6 курс / Кардиология / Джон_Кэмм_Болезни_сердца_и_сосудов_2011

ГЕНЕТИКА

Исследование этиологии ДКМП на молекулярном уровне оказалось достаточно сложной проблемой в связи с генетической гетерогенностью популяции больных. Одним из первых крупных успехов было обнаружение гена, кодирующего белок дистрофин, мутация которого приводит к развитию семейной формы ДКМП. Его наследование сцеплено с хромосомой Х [54]. Мутацию гена дистрофина также регистрируют при миодистрофиях Дюшенна и Беккера [55]. Несмотря на то что у пациентов с миодистрофией часто развивается ДКМП, у больных с семейной формой заболевания, сцепленной с хромосомой Х, поражение скелетной мускулатуры обнаруживают достаточно редко, хотя активность мышечной изоформы КФК в крови повышается в обоих случаях [54] (см. главу 9).

Фибриллярный белок дистрофин (молекулярная масса дистрофина человека - 427 кД) располагается на внутренней поверхности цитоплазматической мембраны миоцита (сарколеммы). Считают, что его большой размер предрасполагает к высокой частоте возникновения спонтанных мутаций [56]. Своим N-концом дистрофин связывает актин, а С-концом прикрепляется к трансмембранному дистрофингликопротеиновому комплексу (рис. 18.11), тем самым обеспечивая связь между цитоскелетом и сарколеммой. При ДКМП большинство Х-сцепленных генов дистрофина и мутаций поражают участок гена, кодирующий N-концевой домен [54].

Рис. 18.11. Белки кардиомиоцитов и пути их вовлечения в патогенез кардиомиопатии: MLP - мышечный белок семейства LIM-белков. Источник (с разрешения): Towbin J.A., Bowles N.E. The failing heart // Nature. - 2002. - Vol. 415. - P. 227-233.

Первым геном, ответственным за развитие ДКМП с аутосомно-доминантным типом наследования, был ген, расположенный в хромосоме 15q14 и кодирующий мышечный сократительный белок сердечный актин [55]. Он является основным компонентом тонких филаментов саркомеров кардиомиоцитов, выполняя двойную функцию: взаимодействует с другими компонентами саркомера (тяжелыми цепями β-миозина, α-тропомиозином, тропонинами) и играет ключевую роль в процессе сокращения. Кроме того, актин связывается с такими якорными белками, как дистрофин и α-актинин, которые находятся в Z-дисках и вставочных дисках саркомера. Благодаря этому взаимодействию облегчается передача силы сокращения на сарколемму и прилегающие к ней кардиомиоциты. Мутация участка гена, кодирующего саркомерный конец актина, ассоциирована с развитием ГКМП [57], в то время как дефект участка гена, кодирующего якорный конец актина, служит причиной возникновения ДКМП. Мутация актина при ДКМП приводит к нарушению передачи силы сокращения на сарколемму. Аналогичным образом возникают мутации α-тропомиозина, также приводящие к развитию ДКМП. В результате происходит изменение локального заряда на поверхности белка тропомиозина, что может влиять на стабильность молекулы тропомиозина и нарушить ее электростатическое взаимодействие с актином в тонких миофиламентах [58]. В связи с этим тонкий миофиламент не может полноценно участвовать в передаче сокращения на соседние саркомеры [54]. Напротив, некоторые мутации тропомиозина, обнаруживаемые при ГКМП, приводят не к снижению, а к увеличению силы изометрического сокращения. В результате подобных изменений происходит нарушение метаболизма АТФ в кардиомиоцитах.

При обследовании семей больных ДКМП была обнаружена миссенс-мутация в гене, кодирующем промежуточный миофиламент десмин [59]. Связь десмина, актина и дистрофина с развитием ДКМП наводит на мысль о том, что нарушение функции цитоскелетных белков - ключевое звено патогенеза заболевания [59]. Подтверждением этому факту служат мутации генов дистрофин- глико-протеинового комплекса (σ-саркогликана [54], β-сарко-гликана), Cypher/Zasp, Z-диска, который присоединяет саркомерные белки к цитоскелету [60], и метавинкулина [59], который соединяет актиновые миофиламенты с вставочными дисками. Некоторые из вышеперечисленных мутаций также возможны и при миопатиях, клинические признаки которых варьируют от субклинических до тяжелых.

Мутации генов, кодирующих саркомерные белки, такие как тяжелые цепи β-миозина [61], сердечный тропонин Т и тропонин С [62], также могут приводить к развитию ДКМП. Рецессивную миссенс-мутацию гена тропонина I можно обнаружить при семейной форме ДКМП [63]. Для многих семей с ДКМП, развившейся в результате мутации генов белков саркомера, характерен ранний дебют заболевания и неблагоприятный прогноз. Подтверждение роли мутации генов саркомерных белков в патогенезе ДКМП обозначило две серьезные проблемы. Во-первых, остается неясным механизм, с помощью которого осуществляется трансформация генных мутаций в процессы дилатации желудочков, а также то, что функциональные нарушения, возникающие на этом фоне, не всегда можно объяснить дефектом передачи мышечного сокращения. Во-вторых, должно быть найдено объяснение тому, почему определенные мутации генов белков саркомера вызывают развитие ДКМП, в то время как другие дефекты в тех же генах приводят к возникновению фенотипа ГКМП. Было высказано предположение, что мутации, связанные с развитием ДКМП, могут приводить к нарушению образования и проведения мышечного сокращения. И наоборот, мутации генов саркомерных белков, вызывающие развитие ГКМП, способны потенцировать сократительную способность за счет неэффективного использования АТФ, что, в свою очередь, приводит к ремоделированию желудочков, т.е. к гипертрофии.

Нарушение генерации и передачи мышечного сокращения - ключевые моменты, лежащие в основе клинической картины ДКМП. К этим же нарушениям приводят и мутации гена, кодирующего тайтин, - гигантский саркомерный белок, причастный к развитию ДКМП с аутосомно-доминантным типом наследования [61]. Тайтин связывается с α-актинином, стабилизирует миозиновые филаменты и придает эластичность саркомеру. Локализация мутации, вероятно, служит определяющим фактором, влияющим на тип возникновения функциональных нарушений.

Несмотря на многообразие молекулярных механизмов развития ДКМП, последствия на клеточном уровне достаточно схожи: нейроэндокринная активация и локальная продукция цитокинов, гипертрофия кардиомиоцитов, апоптоз, фиброз, а также нарастающая дилатация полостей желудочков и нарушение их функции. Эти данные подтверждают предположение о едином пути реализации патологического процесса, вызванного мутациями различных генов. Последние исследования показали, что в обоих случаях - и при ДКМП, и при СН ишемической этиологии, присутствует нарушение строения N-концевого фрагмента белка дистрофина, на основании чего

было высказано преположение, что утрата структурной целостности цитоскелета кардиомиоцитов может быть центральным звеном развития их дисфункции при СН. Следует отметить, что структурные изменения дистрофина могут быть обратимыми, например в случае использования искусственного ЛЖ. Это доказывает, что уменьшение механической нагрузки на миокард имеет решающее значение для восстановления жизнеспособности клеток и функций сердца в целом [67].

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

ТЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Клиническое течение ДКМП отличается значительной вариабельностью. У большинства больных заболевание протекает достаточно доброкачественно. Прогноз, как при семейной форме, так и в случае спорадической ДКМП, в целом одинаков, и значительно улучшился за последнее десятилетие, в связи с возникновением возможности проведения оптимального лечения, включающего прием иАПФ и β-адреноблокаторов [68,69]. Вместе с тем пациентов с ДКМП в соответствии с типом прогрессирования заболевания можно условно разделить на две группы [68]:

•пациенты с более благоприятным исходом (группа 1);

•пациенты с быстропрогрессирующим заболеванием, высоким показателем смертности и показаниями к трансплантации сердца в экстренном порядке (группа 2).

Наиболее благоприятный исход при ДКМП ассоциирован с улучшением функции ЛЖ в процессе лечения, сокращением продолжительности существования клинических симптомов, более молодым возрастом, высоким классом ХСН (NYHA), а также с указанием на артериальную гипертензию в анамнезе [70] (рис. 18.12).

Рис. 18.12. Кривые выживаемости Каплана-Майера двух групп пациентов с дилатационной кардиомиопатией: группа 1 - увеличение ФВ ЛЖ на фоне медикаментозного лечения; группа 2 - изменения ФВ ЛЖ на фоне лечения нет. Вероятность выживания значительно различается (p=0,02).

В процессе лечения иАПФ и (или) β-адреноблокаторами у пациентов с ДКМП в 50% случаев происходит улучшение насосной функции ЛЖ, а ее нормализация - в 16% случаев. Тем не менее у оставшихся 33% больных регистрируют прогрессирование заболевания независимо от того, каков был первичный ответ на лечение [68]. В среднем у 20% больных ДКМП отмечают летальный исход в течение первого года после установления диагноза [71]. Его основная причина в 64% случаев - ВСС. Второе место среди причин смертности занимает терминальная стадия СН. В течение восьми лет среди пациентов с ДКМП без трансплантации сердца выжили:

•94% больных с восстановившейся до нормальных значений ФВ ЛЖ;

•83% больных с СН I-II функционального класса по NYHA и ФВ ЛЖ >40%;

•64% больных с СН I-II функционального класса по NYHA в сочетании с ФВ ЛЖ ≤40%;

•31% больных с СН III-IV функционального класса по NYHA.

ОСНОВНЫЕ СИМПТОМЫ

Клинические симптомы у пациентов с ДКМП не отличаются от таковых у больных с СН другой этиологии (см. главу 21). Часто пациенты с ДКМП имеют меньшую выраженность клинических признаков и демонстрируют достаточно высокую переносимость физических нагрузок по сравнению с пациентами, страдающими другими формами КМП. По данным Фремингемского исследования [72], в зависимости от частоты распространенности клинических симптомов у пациентов с ДКМП или систолической дисфункцией другой этиологии были выделены две группы диагностических критериев: большие (специфические) и малые (неспецифические) (табл. 18.5).

Таблица 18.5. Клинические симптомы у пациентов с хронической сердечной недостаточностью: частота встречаемости больших и малых критериев

Большие критерии

Потеря массы тела менее 4,5 кг в течение 6 мес 2%

Для начала лечения СН и определения прогноза при ДКМП достаточно результатов физикального обследования и данных истории болезни, что бесспорно экономически оправдано. На фоне эффективного лечения у многих пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ клинические

Неудивительно, что почти все ЛС, применяемые для лечения СН, оказывают антагонистическое действие на эти звенья патогенеза. Они снижают и, возможно, прекращают патологическое ремоделирование миокарда, блокируя пути его реализации и тем самым повышая выживаемость больных.

СИМПАТОАДРЕНАЛОВАЯ СИСТЕМА

Длительное повышение симпатической активности приводит к десенситизации и уменьшению плотности β-адренорецепторов сарколеммы кардиомиоцитов. Причина их десенситизации - повышенная экспрессия киназы β-адренер-гических рецепторов в пораженном миокарде. Этот фермент осуществляет фосфорилирование β-адрено-рецепторов [77]. Фосфорилированные β- адрено-рецепторы в дальнейшем усваиваются поврежденным кардиомиоцитом и разрушаются в его протеосомах [78]. На примере трансгенных доминантно-негативных MLP-мышиных моделей СН экспрессия мутантной доми-нантно-негативной киназы β-адренергических рецепторов восстанавливает сигнальный путь, связанный с β-адрено-рецепторами, и предупреждает прогрессирование СН (рис. 18.14). Эти данные свидетельствуют о том, что нарушение передачи сигнала с β-адрено-рецепторов - ключевой механизм развития СН, но пути реализации эффектов с β-адрено-рецепторов, способствующих развитию СН, по-прежнему остаются неясными.

Рис. 18.14. Пути передачи сигнала через β-адренорецепторы (βАR) при сердечной недостаточности: β1-адренорецепторы (βАRK1) связываются с βγ-субъединицами активированных G-белков, перемещаются в мембрану сарколеммы и фосфорилируют агонистсвязанные рецепторы. Фосфорилирование позволяет связать β-аррестин, что защищает рецепторы от дальнейшей стимуляции G-белка и других эффекторов, таких как аденилатциклазы (АС). β1-Адренорецепторы и β-аррестин необходимы для гомологичной десенсибилизации β-адренорецепторов - явления, которое происходит после длительной стимуляции агонистами рецепторов [норадреналин (NE)], что характерно для ХСН. Экспрессия C-терминального, измененного β1-адренорецептора у трансгенных мышей, негативных по MLP, защищает миокард и восстанавливает β-адренорецепторное реагирование. ХСН - хроническая сердечная недостаточность; FS - фракция укорочения; MLP(-/-)?βАRKct - трансгенные MLP(-/-) мыши с повышенной экспрессией пептидного ингибитора киназы β-адренорецептора.

ГОМЕОСТАЗ КАЛЬЦИЯ

Нарушения обмена кальция играют немаловажную роль в формировании систолической дисфункции ЛЖ при ДКМП. Ионы кальция проникают внутрь клеток через специфические каналы L-типа во время каждого сердечного сокращения и вызывают высвобождение кальция путем активации рианодиновых рецепторов. Это приводит к повышению концентрации внутриклеточного кальция примерно в 10 раз. Обратный захват кальция в фазе сердечного расслабления саркоплазматический ретикулум осуществляет с помощью Са2+-АТФазы. Ее способность перекачивать кальций обратно в саркоплазматический ретикулум регулирует фосфоламбан - небольшой модуляторный белок, расположенный в мембране саркоплазматического ретикулума [79] (рис. 18.15). При СН высвобождение и захват кальция снижается в связи с уменьшением экспрессии и активности Са2+-АТФазы, в результате чего развивается диастолическая и систолическая дисфункция. Предположение о том, что нарушение транспорта кальция приводит к

развитию систолической дисфункции при ДКМП, основано на результатах исследования in vivo. Мыши, лишенные сердечного LIM-домена (цинксодержащих фрагментов Lin1, Isl-1 и Mec-3 белка MLP, играющего важную роль в организации цитоскелета кардиомиоцита) и имеющие клинические признаки СН, полностью меняли свой фенотип в случае гомозиготной делеции гена,

кодирующего фосфоламбан, который потенцирует обратный захват кальция саркоплазматическим ретикулумом. Подобный эффект продемонстрирован только на мышиных моделях ДКМП и СН, тогда как на других моделях инактивация фосфоламбана не приводила к предупреждению развития КМП, обусловленной патологическими изменениями саркомера [80].

Рис. 18.15. Гомеостаз кальция: при деполяризации мембраны открываются активированные кальциевые каналы L-типа (КК), ионы внеклеточного Са2+ поступают в кардиомиоциты и вызывают освобождение Са2+ через рианодиновые рецепторы (РР). Концентрация Са2+ в цитоплазме кардиомиоцита увеличивается и вызывает сокращение. В саркоплазматическом ретикулуме (СР) с участием саркоплазматической Са2+-АТФазы (SERCA) происходит АТФ-зависимый обратный захват ионов кальция или перемещение его с помощью натрий-кальциевого обмена (NCx), в результате чего концентрация цитозольного Са2+ снижается и сокращение прекращается. PLB - фосфоласибан; Tnc - тропонин.

НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИЙ ПЕПТИД

СН при ДКМП сопровождается активацией синтеза и секреции предсердного и мозгового натрийуретического пептида в сердце, который опосредованно через специфические рецепторы взаимодействует с гуанилатциклазой [81]. В результате происходит активация протеинкиназы G через цГМФ. Показано, что благодаря этому взаимодействию происходит подавление фетальной генной программы. Пол пациентов влияет на тяжесть клинических симптомов КМП [82], что указывает на присутствие дополнительных механизмов развития этого патологического процесса.

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

В оценке гемодинамики и прогноза больных ДКМП физикальное обследование часто не имеет большой ценности. Именно поэтому плазменные биологические маркеры и такие диагностические исследования, как ЭхоКГ, ЭКГ (корригированный интервал Q-T) или тест с физической нагрузкой часто используют для того, чтобы получить дополнительную объективную информацию.

НЕЙРОГОРМОНЫ

Мозговой натрийуретический пептид, выделяющийся в ответ на растяжение кардиомиоцита [83], в настоящее время считают общепризнанным маркером, позволяющим определить дальнейшую тактику лечения больного [84]. Двукратное по сравнению с нормой повышение его концентрации в плазме крови - предиктор неблагоприятного прогноза у пациентов с ХСН.

Другой предиктор высокой сердечно-сосудистой летальности при стабильной тяжелой ХСН, коррелирующий с тяжестью клинических симптомов заболевания, - концентрация интерлейкина-6 в крови [85]. Содержание норадреналина в плазме крови также считают предиктором сердечнососудистой заболеваемости и смертности.

ЭЛЕКТРОКАРДИОГРАФИЯ

Изменения на ЭКГ при ДКМП достаточно неспе-цифичны. Тем не менее возникновение ФП - прогностически неблагоприятный признак, ассоциированый с повышением летальности, а также прогрессированием СН при любых типах КМП. Снижение ВСР вследствие постоянной чрезмерной симпатической стимуляции также связано с неблагоприятным прогнозом [86], а удлиненный интервал Q-T считают предиктором смерти [87]. Кроме того, желудочковые нарушения ритма и снижение ВСР по данным ХМ в сочетании с низкой ФВ ЛЖ позволяют отнести больных ДКМП к группе пациентов с высоким риском смерти. БЛНПГ с продолжительностью комплекса QRS 130150 мс может быть признаком асинхронии ЛЖ, рассматриваемым в качестве критерия отбора пациентов для РСТ.

ЭХОКАРДИОГРАФИЯ

2D-ЭхоКГ с допплерографическим анализом - важнейший метод диагностики ДКМП. При этом важными параметрами оценки ремоделирования левого ЛЖ считают не только его размер (КДР ЛЖ) и форму (соотношение длинной и короткой осей ЛЖ). Один из наиболее широко используемых параметров определения функции ЛЖ - ФВ ЛЖ, на основании которой КМП классифицируют по степени тяжести на тяжелую (ФВ ЛЖ ≤30%), умеренную (ФВ ЛЖ 30-45%) и нетяжелую (ФВ ЛЖ ≥45%). Кроме того, по результатам допплерографического исследования можно определить тяжесть митральной регургитации и предсказать развитие и выраженность симптомов СН. Ранее [87] было доказано, что у пациентов с ДКМП ФВ ЛЖ ‹30%, КДД в ЛЖ ≥15 мм рт.ст, а также признаки начальной или прогрессирующей митральной регургитации ассоциированы с неблагоприятным прогнозом. Показатель летальности в этой группе пациентов составляет 1520%, тогда как в группе больных с умеренной тяжестью заболевания (ФВ ЛЖ ≥45% и КДД в ЛЖ менее 15 мм рт.ст.) ежегодная смертность колеблется от 5 до 8%. Высокое давление в предсердиях при рестриктивном типе диастолической функции ЛЖ также ассоциировано с более высокой летальностью. В случае псевдонормального диастолического наполнения ЛЖ или нарушения его релаксации выживаемость больных с ДКМП значительно выше. Существование стойких нарушений диастолического наполнения и расслабления на фоне проведения оптимального лечения в течение 3 мес ассоциировано с высокой летальностью. Митральная недостаточность при ДКМП ухудшает прогноз, но ее хирургическое лечение (аннулопластика в сочетании с пластикой МК) улучшает прогноз заболевания [88]. Именно поэтому у пациентов с ДКМП большое значение для оценки степени тяжести митральной недостаточности имеет своевременное выполнение трансэзофагеальной ЭхоКГ.

КАРДИОПУЛЬМОНАЛЬНАЯ НАГРУЗОЧНАЯ ПРОБА

Проба характеризует способность сердечной мышцы отвечать на физическую нагрузку, определяет степень полноценности сердечного ответа и служит установленным предиктором риска при ДКМП [89] (рис. 18.16). Кроме того, сочетание таких показателей, как VO2 анаэробного порога (менее 11 мл/кг в 1 мин) и эффективность вентиляции (кривая VE против V CO2) более 34, считают надежным предиктором летальности больных в течение 6 мес [90]. По данным кардиопульмональной пробы, пациенты с ишемической и ДКМП не различаются по прогнозу, несмотря на имеющуюся разницу в нейрогуморальном профиле.

Рис. 18.16. Кардиопульмональная нагрузочная проба: предикторы летального исхода (относительный риск, доверительный интервал 95%) в течение 6 мес у пациентов с дилатационной кардиомиопатией и кардиомиопатией ишемической этиологии. Источник (с

разрешения): Gitt A.K., Wasserman K., Kilkowski C. et al. Exercise anaerobic threshold and ventilatory efficiency identify heart failure patients for high risk of early death // Circulation. - 2002. - Vol. 106. - P. 3079-3084.

МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНАЯ ТОМОГРАФИЯ

МРТ сердца стала новым стандартом оценки объемов желудочков, ФВ, массы миокарда и региональной сократимости (рис. 18.17). С помощью парамагнетика можно обнаружить нарушение регионального сокращения миокарда [91] и области нежизнеспособного миокарда, для которых характерно позднее заполнение контрастным веществом. Этот метод отличается более высокой чувствительностью по сравнению со сцинтиграфией с таллием [92].

Рис. 18.17. Магнитно-резонансная томография пациента с дилатационной кардиомиопатией: горизонтальное сечение дилатированного ЛЖ со струей митральной регургитации вследствие митральной недостаточности.

КАТЕТЕРИЗАЦИЯ ЛЕВЫХ И ПРАВЫХ КАМЕР СЕРДЦА

Коронарография - необходимая диагностическая процедура при установлении диагноза ДКМП, позволяющая исключить атеросклеротический процесс в венечных артериях. В процессе этого исследования можно получить важную дополнительную информацию о состоянии сердечного выброса, напряжении стенок миокарда, а также характеристиках ЛА (расширение, растяжимость и давление). Такие параметры, как давление заклинивания или величина легочного сосудистого сопротивления можно использовать в дальнейшем для стратификации риска. Катетеризация камер сердца - диагностическая процедура, но ее не выполняют, если пациент уже получает лечение по поводу ДКМП.

ЭНДОМИОКАРДИАЛЬНАЯ БИОПСИЯ

Чаще всего гистологическая картина образцов, полученных при эндомиокардиальной биопсии, неспецифична: обнаруживают гипертрофию кардиомиоцитов, увеличение размеров ядер и интерстициальный фиброз. У большинства асимптомных родственников больных ДКМП, имеющих увеличение размеров ЛЖ, находят гистологические и иммунологические изменения, сходные с таковыми у больных ДКМП [41]. Кроме того, гибридизация in situ позволяет обнаружить персистирующий вирус в эндомиокардиальных биоптатах и поставить диагноз хронического миокардита даже в тех случаях, когда при гистологическом исследовании отсутствует лимфоцитарная инфильтрация.

ЛЕЧЕНИЕ

Независимо от этиологии заболевания и использования специфических методов лечения (т.е. противовоспалительной, противовирусной и иммуномодулирующей терапии), все общие принципы лечения СН в равной степени применимы и к ДКМП, т.е. применяют иАПФ, БРА, β- адреноблокаторы, диуретики, антагонисты альдостероновых рецепторов, сердечные гликозиды и трансплантацию сердца [93, 94]. Назначают следующие группы препаратов.

• Ингибиторы АПФ или антагонисты рецепторов к ангиотензину I.