6 курс / Кардиология / Клинические_аспекты_ВИЧ_инфекции_2009–2010_Дж_Бартлетт,_Дж_Галлант
.pdf4 Антиретровирусная терапия
úПейджеры, будильники, напоминания по телефону. Согласно результатам одного крупного рандомизированного исследования, у пациентов, использующих звуковые средства напоминания о необходимости приема очередной дозы препаратов, чаще наблюдалась вирусологическая неэффективность терапии, чем у пациентов контрольной группы (XV Международная конференция по проблемам СПИДа, 2004 г., тезисы LbOrB15). (Было сделано предположение, что пациенты полагались на звуковой сигнал, который не всегда срабатывал).
úТренировки с использованием плацебо. По результатам одного контролируемого исследования, польза от 5-недельного периода приема плацебо была незначительной и преходящей (AIDS 2006; 20:1295).
úТерапия под медицинским контролем. Результаты нескольких исследований показали улучшение конечных вирусологических показателей на фоне терапии под медицинским контролем среди пациентов, получавших заместительную терапию метадоном (CID 2004; 38[suppl 5]:S409; CID 2004; 38[suppl 5]:S414; CID 2006; 42:1628; CID 2007; 45:770; Public Health Rep 2007; 122: 472). Основная проблема в необходимости привлечения дополнительных ресурсов для осуществления этой стратегии.
§Оценка степени соблюдения режима терапии. Мнения врачей о степени соблюдения режима терапии их пациентами зачастую ошибочны (Ann Intern Med 2000; 133:21). Наиболее достоверны сведения, полученные от самих пациентов, если они признаются в недостаточном соблюдении режима терапии, либо во время бесед с медработником, который не осуждает их за пропуски доз, либо при заполнении простых анкет о дозах препаратов, принятых в течение трех или семи дней, предшествовавших посещению клиники; такие опросы следует проводить при каждом посещении клиники (JAIDS 2006; 43 Suppl 1:S149). Крайне полезную информацию можно получить, просматривая записи в журнале выдачи препаратов (AIDS Behav 2008; 12:86); было установлено, что данные фармацевтических журналов коррелируют с вирусологическими показателями (PLoS Med 2008; 5:el09).
§Выводы и рекомендации по улучшению соблюдения режима терапии
1.По данным исследований, частые, интенсивные или длительные контакты со специа- листами-консультантами по соблюдению режима приема препаратов не дают ощутимой пользы; о важности соблюдения режима терапии пациенту должны напоминать все медицинские работники, с которыми он взаимодействует, а не отдельный консультант по этому вопросу.
2.Режим приема препаратов не следует упрощать, если это приведет к снижению противовирусного действия.
3.Использование устройств, напоминающих о необходимости приема очередной дозы препаратов с помощью звукового сигнала, может снизить степень соблюдения режима приема препаратов.
5.Крайне важно выполнение следующих условий: четкое понимание режима приема препаратов пациентом, хорошие взаимоотношения между медработниками и пациентом, а также назначение схемы терапии, которая в наибольшей степени отвечает потребностям и возможностям пациента.
6.Анализ записей в фармацевтических журналах и подсчет оставшихся таблеток — наиболее эффективные способы оценки степени соблюдения режима терапии.
ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ АРТ ФАКТОРЫ, СВЯЗАННЫЕ С ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ
Исходная вирусная нагрузка. В нескольких исследованиях была установлена зависимость между исходной вирусной нагрузкой и вероятностью снижения вирусной нагрузки до <50 копий/мл или <400 копий/мл (AIDS 1999; 13:187; CID 1999; 29:75; Arch Intern Med 2000; 160:1323; AIDS 2001; 15:1793; JAMA 2001; 286:2560; NEJM 2004; 350:1850), а также длительностью вирусологического ответа на терапию (CID 2003; 37:702). По-видимому, это не относится к схемам терапии с высокой противовирусной активностью, например, содержащим EFV или усиленный ритонавиром ИП (NEJM 1999; 341:1865; NEJM 2002; 346:2039; NEJM 2003; 349:2293; Lancet 2006; 368:476).
90 |
2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. |
Лечение антиретровирусными препаратами в прошлом. Сейчас влияние приема антиретровирусных препаратов в прошлом на эффективность АРТ в будущем не вызывает сомнений и доказано результатами множества исследований. Резистентность, возникшая на фоне ранее проводившейся терапии, может быть обнаружена при помощи тестов на резистентность, однако они могут не выявить резистентный штамм, который сохраняется в резервуарах и больше не подвергается селекции под воздействием антиретровирусной терапии. В этих случаях очень важно анализировать данные анамнеза по антиретровирусной терапии и результаты старых тестов на резистентность. Резистентность может сформироваться к конкретному препарату или ко всем препаратам одного класса. Основные факторы, определяющие вероятность развития резистентности, включают длительность приема антиретровирусных препаратов на фоне недостаточного вирусологического ответа (AIDS 2007; 21:721) и величину генетического барьера к формированию резистентности (генетический барьер низкий у EFV, NVP, 3TC, FTC, ENF и RAL, высокий у ИП/r и относительно высокий у d4T и AZT). Начиная с 2007 года, острота проблемы выбора антиретровирусных препаратов несколько уменьшилась с появлением новых препаратов, доказавших свою высокую эффективность при лечении пациентов, которым было крайне сложно подобрать действующую схему терапии из числа старых препаратов (Yazdanpanah Y., 17-я Международная конференция по СПИДу, 2008 г., тезисы THAB0406).
Наименьший уровень вирусной нагрузки. В ходе большого числа исследований было показано, что наименьшее значение вирусной нагрузки позволяет спрогнозировать продолжительность вирусологического ответа (AIDS 2002; 16:1521; JAMA 1998; 279:930; Lancet 2001; 358:1760; JAIDS 2002; 30:167; AIDS 1998; 12:F9). Результаты анализа объединенных данных 22 когортных исследований, в которых участвовали в общей сложности 9323 пациента, начавших получать первую схему АРТ, показали, что основными прогностическими факторами наступления смерти или возникновения включенного в диагностические критерии СПИДа заболевания (состояния) служат показатели вирусной нагрузки и количества лимфоцитов CD4, измеренные через 6 месяцев после начала терапии (Lancet 2003; 362:22).
Скорость снижения вирусной нагрузки. Динамика вирусной нагрузки на фоне терапии позволяет сделать прогноз в отношении наименьшего значения уровня РНК ВИЧ в плазме, которое будет достигнуто у данного пациента, и, соответственно, продолжительности вирусологического ответа. Существуют исключения: снижение вирусной нагрузки на фоне приема ВААРТ с RAL было более выраженным по сравнению с ВААРТ с EFV через первые 6 недель терапии, хотя результаты вирусологического ответа через 24 и 48 недель были сопоставимыми. Недавно полученные результаты свидетельствуют о том, что скорость снижения вирусной нагрузки зависит от класса применяемого основного антиретровирусного препарата в схеме АРТ и определяется тем, какой этап жизненного цикла ВИЧ блокируется эти препаратом (Nat Med 2008; 14:762). По данным одного крупного обзора, медиана времени достижения уровня вирусной нагрузки <50 копий/мл у ранее не получавших АРТ пациентов составила 13,5 недель (Int J Sex Transm Dis AIDS 2006; 17:522). Для достижения оптимального и стойкого вирусологического ответа у пациентов, получающих ВААРТ и не лечившихся ранее, показатели вирусной нагрузки должны изменяться следующим образом:
§снижение вирусной нагрузки на 0,7–1,0 log10 копий/мл через неделю от начала терапии (Lancet 2001; 358:1760; JAIDS 2002; 30:167);
§снижение на 1,5–2,0 log10 копий/мл до <5 000 копий/мл через 4 недели от начала терапии (AIDS 1999; 13:1873; JAIDS 2000; 25:36); Анализ данных 656 ранее не получавших АРТ пациентов, которые начали получать ВААРТ, показал, что снижение вирусной нагрузки до уровня <1000 копий/мл через 4 недели предсказывает снижение вирусной нагрузки до уровня <50 копий/мл через 24 недели с вероятностью 82–95% (JAIDS 2004; 37:1155).
§снижение до уровня <500 копий/мл через 8–16 недель и до уровня <50 копий/мл через 16–24 недели (Ann Intern Med 2001; 135:954; JAIDS 2000; 24:433).
Если достичь этих показателей не удается, то это может свидетельствовать о недостаточном противовирусном действии применяемых препаратов, недостаточном соблюдении пациентом режима лечения, резистентности вируса или неадекватных концентрациях препаратов в крови, обусловленных лекарственными взаимодействиями, плохой биодоступностью и т. д.
4 Антиретровирусная терапия
2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. |
91 |
§Категории ВИЧ-инфицированных с повышенным риском прогрессирования ВИЧ-инфек- ции. ВИЧ-инфицированные потребители инъекционных наркотиков представляют собой единственную группу пациентов с повышенным риском прогрессирования заболевания или наступления смерти (JAIDS 2004; 35:46) (см. табл. 4.1). Согласно результатам многочисленных исследований, фактором риска прогрессирования ВИЧ-инфекции служит также сопутствующий гепатит C, но, по-видимому, такие результаты объясняются тем, что наличие гепатита С косвенно указывает на употребление инъекционных наркотиков (JAIDS 2003; 33:365; Lancet 2003; 362:877). Однако, в ходе нескольких исследований было установлено, что у ПИН, успешно завершивших лечение от наркотической зависимости, риск прогрессирования ВИЧ-инфекции примерно такой же, как и у пациентов, никогда не употреблявших инъекционные наркотики (AIDS 2001; 27:251; CID 2006; 42:1628).
Когда менять режим лечения
§Вирусологическая неэффективность терапии. Согласно клиническим стандартам IASUSA 2008 года (JAMA 2008; 300:555), DHHS США от 3 ноября 2008 года (http://AIDSinfo.nih.gov), Британской ассоциации по борьбе с ВИЧ 2008 года (www.bhiva.org) и Европейского клинического общества по борьбе со СПИДом (3-я редакция, июнь 2008 г.; www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelines.asp), цель антиретровирусной терапии заключается в достижении уровня вирусной нагрузки, стабильно не превышающего 50 копий/мл.
úБыстрота вирусологического ответа. Ответ на терапию у пациентов, ранее не получав-
ших АРТ, должен выражаться в снижении вирусной нагрузки на 0,7–1,0 log10 копий/мл через неделю, на 1,5–2,0 log10 копий/мл через 4 недели и до уровня <50 копий/мл через 16–24 недели от начала терапии (см. стр. 91).
úУстойчивость вирусологического ответа. Снижение вирусной нагрузки до уровня <50 копий/мл должно быть стабильным и подтверждаться результатами измерения вирусной нагрузки ВИЧ с интервалом в 3–4 месяца. В недавно опубликованных исследовательских отчетах сообщается о новых успехах в достижении стойкого вирусологического ответа.
úВысокие пороговые значения вирусной нагрузки. Тем не менее, во многих клинических
|
исследованиях пороговые значения вирусной нагрузки составляют 200 или |
|
|
400 копий/мл, а ВОЗ пользуется пороговым значением 10 000 копий/мл, поскольку |
|
|
при вирусной нагрузке больше 10 000 копий/мл наблюдается иммунологическая не- |
|
|
эффективность терапии, проявляющаяся снижением количества лимфоцитов CD4. |
|
|
(Обратите внимание, что этот пункт клинических стандартов ВОЗ достаточно спорный |
|
|
и не относится к развитым странам). |
|
|
ú «Всплески» виремии. Всплески виремии определяются как преходящие повышения ви- |
|
|
русной нагрузки до уровня >50 копий/мл, перед которыми и после которых вирусная |
|
|
нагрузка составляет <50 копий/мл, на фоне приема одной и той же схемы терапии. |
|
|
В одном исследовании у пациентов с устойчивыми уровнями <50 копий/мл вирусная |
|
|
нагрузка измерялась каждые 2–3 дня на протяжении 3–4 месяцев. Было установлено, |
|
|
что всплески виремии происходили часто (у 9 из 10 пациентов), они были небольшими |
|
|
по амплитуде (медиана составила 79 копий/мл), кратковременными (выявлялись |
|
терапия |
только при отдельных измерениях), не связанными с клиническими событиями (забо- |
|
левания, вакцинации и т. д.), противоречивыми (отмечались только в одном из двух |
||
|
||
|
одинаковых образцов) и, по-видимому, представляли собой статистическую вариацию |
|
|
(разброс) вокруг среднего значения вирусной нагрузки, составляющего <50 копий/мл, |
|
Антиретровирусная |
что позволяет объяснить большинство «всплесков», не подтвержденных при повторном |
|
измерении, погрешностью лабораторных измерений (JAMA 2005; 293:817). Уровни |
||
|
||
|
>200 копий/мл, а также устойчивая вирусная нагрузка >50 копий/мл обычно указы- |
|
|
вают на вирусологическую неэффективность лечения. |
|
|
ú Частота вирусологической неэффективности терапии. Анализ результатов 12 иссле- |
|
|
дований, проведенных в США и включавших 1197 пациентов, показал, что через 24 не- |
|
|
дели от начала терапии у 62% пациентов уровень вирусной нагрузки был ≥50 копий/мл |
|
|
(CID 2004; 38:614). Обзор данных 14 264 ранее не получавших терапию пациентов, при- |
|
|
нимавших участие в клинических исследованиях между 1994 и 2004 годами, выявил, |
|
4 |
что у 45% пациентов через 48 недель уровень вирусной нагрузки был ≥50 копий/мл, |
|
|
92 |
2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. |
однако в 2003–2004 годах доля таких пациентов уменьшилась до 36% (AIDS 2006; 20:2051). В последующих публикациях результатов исследований отмечается дальнейшее улучшение этих показателей (Yazdanpanah Y., 17-я Международная конференция по СПИДу, 2008 г., тезисы THAB0406).
ú Обоснованность порогового значения, равного 50 копий/мл. При анализе нуклео- |
|
тидных последовательностей клонов ВИЧ, выделенных из крови пациентов с устой- |
|
чивой вирусной нагрузкой менее 50 копий/мл, не было выявлено появления мутаций |
|
резистентности (JAMA 2005; 293:817; JID 2004; 189:1444; JID 2004; 189:1452; J Virol 2006; |
|
80:6441; PloS Path 2007; 3:3122). Такой же анализ, проведенный у пациентов со ста- |
|
бильно низким уровнем виремии (50–400 копий/мл), выявил наличие мутаций рези- |
|
стентности вируса у 9/21 пациентов, медиана периода наблюдения за которыми соста- |
|
вила 11 месяцев (CID 2004; 39:1030). Эти наблюдения подтверждают, что уровень |
|
вирусной нагрузки менее 50 копий/мл свидетельствует об отсутствии репликации ви- |
|
руса; по-видимому, вирусная нагрузка ниже порога определения создается вирусными |
|
частицами, высвобождающимися из пула латентных клеток CD4. Однако постоянный |
|
уровень вирусной нагрузки более 50 копий/мл указывает на активную репликацию ви- |
|
руса, при которой возможно появление штаммов с мутациями, в частности, с мута- |
|
циями резистентности, вероятность появления которых коррелирует с величиной ви- |
|
русной нагрузки. |
|
§ Иммунологическая неэффективность терапии. Общепринятых критериев иммуноло- |
|
гической неэффективности терапии не существует. У пациентов с исходным количеством |
|
лимфоцитов CD4 <350 мкл-1 ожидается прирост количества лимфоцитов CD4 примерно |
|
на 100 мкл-1 за первый год терапии и примерно на 50 мкл-1 в год в течение второго и |
|
третьего годов терапии; медиана прироста лимфоцитов CD4 через 5 лет составляет |
|
250–300 мкл-1 (Lancet 2007; 370:470; CID 2007; 44:441). У пациентов, начавших терапию |
|
при исходном количестве лимфоцитов CD4 <200 мкл-1, наблюдается менее выраженный |
|
иммунологический ответ (CID 2007; 44:441; JAIDS 2004; 36:702); в некоторых исследова- |
|
ниях было зарегистрировано прекращение прироста количества лимфоцитов CD4 после |
|
достижения уровня 350–500 мкл-1 через 4–6 лет, что указывает на ограниченную способ- |
|
ности иммунной системы к восстановлению при позднем начале терапии (JAIDS 2007; |
|
45:515). В других крупных когортных исследованиях отмечалось увеличение средних по- |
|
казателей количества лимфоцитов CD4 до уровней >600 мкл-1 даже при позднем начале |
|
терапии (Lancet 2007; 370:407). Стабильно низкие показатели количества лимфоцитов CD4 |
|
связаны с повышенным риском наступления стадии СПИДа и возникновения осложнений, |
|
не связанных со СПИДом (Arch Intern Med 2006; 166:1632; NEJM 2006; 355:2283). Резуль- |
|
таты биопсий тонкого кишечника показали, что количество лимфоцитов CD4 в лимфоид- |
|
ной ткани кишечника (GALT), резко уменьшающееся еще на ранних стадиях ВИЧ-инфек- |
|
ции, не восстанавливается на фоне антиретровирусной терапии (Lancet 2006; 368:489; J |
|
Viral 2007; 81:12748; AIDS 2007; 21:1) |
|
ú Зависимость между подавлением репликации вируса и количеством лимфоцитов CD4. |
|
В ходе множества исследований было продемонстрировано, что субоптимальный ви- |
|
русологический ответ на ВААРТ обычно сопровождается увеличением количества лим- |
|
фоцитов CD4. Это постоянно наблюдалось в крупных исследованиях схем «спасения» |
|
(RESIST, POWER, BENCHMRK, TORO), в которых у большинства пациентов из контроль- |
|
ных групп, получавших индивидуально подобранные оптимальные базовые схемы |
терапия |
ВААРТ (ИПОБ-ВААРТ) без добавления экспериментального препарата, регистрирова- |
|
лось увеличение медианы количества лимфоцитов CD4 несмотря на недостаточный |
|
вирусологический ответ на терапию. Однако прирост количества лимфоцитов CD4 был |
|
значительно менее выражен по сравнению с приростом количества лимфоцитов CD4 |
Антиретровирусная |
шего резистентного штамма. Из всего вышеизложенного можно сделать вывод о том, |
|
на фоне вирусологически эффективной терапии (NEJM 2003; 348:2175; Lancet |
|
2006; 368:406; JAIDS 2007; 46:24; JAIDS 2007; 46:125). Кроме того, результаты несколь- |
|
ких крупных исследований показали, что ОИ при вирусной нагрузке <5000 копий/мл |
|
развиваются редко независимо от количества лимфоцитов CD4. Величина вирусной |
|
нагрузки также определяет вероятность формирования резистентности, поскольку ско- |
|
рость образования мутаций зависит от скорости репликации вируса, а продолжаю- |
|
щееся воздействие антиретровирусного препарата способствует селекции мутировав- |
|
что вирусная нагрузка представляет собой крайне важный показатель эффективности |
4 |
|
2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. |
93 |
проводимого лечения и позволяет делать долгосрочные прогнозы в отношении дальнейших возможностей лечения и его результатов (JAIDS 2002; 30:154; JAIDS 2001; 27:44; AIDS 1999; 13:1035; AIDS 1999; 13:341).
|
ú Динамика вирусной нагрузки и динамика количества лимфоцитов CD4. Динамика при- |
|
|
роста количества лимфоцитов CD4 коррелирует с динамикой снижения вирусной на- |
|
|
грузки; кривая прироста количества лимфоцитов носит двухфазный характер: сначала |
|
|
наблюдается повышение на 50–120 мкл-1 в течение первых трех месяцев от начала те- |
|
|
рапии, затем количество лимфоцитов повышается на 2–7 мкл-1 в месяц (JID 2006; 94:29; |
|
|
JAMA 2002; 288:222; JID 2002; 185:471; JAMA 2004; 292:1911). Как и ожидалось, подчер- |
|
|
||
|
кивавшаяся в ранних исследованиях роль вирусной нагрузки как наиболее точного |
|
|
предиктора изменений количества лимфоцитов CD4 у не получающих АРТ пациентов |
|
|
(Ann Intern Med 1997; 126:946), возможно, была преувеличена, как показали более |
|
|
поздние исследования (JAMA 2006; 296:144918). По результатам недавно проведенных |
|
|
исследований было сделано предположение, что динамика количества лимфоцитов |
|
|
CD4 главным образом определяется степенью активации иммунной системы, которую |
|
|
связывают с репликацией ВИЧ, но, возможно, на нее оказывают влияние и сопутствую- |
|
|
щие заболевания (туберкулез, герпетическая инфекция и т. д.), а также проникновение |
|
|
в кровь микроорганизмов из просвета кишечника и продуктов их метаболизма (Nat |
|
|
Med 2006; 12:1365; Nat Rev Immunol 2004; 4:485). Тем не менее, следует отметить, что |
|
|
антиретровирусная терапия — это единственный метод лечения, который заметно и |
|
|
устойчиво влияет на исход заболевания. Справедливость этого утверждения подтвер- |
|
|
ждается результатами повторных исследований, показывающими, что при подавлении |
|
|
репликации вируса немедленно начинается увеличение количества лимфоцитов CD4 |
|
|
(что не приводит к заметным изменениям течения сопутствующих инфекций или воз- |
|
|
растания количества лимфоцитов CD4 в лимфоидной ткани кишечника); прекращение |
|
|
ВААРТ в многочисленных клинических исследованиях прерывания терапии приводило |
|
|
к немедленному росту вирусной нагрузки и быстрому уменьшению количества лимфо- |
|
|
цитов CD4 в среднем на 30–80 мкл-1 в месяц в течение первых двух месяцев. Единого |
|
|
мнения по этому поводу не существует, поскольку некоторые специалисты утверждают, |
|
|
что первоначально полученные данные верны, и повторный анализ данных исследо- |
|
|
вания MACS показал, что исходный показатель вирусной нагрузки (до лечения) поз- |
|
|
воляет сделать точный долгосрочный прогноз (JAMA 2007; 297:2349). |
|
|
ú Дискордантность показателей количества лимфоцитов CD4 и вирусной нагрузки. На |
|
|
фоне подавления репликации вируса происходит восстановление иммунной системы, |
|
|
и величина прироста количества лимфоцитов CD4 коррелирует со степенью подавле- |
|
|
ния вирусной нагрузки. Однако индивидуальные значения показателей колеблются в |
|
|
широких пределах, и нередко наблюдаются дискордантные изменения показателей в |
|
|
обоих направлениях (JID 2001; 183:1328; CID 2002; 35:1005). В большинстве случаев |
|
|
причину дискордантных результатов объяснить не удается. Исключение составляет |
|
|
прием комбинации ddI в полной дозе и TDF, на фоне которого наблюдается стертый |
|
|
иммунологический ответ. Эту комбинацию применять не рекомендуется (AIDS 2004; |
|
|
18:2442). В некоторых исследованиях был зарегистрирован более выраженный прирост |
|
|
количества лимфоцитов CD4 при применении ИП-содержащих схем ВААРТ по сравне- |
|
|
нию с ННИОТ-содержащими схемами ВААРТ, в том числе в исследовании ACTG 5142, |
|
|
в котором сравнивались LPV/r и EFV (NEJM 2008; 358:2095) (см. табл. 4.15). Различия |
|
терапия |
в приросте количества лимфоцитов CD4 были статистически значимыми (+241 мкл-1 |
|
против +285 мкл-1), однако клиническое значение осталось неясным. На фоне приема |
||
|
||
|
MVC также отмечалось повышение количества лимфоцитов CD4 (NEJM 2008; |
|
|
359:1509). Препараты, которые наиболее часто становятся причиной снижения коли- |
|
Антиретровирусная |
чества лимфоцитов CD4 — интерферон и введение больших доз кортикостероидов. |
|
ú Тактика ведения пациента при дискордантных показателях вирусной нагрузки и коли- |
||
|
||
|
чества лимфоцитов CD4. Решения относительно применения антиретровирусных пре- |
|
|
паратов следует принимать исходя из показателей вирусной нагрузки, поскольку: 1) по- |
|
|
давление репликации вируса, по-видимому, уменьшает вероятность возникновения |
|
|
оппортунистических инфекций независимо от количества лимфоцитов CD4; и 2) не су- |
|
|
ществует рекомендаций по выбору схемы антиретровирусных препаратов, которая |
|
|
обладала бы преимуществами в этой клинической ситуации (за исключением рекомен- |
|
|
дации не назначать комбинацию ddI/TDF). Возможно, при назначении схем ВААРТ с |
|
4 |
MVC или ингибитором протеазы иммунологический ответ будет более выражен; кроме |
|
|
||
|
|
94 |
2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. |
Таблица 4.16. Рекомендации по контролю за ответом на терапию из клинических стандартов по оказанию первичной помощи, с изменениями (CID 2004; 39:609 и клинические стандарты DHHS 2008 г.)
Схема |
Показатель |
Интервалы между |
|
Дополнительные сведения |
измерениями |
|
|||
|
|
|
|
|
Новая схема |
Вирусная |
Сначала через 2–8 недель, |
§ В клинических стандартах DHHS 2008 г. рекоменду- |
|
|
нагрузка |
затем каждые 3–6 месяцев |
|
ется измерять вирусную нагрузку через 2–8 недель, |
|
|
(обычно каждые 3–4 |
|
а в клинических стандартах по оказанию первичной |
|
|
месяца) |
|
помощи рекомендуется измерять вирусную нагрузку |
|
|
|
|
через 4–8 недель (CID 2004; 39:609). |
|
|
|
§ Ожидаемая динамика: снижение вирусной нагрузки |
|
|
|
|
|
на 0,7–1,0 log10 копий/мл через 1–2 недели и на |
|
|
|
|
1,5–2,0 log10 копий/мл через 4 недели. |
|
|
|
§ Обследование: проверка понимания пациентом тре- |
|
|
|
|
|
бований к приему препаратов, оценка степени со- |
|
|
|
|
блюдения режима терапии, контроль токсических |
|
|
|
|
побочных эффектов, лекарственных взаимодей- |
|
|
|
|
ствий + тест на резистентность вируса методом ге- |
|
|
|
|
нотипирования. |
Продолжение |
Вирусная |
Каждые 3–4 месяца |
§ |
Клинический стандарт. |
лечения |
нагрузка |
|
§ Ожидаемая динамика: вирусная нагрузка |
|
|
|
|
|
<400 копий/мл через 4–16 недель и <50 копий/мл |
|
|
|
|
через 24 недели. |
|
|
|
§ Обследование: см. выше, включая тест на рези- |
|
|
|
|
|
стентность вируса методом генотипирования при |
|
|
|
|
субоптимальном ответе на терапию и вирусной на- |
|
|
|
|
грузке >500–1000 копий/мл. |
|
|
|
|
|
|
CD4 |
Каждые 3–6 месяцев |
§ |
Клинический стандарт. |
|
|
|
§ На фоне супрессии репликации вируса ожидается |
|
|
|
|
|
прирост на 30–70 мкл-1 за первые 4 месяца и на |
|
|
|
|
100–150 мкл-1 за первый год терапии. |
|
|
|
§ Общий прирост количества лимфоцитов CD4 часто |
|
|
|
|
|
не превышает 300–400 мкл-1 по сравнению с наи- |
|
|
|
|
меньшим зарегистрированным показателем. |
|
|
|
|
|
того, можно назначить ИЛ-2 (AIDS 2005; 19:279; AIDS 2006; 20:405; JAIDS 2006; 42:140). Еще одно исключение: замена AZT/3TC на TDF/FTC улучшает иммунологический ответ (увеличивает прирост количества лимфоцитов CD4) независимо от эффективной супрессии репликации вируса (JAIDS 2008; 47:74). Возможно, на фоне ВААРТ с MVC также наблюдается более выраженный прирост количества лимфоцитов CD4, как уже говорилось выше (NEJM 2008; 359:1509). По результатам одного исследования RAL также превосходит EFV по показателям иммунологического ответа (Lennox J., конференция ICAAC 2008 г., тезисы 896a). На сегодняшний день доказана высокая эффективность ИЛ-2 в отношении увеличения количества лимфоцитов CD4, однако этот препарат обладает рядом недостатков, в числе которых высокая стоимость и отсутствие доказательств клинической пользы, а также отсутствие разрешения регулятивных органов на применение препарата при ВИЧ-инфекции. Недавно полученные результаты клинических исследований ESPRIT (4111 пациентов) и SILCAAT (1695 пациентов) продемонстрировали статистически значимый прирост количества лимфоцитов CD4 на фоне лечения ИЛ-2 (в среднем на 153 мкл-1 и 57 мкл-1 соответственно по сравнению с плацебо), однако клиническую пользу установить не удалось (16-я конференция CROI, 2009 г., тезисы 90aLB и 90bLB).
§Клиническая неэффективность терапии определяется как развитие эпизода новой оппортунистической инфекции или обострение латентной оппортунистической инфекции, входящих в диагностические критерии СПИДа, через 3 месяца от начала ВААРТ. Воспалительный синдром восстановления имунной системы (см. стр. 443) не является признаком неэффективности терапии.
4 Антиретровирусная терапия
2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. |
95 |
4 Антиретровирусная терапия
Таблица 4.17. Выявление побочных эффектов терапии (CID 2006; 43:645 и клинические стандарты DHHS 2008 г.)
Побочные реакции
Виды токсического |
Плановые лабораторные анализы |
|
Дополнительные сведения |
действия и риски |
|
|
|
Лактацидоз: d4T, AZT, |
Никаких |
§ |
Определять уровень лактата в сыворотке крови |
ddI |
|
|
только при наличии симптомов лактацидоза, а |
|
|
|
также пациентам из групп высокого риска, полу- |
|
|
|
чающим НИОТ (в основном d4T >ddI >AZT): бере- |
|
|
§ |
менным и перенесшим лактацидоз в прошлом. |
|
|
См. стр. 125–126. |
|
Гиперлипидемия: d4T, |
Натощак общий уровень холестерина, |
§ |
Лечить в соответствии с Фремингемской шкалой |
ИП (кроме не усилен- |
уровень холестерина ЛПНП и ЛПВП, а |
|
риска и рекомендациями Национальной просве- |
ного ритонавиром |
также уровень триглицеридов при |
|
тительской программы по борьбе с гиперхолесте- |
ATV), EFV>NVP |
первичном обращении, затем через |
|
ринемией (NCEP) (см. стр. 130). |
|
3–6 месяцев, затем не реже раза в |
§ |
Вызывается ИП (кроме ATV), d4T и EFV. |
|
год (желательно забор крови выпол- |
§ |
Рассмотреть возможность замены текущей схемы |
|
нять натощак, однако измерения, вы- |
|
АРТ на схему без ИП или с ATV или назначить ги- |
|
полненные не натощак, также могут |
|
полипидемический препарат. |
|
быть полезны) |
§ |
См. стр. 128–132. |
Резистентность к ин- |
Сахар крови натощак при первичном |
§ |
Вызывается большинством ИП (кроме ATV). |
сулину: большинство |
обращении + каждые 3–6 месяцев |
§ |
Лечить гипергликемию, желательно инсулин-сен- |
ИП (кроме ATV) |
|
|
сибилизирующими препаратами, или заменить те- |
|
|
|
кущую схему АРТ на схему, не содержащую ИП, |
|
|
|
либо на схему, содержащую не усиленный рито- |
|
|
§ |
навиром ATV. |
|
|
См. стр. 127–128. |
|
Накопление жировых |
Липоатрофия: осмотр и жалобы па- |
§ |
Обследовать на проявления метаболического син- |
отложений и липоат- |
циента |
|
дрома. |
рофия: d4T, AZT (ли- |
Накопление жировых отложений: |
§ |
Наилучший метод контроля: определение отноше- |
поатрофия), ИП (воз- |
осмотр и жалобы пациента; опреде- |
|
ния окружности талии к окружности бедер (при |
можно накопление |
ление отношения окружности талии к |
|
накоплении жировых отложений). |
жировых отложений) |
окружности бедер |
§ |
Специального лечения нет, но может помочь |
|
|
|
смена препаратов (переход от ИП-содержащей |
|
|
|
схемы к не содержащей ИП при формировании |
|
|
|
жировых отложений, по-видимому, не приводит к |
|
|
|
желаемому результату; переход от d4T или AZT к |
|
|
|
TDF или ABC при липоатрофии приводит к медлен- |
|
|
|
ному увеличению слоя жировой клетчатки, од- |
|
|
|
нако нет доказательств полной обратимости липо- |
|
|
§ |
атрофии). |
|
|
См. стр. 122–125. |
|
|
|
|
|
Гепатотоксичность: |
§ На фоне приема любой схемы АРТ |
§ |
NVP: определять уровни активности АЛТ и АСТ при |
NVP (некроз печени), |
определять активность АЛТ и АСТ |
|
первичном обращении, затем через 2, 4, 8, 12 и 16 |
все ННИОТ и ИП (бес- |
и уровень билирубина каждые 3– |
|
недель, впоследствии каждые 3 месяца (согласно |
симптомное повыше- |
6 месяцев |
|
рекомендациям DHHS и FDA). |
ние уровня активно- |
§ NVP и TPV: более тщательно от- |
§ |
См. стр. 133–135. |
сти трансаминаз в 3 |
слеживать симптомы гепатоток- |
|
|
раза и более), d4T, |
сичности (см. «Дополнительные |
|
|
AZT, ddI (жировая |
сведения») |
|
|
дистрофия печени) |
|
|
|
|
|
|
|
Рекомендации по замене схемы антиретровирусной терапии
(Клинические стандарты DHHS от 3 ноября 2008 г. и клинические стандарты IAS-USA 2008 г., с изменениями)
§Основные причины замены первоначальной схемы антиретровирусной терапии
включают токсические побочные эффекты препаратов, вирусологическую неэффективность, а также другие причины, в том числе стоимость, доступность, удобство приема препаратов.
§Замена АРТ по причине токсичности: можно заменить один препарат в схеме терапии при условии адекватного вирусологического ответа и выбора препарата на замену с учетом силы его противовирусного действия и результатов ранее выполнявшихся тестов на резистентность вируса.
96 |
2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. |
§ Замена АРТ с целью повышения удобства приема препаратов и соблюдения режима терапии: в частности, для уменьшения количества принимаемых таблеток (например, замена AZT/3TC/EFV на TDF/FTC/EFV), во избежание лекарственных взаимодействий (например, при необходимости приема метадона или рифампина) или для устранения
побочных эффектов (например, замена ENF на RAL)(см. табл. 5.13). |
|
|
§ Замена АРТ по причине вирусологической неэффективности: вирусологическая не- |
|
|
эффективность определяется как снижение вирусной нагрузки менее чем на 1 log |
|
|
копий/мл через первые 1–4 недели, вирусная нагрузка >500 копий/мл через 24 недели, |
|
|
|
||
вирусная нагрузка >50 копий/мл через 48 недель и стабильный уровень вирусной на- |
|
|
грузки >50 копий/мл после 48 недель терапии. Причины неэффективности терапии — не- |
|
|
достаточная концентрация лекарственного препарата и резистентность вируса к препа- |
|
|
рату. |
|
|
ú Недостаточная концентрация лекарственного препарата, как правило, обусловлена на- |
|
|
|
рушениями режима приема препаратов (см. стр. 88), но также возможны назначение |
|
|
препарата в слишком низкой дозе, лекарственные взаимодействия или влияние пищи |
|
|
на всасывание препарата (биодоступность). |
|
ú Резистентные вирусы могут передаваться при заражении или возникать и подвергаться |
|
|
|
селекции на фоне недостаточного вирусологического ответа на терапию. Переданные |
|
|
при заражении резистентные штаммы могут составлять меньшинство в общей популя- |
|
|
ции вируса и не обнаруживаться в тестах на резистентность, проводимых при первич- |
|
|
ном обращении. |
|
§ Факторы риска вирусологической неэффективности: 1) недостаточное (субоптималь- |
|
|
ное) соблюдение режима терапии: наиболее важный фактор (по результатам крупных ис- |
|
|
следований) (AIDS 2001; 15:185); 2) время начала АРТ: пациенты, начавшие лечение до по- |
|
|
явления ВААРТ, часто получали субоптимальные схемы терапии, для которых были |
|
|
характерны высокая частота случаев вирусологической неэффективности и высокая ча- |
|
|
стота случаев формирования резистентности (JID 2008; 197 Suppl3:261); 3) высокая исход- |
|
|
ная вирусная нагрузка (>100 000 копий/мл); тем не менее, в настоящее время большин- |
|
|
ство рекомендуемых схем ВААРТ (схемы с EFV и ИП/r), по-видимому, практически |
|
|
одинаково эффективны у пациентов с высокой и низкой исходной вирусной нагрузкой; |
|
|
4) развернутая стадия ВИЧ-инфекции (низкое количество лимфоцитов CD4 или заболе- |
|
|
вание, включенное в диагностические критерии СПИДа); 5) недостаточная концентрация |
|
|
антиретровирусных препаратов вследствие нарушений режима приема препаратов, ле- |
|
|
карственных взаимодействий (с метадоном, рифампином и т. д.) и токсических побочных |
|
|
эффектов антиретровирусных препаратов; на фармакокинетику и фармакодинамику ле- |
|
|
карственных препаратов влияют такие факторы, как заболевания почек и печени, генети- |
|
|
ческие особенности метаболизма препаратов, особенно определяющие активность изо- |
|
|
ферментов системы цитохрома P450; 6) сопутствующие заболевания и состояния, которые |
|
|
способны существенно повлиять на соблюдение режима терапии, например, депрессия, |
|
|
употребление психоактивных веществ, нищета, а также сопутствующие соматические за- |
|
|
болевания; 7) перерывы в приеме препаратов по причине нерегулярности аптечных по- |
|
|
ставок, проблем с оплатой стоимости препаратов или нежелания пациента обращаться за |
|
|
медицинской помощью; 8) передача резистентных штаммов при инфицировании, кото- |
терапия |
|
рые сохраняются в латентных резервуарах и не определяются при исходном тестировании |
||
вируса на резистентность. |
||
§ Обследование при вирусологической неэффективности терапии должно включать: |
||
ú Результаты всех тестов на резистентность вируса (как выполненных недавно, так и |
Антиретровирусная |
|
ú |
Тщательный анализ всех факторов, влияющих на соблюдение режима приема препа- |
|
|
ратов: оцените количество принимаемых таблеток и кратность их приема в сутки, за- |
|
|
висимость от приема и состава пищи, лекарственные взаимодействия, убедитесь в до- |
|
|
ступности препаратов и отсутствии токсических побочных эффектов. |
|
ú Анализ данных медицинской карты, включая динамику показателей лимфоцитов CD4, |
|
|
|
вирусной нагрузки, принимаемые лекарственные препараты и сопутствующие заболе- |
|
|
вания. |
|
|
предшествующих). Необходимо обратить особое внимание на: 1) результаты всех |
4 |
|
|
|
|
|
|
2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. |
97 |
|
когда-либо выполненных тестов на резистентность, как последних, так и давних, и |
|
2) принимавшиеся антиретровирусные препараты в прошлом и особенности ответа на |
|
антиретровирусную терапию, включая случаи неэффективности и возникновения ток- |
|
сических побочных эффектов. Помните, что однажды возникшие мутации резистент- |
|
ности «архивируются» в латентном пуле вируса и появляются вновь на фоне селекцион- |
|
ного воздействия соответствующего антиретровирусного препарата. Мутации |
|
резистентности, обнаруженные в любом тесте на резистентность, сохраняются в по- |
|
пуляции вируса, и упоминание в анамнезе о вирусологической неэффективности схемы |
|
АРТ, содержащей препараты с низкими генетическими барьерами к формированию |
|
резистентности (3TC, FTC, NVP, EFV, RAL и ENF), позволяет с достаточной долей уве- |
|
ренности предположить наличие резистентности вируса к этим препаратам, даже если |
|
она не подтверждается результатами тестов на резистентность. |
|
§ Наиболее важные принципы выбора препаратов для новой схемы АРТ при виру- |
|
сологической неэффективности текущей схемы АРТ |
|
ú Включайте в схему по крайней мере два, а лучше три антиретровирусных препарата, |
|
обладающих активностью против данной популяции вируса по результатам проведен- |
|
ных тестов на резистентность. При оценке резистентных свойств вируса следует учиты- |
|
вать результаты всех тестов на резистентность (см. ниже) и сведения обо всех прини- |
|
мавшихся ранее антиретровирусных препаратах. |
|
ú Устраняйте факторы, препятствовавшие адекватному ответу на прежнюю или текущую |
|
схему терапии. Главный фактор — соблюдение режима терапии; к прочим относятся |
|
противовирусная активность входящих в схему препаратов, возможные лекарственные |
|
взаимодействия, изменения фармакокинетики и фармакодинамики. |
|
ú Менять схему терапии по причине вирусологической недостаточности следует как |
|
можно быстрее во избежание накопления дополнительных мутаций резистентности, |
|
сужающих спектр активных противовирусных препаратов для применения в будущем |
|
(AIDS 2007; 21:721). |
|
ú Не прерывайте прием антиретровирусных препаратов за исключением случаев тяжелых |
|
токсических побочных эффектов. |
|
ú Не ограничивайтесь добавлением еще одного антиретровирусного препарата к не- |
|
эффективной схеме АРТ. |
|
§ Тесты на резистентность вируса. Методы исследования вируса на резистентность дают |
|
наиболее точные результаты в отношении классов антиретровирусных препаратов, кото- |
|
рые пациент принимал на момент тестирования или закончил принимать не более чем за |
|
4 недели до проведения тестирования. Мутации, которые присутствовали в геноме вируса |
|
на момент инфицирования, сохраняются дольше, чем мутации, возникшие впоследствии; |
|
длительность персистирования мутации в определенной мере зависит от степени влияния |
|
мутации на репликативную способность вируса. Например, мутации в кодоне 215 гена об- |
|
ратной транскриптазы сохраняются долго, в то время как мутация M184V быстро исчезает, |
|
и геном вируса возвращается к дикому типу. С помощью тестов на резистентность нельзя |
|
получить достоверные результаты в отношении штаммов, составляющих меньшинство |
|
(<20%) в общей популяции вируса, и поэтому тесты на резистентность менее надежно |
терапия |
определяют чувствительность вируса к классам препаратов, которые пациент не прини- |
мает в настоящее время. Всегда учитывайте результаты старых тестов на резистентность и |
|
сведения обо всех принимавшихся ранее антиретровирусных препаратах, включая про- |
|
должительность приема препаратов на фоне вирусологической неэффективности, а также |
|
Антиретровирусная |
генетические барьеры к формированию резистентности к конкретным антиретровирусным |
|
|
|
препаратам (высокий генетический барьер для большинства усиленных ритонавиром ИП |
|
и аналогов тимидина; низкий барьер для формирования резистентности к 3TC, FTC, ENF |
|
и ННИОТ). |
|
Чувствительность тестирования вируса на резистентность, проведенного после отмены |
|
АРТ, зависит от времени, прошедшего от момента приема последней дозы, и от препарата, |
|
к которому проверяется чувствительность вируса (AAC 2004; 48:644). Популяция вируса |
|
дикого типа может восстановиться уже через 4 недели после отмены АРТ, поэтому 4 не- |
4 |
дели — это максимальный срок, в течение которого результаты тестов на резистентность |
|
|
|
|
98 |
2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. |
еще достаточно информативны. Тем не менее, некоторые мутации, например, K103N, могут обнаруживаться спустя 9–12 месяцев после отмены терапии и даже позже (J Clin Lab Anal 2002; 16:76); возможно, это объясняется тем, что эта мутация не нарушает репликативную способность вируса (J Med Virol 2003; 69:1). Мутация M184V в большей степени снижает репликативную способность вируса (AAC 2003; 47:3377) и обычно перестает обнаруживаться через 5–20 недель после отмены АРТ (AAC 2002; 46:2255; AAC 2004; 48:644). У пациентов, у которых в анамнезе было несколько замен схем АРТ, частота ответа на терапию новыми препаратами в основном зависит от количества входящих в схему препаратов, обладающих активностью против конкретной популяции вируса, а также от количества мутаций резистентности вируса к новым препаратам.
Тактика ведения пациента при вирусологической неэффективности |
|
|
проводимой терапии |
|
|
Опыт первого десятилетия применения ВААРТ показал, что вероятность добиться успеха наи- |
|
|
более велика при назначении первой схемы терапии и снижается с каждой последующей за- |
|
|
меной схемы ВААРТ. С недавним появлением новых антиретровирусных препаратов ситуация |
|
|
изменилась; в последних клинических исследованиях схем спасения у большой доли паци- |
|
|
ентов была достигнута полная супрессия репликации вируса несмотря на множественную ре- |
|
|
зистентность вируса к препаратам (Lancet 2007; 370:29; Lancet 2007; 369:1169; Lancet 2006; |
|
|
268:466; NEJM 2008; 359:339). Цель лечения: добиться полной супрессии репликации вируса |
|
|
(снижения вирусной нагрузки до уровня <50 копий/мл) для предотвращения формирования |
|
|
резистентности, прекращения прогрессирования заболевания и сохранения возможностей |
|
|
применения антиретровирусных препаратов в будущем. |
|
|
§ Неэффективность начальной (первой) схемы терапии. В большинстве случаев, когда |
|
|
возникают показания к замене начальной схемы терапии по причине вирусологической |
|
|
неэффективности, ННИОТ-содержащую схему меняют на ИП-содержащую схему, а ИП- |
|
|
содержащую схему меняют либо на другую ИП-содержащую схему, либо на ННИОТ-со- |
|
|
держащую схему ВААРТ. В каждом случае все препараты для новой схемы лучше всего |
|
|
подбирать с учетом результатов тестов на резистентность, проведенных на фоне приема |
|
|
старой схемы терапии (желательно) или в течение четырех недель после отмены или за- |
|
|
мены схемы терапии (клинические стандарты DHHS от 3 ноября 2008 года; клинические |
|
|
стандарты IAS-USA 2008 г.; JAMA 2008; 300:555). |
|
|
§ Резистентность к 3TC и FTC. На фоне недостаточного вирусологического ответа на боль- |
|
|
шинство схем, содержащих 3TC или FTC, чаще всего появляется первой мутация резистент- |
|
|
ности к НИОТ 184V. Она обеспечивает резистентность высокого уровня к 3TC и FTC (однако |
|
|
некоторый остаточный противовирусный эффект 3TC или FTC сохраняется, предположи- |
|
|
тельно вследствие сниженной репликативной способности штаммов вируса с этой мута- |
|
|
цией) и повышает чувствительность вируса к AZT, d4T и TDF. По этой причине 3TC или FTC |
|
|
обычно включают в новую схему терапии несмотря на резистентность вируса, однако не |
|
|
учитывают их при подсчете числа активных препаратов, входящих в схему АРТ. |
|
|
§ Вирусологическая неэффективность при отсутствии мутаций резистентности. Если |
|
|
исследование на резистентность проводилось на фоне терапии, то причиной вирусо- |
|
|
логической неэффективности чаще всего служит недостаточная концентрация антиретро- |
терапия |
|
препарата натощак или во время еды и т. д. Наиболее часто такая ситуация наблюдается |
||
вирусных препаратов, как правило, обусловленная недостаточным соблюдением режима |
|
|
терапии, реже лекарственными взаимодействиями, несоблюдением требований к приему |
|
|
у пациентов, получающих ВААРТ с ИП/r, и, как правило, она означает, что при устранении |
Антиретровирусная |
|
указанных выше факторов терапия будет эффективной. |
||
|
||
§ Прием ограниченного числа АРВ препаратов в анамнезе и вирусная нагрузка, не |
|
|
превышающая 500–1000 копий/мл: при невозможности проведения тестов на рези- |
|
|
стентность по причине низкой вирусной нагрузки рассмотреть возможность усиления (ин- |
|
|
тенсификации) текущей схемы терапии или полной замены схемы терапии. При усилении |
|
|
схемы терапии снижение вирусной нагрузки до целевого уровня должно произойти через |
|
|
2–3 недели (AAC 2002; 46:3907). При вирусной нагрузке >500–1000 копий/мл препараты |
|
|
следует подбирать с учетом результатов исследования вируса на резистентность. |
4 |
|
|
2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. |
99 |