется применять во время беременности вследствие выявленного тератогенного эффекта в экспериментах на животных и отсутствия опыта применения у беременных женщин (клинические стандарты DHHS по применению антиретровирусных препаратов во время беременности, июль 2008 г.).
202 |
2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. |
d4Т — см. Ставудин (стр. 321)
ДЕЗИРЕЛ (Desyrel) — см. Тразодон (стр. 339)
ДИДАНОЗИН (Didanosine, ddI)
ТОРГОВЫЕ НАЗВАНИЯ: Видекс и Видекс ЕС (Bristol-Myers Squibb) или непатентованное
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: нуклеозидный аналог
ФОРМЫ ВЫПУСКА, РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ И ЦЕНЫ
§Формы выпуска
úКапсулы, покрытые кишечнорастворимой оболочкой (Видекс ЕС): 125, 200, 250 и 400 мг
úНепатентованные препараты диданозина в форме капсул, покрытых кишечнорастворимой оболочкой: 125, 200, 250 и 400 мг
úПорошок для применения в педиатрической практике: 2 г (4 унции) и 4 г (8 унций)
§Режимы дозирования
úКапсулы: для пациентов с массой тела <60 кг: 250 мг х1 раз в сутки; в комбинации с тенофовиром 200 мг х1 раз в сутки. Для пациентов с массой тела >60 кг: 400 мг х1 раз в сутки; с тенофовиром 250 мг х1 раз в сутки. См. «Комбинации».
úПорошок: для пациентов с массой тела <60 кг: 167 мг х2 раза в сутки; для пациентов с массой тела >60 кг: 250 мг х2 раза в сутки.
§СОЦ: (из расчета 400 мг/сут): 409,71 долл./месяц (патентованный препарат) и 368,72 долл./месяц (непатентованный препарат).
Примечание: стоимость непатентованных препаратов в аптеке значительно ниже СОЦ.
Комбинации, которые не рекомендуется назначать:
§ddI/TDF/NNRTI: высокая частота вирусологической неэффективности и «стертого» прироста количества лимфоцитов CD4.
§ddI/d4T: повышенный риск токсического действия на митохондрии с увеличением вероятности развития лактацидоза, панкреатита и периферической нейропатии.
§ddI/ABC: недопустимо высокая частота вирусологической неэффективности, возможно, вследствие высокой частоты появления мутации K65R.
Тенофовир повышает внутриклеточные уровни ddI, повышая риск развития токсических эффектов и недостаточного восстановления иммунной системы (т. е. отсутствия значимого прироста лимфоцитов CD4) (AIDS 2005; 19:1987). Этого можно избежать, если правильно скорректировать дозу ddI, однако применение даже модифицированной дозы диданозина сопровождалось неприемлемо высокой частотой вирусологической неудачи, особенно в составе схем, содержащих ННИОТ (см. «Лекарственные взаимодействия») (AIDS 2005;19:213; CID 2005; 41:901). По этой причине клинические стандарты DHHS 2008 года и клинические стандарты IAS-USA 2006 года (JAMA 2006; 296:827) предписывают отказаться от применения комбинации ddI + TDF + ННИОТ. Европейское агентство по оценке лекарственных средств (European Agency for Evaluation of Medicinal Products) рекомендовало вообще отказаться от использования комбинации TDF/ddI (http://www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pus/509403en.pdf).
ЗАВИСИМОСТЬ ОТ ПРИЕМА ПИЩИ. При приеме диданозина в капсулах, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, во время еды, уровни препарата снижаются на 55%; необходимо принимать препарат не менее чем за 30 минут до еды или не менее чем через 2 часа после еды.
ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
Масса тела |
|
Клиренс креатинина (мл/мин) |
|
||
|
|
|
|
||
>60 |
30–59 |
10–29 |
<10 |
||
|
|||||
|
|
|
|
|
|
>60 кг |
400 мг/сут |
200 мг/сут |
125 мг/сут |
125 мг/сут |
|
|
|
|
|
|
|
<60 кг |
250 мг/сут |
125 мг/сут |
100 мг/сут |
75 мг/сут |
|
|
|
|
|
|
5 Описание лекарственных препаратов
2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. |
203 |
|
ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: стандартные дозы. |
|
|
ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-272-4878 (пн–пт, 8:00–17:00 по центральному |
|
|
поясному времени) |
|
|
ПРЕИМУЩЕСТВА: прием препарата один раз в сутки; обширный опыт применения; активен |
|
|
в отношении некоторых штаммов ВИЧ, резистентных к AZT, и d4T в зависимости от количества |
|
|
МРАТ. |
|
|
НЕДОСТАТКИ: необходимость принимать натощак; спектр побочных эффектов включает пан- |
|
|
||
|
креатит, нейропатию и другие проявления нарушения функции митохондрий; ограничения |
|
|
на применение в комбинациях с TDF и d4T; противопоказано применение с рибавирином. |
|
|
Ограниченный опыт применения в комбинациях, не включающих AZT и d4T. Возможна пере- |
|
|
крестная резистентность с TDF и ABC. |
|
|
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. Наиболее важные мутации резистентности — L74V и К65R. Мутация L74V |
|
|
вызывает перекрестную резистентность к абакавиру, К65R — перекрестную резистентность к |
|
|
абакавиру и тенофовиру. Чувствительность к диданозину снижается при накоплении несколь- |
|
|
ких МРАТ. Резистентность возникает при наличии трех и более мутаций из числа следующих: |
|
|
41L, 67N, 210W, 215Y/F, 219Q/E. Мутация M184 вызывает клинически значимую резистентность |
|
|
только в комбинации с другими мутациями. |
|
|
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. Эффективность диданозина в комбинациях с 3TC, d4T, |
|
|
FTC и AZT изучалась во многих исследованиях. |
|
|
§ В клиническом исследовании ACTG 384 проводилось сравнение комбинаций AZT/3TC и |
|
|
ddI/d4T, каждая комбинация назначалась в сочетании с NFV или EFV (NEJM 2003; 349:2293). |
|
|
При сравнении динамики вирусологических показателей 980 испытуемых (медиана про- |
|
|
должительности периода наблюдения составила 2,3 года) было выявлено явное превос- |
|
|
ходство схемы EFV/AZT/3TC по сравнению со схемами EFV/ddI/d4T, NFV/AZT/3TC и |
|
|
NFV/ddI/d4T. Токсические эффекты, ограничивающие применение схем АРТ, особенно пе- |
|
|
риферическая нейропатия, были более выражены у пациентов, получавших ddI/d4T. Был |
|
|
сделан вывод, что диданозин не следует назначать в комбинации со ставудином, поскольку |
|
|
это и другие исследования выявили значимое повышение риска развития периферической |
|
|
нейропатии, лактацидоза и панкреатита у пациентов, получающих ddI/d4T (письмо-обра- |
|
|
щение компании Bristol-Myers Squibb к медицинским работникам от 5 января 2001 г.). |
|
|
§ В ходе клинического исследования Jaguar добавление диданозина к вирусологически не- |
|
|
эффективной схеме АРТ (интенсификация диданозином) привело к медианному сниже- |
|
|
нию вирусной нагрузки на 0,5 log10 копий/мл через 4 недели (JID 2005; 191:840). Степень |
|
|
снижения вирусной нагрузки коррелировала с количеством МРАТ: 0–1 МРАТ — снижение |
|
|
на 0,8–1,0 log10 копий/мл; 2 МРАТ — снижение на 0,7 log10 копий/мл; ≥3 МРАТ — отсутствие |
|
|
значимого вирусологического ответа. Наличие мутации L74V также служило прогностиче- |
|
|
ским фактором отсутствия вирусологического ответа на лечение. В данном исследовании |
|
препаратов |
клинические пороговые коэффициенты резистентности определялись методом Pheno- |
|
Sense. У пациентов, у которых коэффициент резистентности (отношение IC50 для исследуе- |
||
|
мого штамма ВИЧ к IC50 дикого штамма ВИЧ) был 1,3, ответ на терапию после добавления |
|
|
к схеме диданозина был самым лучшим; при коэффициентах резистентности в диапазоне |
|
|
1,3–2,2 ответ на терапию был средним; и у пациентов, у которых коэффициент резистент- |
|
лекарственных |
ности был ≥2,2, ответ на терапию был минимальным (JID 2005; 191:840). |
|
§ У участников клинического исследования FTC-301A, получавших ddI + FTC в комбинации |
||
|
||
|
с EFV, была достигнута хорошая частота вирусологического ответа (у 78% пациентов через |
|
|
48 недель вирусная нагрузка была <50 копий/мл) (JAMA 2004; 292:180). |
|
|
§ В исследовании GESIDA 3903 сравнивались комбинации ddI/3TC и AZT/3TC (каждая в со- |
|
|
четании с EFV). По результатам через 48 недель комбинация ddI/3TC не уступала по эф- |
|
Описание |
фективности комбинации AZT/3TC (вирусная нагрузка <50 копий/мл была зарегистриро- |
|
вана у 70% и 63% пациентов соответственно) (CID 2008; 47:1083). |
||
|
||
|
§ Исследование ACTG 5175: в этом многонациональном рандомизированном исследовании, |
|
|
в котором сравнивалась эффективность трех схем АРТ для начальной терапии, был до- |
|
5 |
срочно прекращен прием схемы ddI+FTC+ATV по причине низкого вирусологического от- |
|
|
||
|
|
204 |
2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. |
вета по сравнению с пациентами, получавшими AZT/3TC+EFV или TDF/FTC+EFV (Campbell T, et al., 17-я конференция IAC, 2008 г., Мехико, тезисы THAB0404).
ФАРМАКОКИНЕТИКА
§Биодоступность: таблетки — 40%; порошок — 30%; прием пищи снижает биодоступность на 47% при приеме лекарственных форм, содержащих буферные вещества, и на 27% при приеме капсул, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. Все лекарственные формы следует принимать натощак.
§Т1/2: 1,5 часа.
§Т1/2: из клетки: 25–40 часов.
§Проникновение в ЦНС: концентрация в СМЖ составляет 20% от концентрации в плазме (соотношение концентраций в СМЖ и плазме крови = 0,16–0,19).
§Выведение: выводится почками; 50% препарата выделяется с мочой в неизмененном виде. Почечная недостаточность — см. табл. на стр. 203.
СПЕЦИАЛЬНЫЕ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ. FDA предупреждает, что одновременное применение |
|
|
ddI с рибавирином в 23 случаях привело к развитию панкреатита или лактацидоза; поэтому |
|
|
эту комбинацию следует назначать с осторожностью. Тенофовир повышает уровни дидано- |
|
|
зина; рекомендуется снизить дозу диданозина до 250 мг/сут (при массе тела >60 кг) или до |
|
|
200 мг/сут (при массе тела <60 кг). Комбинация d4T и ddI противопоказана при беременно- |
|
|
сти; по возможности, эту комбинацию вообще не следует назначать. |
|
|
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ |
|
|
§ Предостережения FDA в черной рамке: 1) панкреатит; 2) лактацидоз; 3) угрожающий |
|
|
жизни лактацидоз при приеме d4T + ddI. |
|
|
§ Панкреатит (предостережение FDA в черной рамке): сообщалось о возникновении |
|
|
панкреатитов в 1–9% случаев (7–9% до начала применения ВААРТ и <1% в эпоху ВААРТ), |
|
|
6% из которых закончились летальным исходом (JID 1997; 175:255). Частота развития пан- |
|
|
креатита зависит от дозы препарата. При появлении клинических симптомов панкреатита |
|
|
прием препарата необходимо прекратить. Факторы риска развития панкреатита, связан- |
|
|
ного с приемом ddI, включают почечную недостаточность, злоупотребление алкоголем, па- |
|
|
тологическое ожирение, панкреатит в анамнезе, гипертриглицеридемию, желчекаменную |
|
|
болезнь, эндоскопическую ретроградную холецистопанкреатографию (ЭРХПГ), а также од- |
|
|
новременный прием ставудина, гидроксимочевины, аллопуринола или пентамидина. Не- |
|
|
давно проведенный анализ случаев панкреатита в когорте EuroSIDA, включающей 9678 па- |
|
|
циентов, не выявил повышения риска развития панкреатита на фоне приема ddI за |
|
|
исключением случаев приема комбинации ddI+d4T (AIDS 2008; 22:47). Тем не менее, опи- |
|
|
саны случаи развития панкреатита у лиц, получавших ddI без d4T. |
|
|
§ Периферическая нейропатия: клинические проявления — боли, нарушения чувствитель- |
|
|
ности и (или) парестезии в конечностях. Развивается в 5–12% случаев; частота значительно |
препаратов |
|
повышается при одновременном применении ddI с d4T, гидроксимочевиной или обоими |
||
|
||
препаратами (AIDS 2000; 14:273). Обычно периферическая нейропатия развивается через |
|
|
2–6 месяцев приема ddI и может перейти в постоянную форму, инвалидизирующую боль- |
|
|
ного, если, несмотря на симптомы, продолжать прием диданозина. |
|
|
§ Расстройства ЖКТ: часто возникают при назначении таблеток и порошков, содержащих |
лекарственных |
|
буферные вещества. По этой причине более предпочтительно назначать кишечнораство- |
||
|
||
римые лекарственные формы диданозина, поскольку они реже вызывают побочные реак- |
|
|
ции со стороны ЖКТ. Альтернативой раствору диданозина, содержащего буферные веще- |
|
|
ства, служит порошок для применения в педиатрической практике, который растворяется |
|
|
в 200 мл воды и смешивается с 200 мл суспензии Миланта DS или суспензии Маалокс плюс |
|
|
(повышенной активности), содержащих вещество, снижающее газообразование в кишеч- |
Описание |
|
нике (симетикон), с ароматом по выбору пациента. Конечная концентрация составляет |
||
|
||
10 мг/мл, стандартная доза 25 мл. |
|
|
§ Риск сердечно-сосудистых заболеваний: проведенный в рамках исследования D:A:D |
|
|
поиск зависимостей между приемом конкретных НИОТ и частотой сердечно-сосудистых |
5 |
|
|
2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. |
205 |
заболеваний выявил, что для приема ddI относительный риск возникновения сердечнососудистых заболеваний составляет 1,5 (Lancet 2008; 371:1413). Механизм неясен.
§Лекарственный гепатит с повышением активности трансаминаз.
§Прочие: сыпь, угнетение кроветворения, гиперурикемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагниемия, невриты зрительного нерва и изменения сетчатки.
§Побочные реакции, свойственные всему классу препаратов: лактацидоз и тяжелая гепатомегалия с жировой дистрофией печени, обусловленные токсическим действием препарата на митохондрии (см. стр. 125). Наиболее часто данное состояние развивается на фоне приема комбинации диданозина и ставудина. Эту комбинацию препаратов применять не следует, особенно во время беременности (предостережение FDA в черной рамке), в связи с информацией о как минимум двух летальных исходах. Диданозин, предположительно, может вызывать липоатрофию, которая, скорее всего, также является следствием токсического действия препарата на митохондрии (см. стр. 122).
|
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ |
|
|
§ Тенофовир: при одновременном применении тенофовира и диданозина АUC диданозина |
|
|
|
увеличивается на 48–64% (Curr Med Chem 2006; 13:2789). Это взаимодействие наблюда- |
|
|
ется независимо от того, принимают препарат с пищей или натощак, в одно и то же время |
|
|
суток или с интервалом, а также от лекарственной формы диданозина — содержащей бу- |
|
|
ферные вещества или в кишечнорастворимой оболочке. Это приводит к повышению риска |
|
|
развития побочных эффектов диданозина, в том числе лактацидоза и панкреатита. Реко- |
|
|
мендуется корректировать дозу диданозина, чтобы предотвратить развитие токсических |
|
|
эффектов, однако среди пациентов, получавших диданозин в сниженной дозе, наблюда- |
|
|
лась подозрительно высокая частота случаев неэффективности, особенно при применении |
|
|
схем терапии, содержащих ННИОТ. Кроме того, вызывает беспокойство высокий риск се- |
|
|
лекции мутации K65R и, вследствие этого, высокой частоты вирусологической неэффек- |
|
|
тивности (AIDS 2005; 19:1695; AIDS 2005; 19:1183; Antiviral Ther 2005; 10:171). Также вызывает |
|
|
озабоченность несколько сообщений об отсутствии значимого прироста количества лим- |
|
|
фоцитов CD4 при применении такой комбинации, когда не удавалось подобрать адекват- |
|
|
ную дозу препарата (AIDS 2005; 19:569; AIDS 2005; 19:1107; AIDS 2005; 19:695). |
|
§ Препараты, вызывающие периферическую нейропатию, одновременно с диданози- |
|
|
|
ном лучше не назначать или назначать с особой осторожностью. К таким препаратам от- |
|
|
носятся этамбутол, изониазид, винкристин, препараты золота, дисульфирам, цисплатин. |
|
|
При одновременном приеме диданозина и d4T и (или) гидроксимочевины повышается |
|
|
риск развития периферической нейропатии и панкреатита. Диданозин нельзя назначать |
|
|
одновременно с этими препаратами по причине ожидаемой высокой вероятности развития |
|
|
периферической нейропатии и панкреатита. |
|
§ Атазанавир: При одновременном приеме атазанавира и ddI в кишечнорастворимой |
|
препаратов |
§ |
форме во время еды AUC диданозина уменьшается. Атазанавир и диданозин необходимо |
Метадон снижает АUC диданозина на 41% (только при приеме лекарственных форм, со- |
||
|
|
принимать в разное время. |
|
§ Типранавир: между приемами типранавира и диданозина следует соблюдать двухчасо- |
|
|
|
вой интервал. |
лекарственных |
|
держащих буферные вещества). Следует перейти на прием капсул диданозина в кишеч- |
|
он принимается одновременно с ddI или через два часа после приема ddI. Необходимо от- |
|
|
|
норастворимой оболочке, чтобы устранить лекарственные взаимодействия с метадоном |
|
|
(JAIDS 2000; 24:241). |
|
§ Аллопуринол повышает уровни диданозина. Не рекомендуется применять одновременно. |
|
|
§ Ганцикловир при пероральном применении повышает АUC диданозина на 100%, если |
|
Описание |
|
слеживать возможные токсические эффекты ddI и, возможно, уменьшить дозу ddI. |
§ |
Ther 2004; 9:133). |
|
|
Рибавирин повышает внутриклеточный уровень диданозина трифосфата и может вызвать |
|
|
|
тяжелые побочные эффекты; не следует назначать эти препараты одновременно (Antiviral |
5 |
|
|
206 |
2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. |
§Лекарственные формы, содержащие буферные вещества (порошок): IDV, TPV, DLV, ATV, NFV, кетоконазол, тетрациклины и фторхинолоны следует принимать за 2 часа до приема лекарственных форм диданозина, содержащих буферные вещества.
БЕРЕМЕННОСТЬ: категория В. В исследованиях тератогенности и канцерогенности у грызунов не было выявлено никаких побочных реакций в течение всей жизни; исследования проникновения препарата через плаценту у людей выявили, что соотношение концентраций в пуповинной крови и крови матери составляет 0,5; контролируемые исследования с участием беременных женщин не проводились. Фармакокинетика препарата во время беременности не изменяется (JID 1999; 180:1536). Комбинацию ddI и d4T не следует назначать во время беременности в связи с высоким риском развития лактацидоза с жировой дистрофией печени (Sex Transm Infect 2002; 78:58). По данным Регистра случаев приема антиретровирусных препаратов во время беременности, частота возникновения врожденных пороков после приема ddI в первом триместре беременности составила 5,3% (14 случаев на 266 беременностей). (Данные на 1 марта 2008 г.) Эта частота превышает ожидаемую величину (3,1%), однако такое превышение статистически незначимо.
ДИФЛЮКАН (Diflucan) — см. Флуконазол (стр. 234)
ДОКСИЦИКЛИН (Doxycycline)
ТОРГОВЫЕ НАЗВАНИЯ: Вибрамицин (Pfizer), Дорикс (Warner Chilcott) или непатентованное
ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: капсулы 50 мг, таблетки 100 мг — 1,38 долл., 100 мг для в/в введения — 14,75 долл.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: тетрациклин ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ: 100 мг внутрь х2 раза в сутки.
§C. trachomatis: 100 мг внутрь х2 раза в сутки в течение 7 дней.
§Бациллярный ангиоматоз: 100 мг внутрь х2 раза в сутки в течение не менее 3 месяцев; при рецидивирующем течении — пожизненная терапия.
§Сифилис (первичный, вторичный, ранний латентный) у пациентов, которым противопоказан пенициллин: 100 мг х2 раза в сутки в течение 14 дней + тщательное наблюдение.
§Инфекции дыхательных путей (синусит, пневмония, отит): 100 мг х2 раза в сутки в течение 7–14 дней.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
§Биодоступность: 93%. Связывается с поливалентными катионами (Са2+, Mg2+, Fe2+, Al3+ и т. д.), поэтому не следует принимать одновременно с молоком, минеральными добавками, слабительными средствами, а также антацидами, содержащими соли металлов. Принимать доксициклин следует за 2 часа до приема продуктов или препаратов, содержащих катионы.
§Т1/2: 18 часов.
§Выведение: выводится с калом в виде неактивного хелатного соединения, независимо от функции почек и печени.
§Коррекция доз в связи с почечной или печеночной недостаточностью не требуется.
ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ: расстройства ЖКТ (10% случаев; дозозависимый побочный эффект; уменьшается при приеме во время еды), диарея; препарат откладывается в развивающихся зубах — противопоказан со второго триместра беременности до родов и детям младше 8 лет (Комитет по лекарственным средствам, Американская академия педиатрии [Committee on Drugs, American Academy of Pediatrics]); фоточувствительность (солнечный ожог при небольшой дозе воздействия солнечных лучей); кандидозный вагинит; «черный язык»; сыпь; раздражение пищевода.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: комплексообразование с катионами приводит к уменьшению всасывания в ЖКТ (принимать доксициклин следует за 2 часа до приема продуктов или препаратов, содержащих катионы); карбамазепин (Тегретол), циметидин, фени-
5 Описание лекарственных препаратов
2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. |
207 |
5 Описание лекарственных препаратов
тоин, барбитураты уменьшают период полувыведения доксициклина; может взаимодействовать с оральными контрацептивами; усиливает действие гипогликемических средств, дигоксина и препаратов лития.
БЕРЕМЕННОСТЬ: категория D. Применение у беременных и младенцев опасно по причине гепатотоксичности, также препарат может вызывать запаздывание развития скелета и роста костей; тетрациклины, накапливающиеся в дентине и эмали развивающихся зубов, вызывают гипоплазию и желто-коричневое окрашивание эмали. Беременным не следует назначать тетрациклины.
ДРОНАБИНОЛ (Dronabinol)
ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Маринол (Unimed Pharmaceuticals)
ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: желатиновые капсулы: 2,5 мг по 7,14 долл., 5 мг по 14,85 долл., 10 мг по 27,27 долл. за капсулу.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: психоактивный компонент марихуаны
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ: анорексия, связанная с потерей веса (в больших дозах применяют также в качестве противорвотного средства у онкологических больных). В двух контролируемых клинических исследованиях длительная терапия дронабинолом приводила к значительному улучшению аппетита, однако при этом прибавка веса была незначительной (J Pain Sympt Manage 1995; 10:89; AIDS Res Hum Retroviruses 1997; 13:305) и преимущественно за счет жировой ткани (J Pain Symptom Manage 1997; 14:7; AIDS 1992; 6:127). Ввиду результатов этих исследований, в федеральных стандартах по лечебному питанию ВИЧ-инфицированных (США) не рекомендуется применять дронабинол для лечения истощения при ВИЧ-инфекции (CID 2003; 36[suppl 2]:S69).
Рекомендации по применению:
§Стандартная доза: 2,5 мг х2 раза в сутки (перед обедом и перед ужином).
§Симптомы со стороны ЦНС (дозозависимые; эйфория, спутанность сознания, головокружение, сонливость) обычно проходят на 1–3 день приема препарата. Если эти симптомы сильно выражены или сохраняются дольше, необходимо уменьшить дозу до 2,5 мг в сутки (прием перед ужином) и (или) принимать препарат перед сном.
§Увеличение дозы препарата: в случае приемлемой переносимости препарата и необходимости усиления терапевтического эффекта дозу увеличивают до 5 мг 2 раза в сутки.
§Прием препарата в высоких дозах: иногда необходим прием препарата в дозе 10 мг х2 раза в сутки, особенно для купирования тошноты.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
§Биодоступность: 90–95%.
§Т1/2: 25–36 часов.
§Выведение: подвергается метаболизму в печени «при первом прохождении» и выводится
сжелчью; 10–15% выводится с мочой.
§Биологическое действие после приема дозы препарата
úНачало действия через 0,5–1 час, пик — через 24 часа.
úПродолжительность психоактивного эффекта — 4–6 часов; влияние на аппетит: ≥24 часов.
ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ (дозозависимые)
§У 3–10% пациентов: со стороны ЦНС — подъем настроения (эйфория), сонливость, головокружение, паранойя; расстройства ЖКТ, тревога, эмоциональная лабильность, спутанность сознания.
§Низкие дозы (10–20 мг/сут) переносятся хорошо; доза 30 мг/сут переносится плохо. Препарат оказывает минимальное влияние на когнитивную функцию (Psychopharmacology 2005; 181:170).
§Прочие: деперсонализация, спутанность сознания, нарушения зрения, центральные симпатомиметические эффекты, гипотензия, ощущение сердцебиения, вазодилатация, тахикардия и астения.
208 |
2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. |