6 курс / Кардиология / Джон_Кэмм_Болезни_сердца_и_сосудов_2011

манифестирует ХСН, АВ-блокадой, ФП и желудочковыми нарушениями ритма. Прогрессирование заболевание медленное. Прогноз при этой форме болезни лучше, чем при других формах.

Наследственный амилоидоз

Наследственный амилоидоз - результат мутации генов одного или нескольких фибриллярных белков-предшественников, включая транстиретин, аполипопротеин A1 или A2, лизоцим, фибриноген A (α-цепи), гелзолин и цистатин С. Фенотипические признаки зависят от типа белкапредшественника. Характерен аутосомно-доминантный тип наследования.

Поражение сердечно-сосудистой системы при амилоидозе

При амилоидозе достаточно часто в патологический процесс вовлекается сердце. Чаще всего поражение сердечно-сосудистой системы обнаруживают при первичном амилоидозе, системной сенильной и наследственной форме заболевания. При АА-амилоидозе поражение сердца происходит и служит маркером неблагоприятного прогноза [157]. Амилоид может откладываться в миокарде, папиллярных мышцах, клапанах, проводящей системе сердца и (или) сосудах, вызывая соответствующие клинические симптомы.

Клиническая картина сердечного амилоидоза

Предположить наличие амилоидоза сердца можно в следующих случаях:

•у больных с заболеваниями сердца при диагностированном AL-амилоидозе и (или) патологии плазматических клеток;

•при дисфункции желудочков или желудочковых нарушениях ритма у больных с длительно существующими системными заболеваниями соединительной ткани или другими хроническими воспалительными заболеваниями;

•у любого пациента с РКМП неизвестной этиологии;

•у пациентов с гипертрофией ЛЖ, обнаруженной при ЭхоКГ и низковольтажной ЭКГ;

•у пациентов с ХСН, рефрактерной к стандартному медикаментозному лечению.

Диагностика сердечного амилоидоза

Протокол обследования пациента с подозрением на амилоидоз сердца включает 12-канальную ЭКГ, 2D-ЭхоКГ, а также ХМ (по показаниям). Характерные признаки амилоидоза описаны в табл. 18.6 [158]. Низковольтажная ЭКГ в сочетании с утолщением МЖП и задней стенки ЛЖ при ЭхоКГ - патогномоничные признаки амилоидоза, обнаруживаемые с помощью неинвазивных

методов обследования [158]. Другими методами диагностики, представляющими диагностическую ценность, считают белковый электрофорез и генетическое обследование. Достаточно часто выполняют эндомиокардиальную био-псию. Во избежание диагностической ошибки следует одновременно забирать несколько биоптатов.

Лечение, прогноз

Лечение должно быть направлено как на основное заболевание, так и на сердечно-сосудистые осложнения. Системное лечение проводят в зависимости от типа амилоидоза (типоспецифичное), при этом важно выполнить правильную этиологическую диагностику амилоидоза. Прогноз ALамилоидоза плохой, но в группах пациентов, получавших комбинированную терапию высокими дозами мелфалана с аутологичной трансплантацией костного мозга, была получена гематологическая ремиссия. В этой группе установлено увеличение пятилетней выживаемости, а также регрессия сопутствующих амилоидозу заболеваний [159]. Напротив, старческий синильный амилоидоз характеризуется медленной прогрессией заболевания и не требует назначения алкилирующих цитостатических препаратов [160]. Больные с реактивным АА-амилоидозом, как правило, хорошо отвечают на противовоспалительную и иммуносупрессивную терапию, уменьшающую продукцию сывороточного белка острой фазы - амилоида А.

Возникающая при амилоидозе дисфункция желудочков тяжело поддается лечению. Терапию диуретиками и вазодилататорами следует применять с осторожностью из-за риска развития гипотензии вследствие уменьшения преднагрузки. Лечение дигоксином противопоказано, так как он связывается фибриллярным амилоидом и даже в терапевтических дозах может привести к возникновению токсичного эффекта вследствие кумуляции препарата.

У пациентов с амилоидозом сердца часто присутствуют желудочковые нарушения ритма, которые могут быть предикторами ВСС. β-Адреноблокаторы следует назначать с осторожностью, так как они могут потенцировать нарушения АВ-проводимости. Кроме того, часть пациентов достаточно тяжело переносит отрицательный инотропный эффект этих средств. Пациентам с полной АВблокадой или брадикардией рекомендована имплантация постоянного водителя ритма.

САРКОИДОЗ

Саркоидоз - заболевание, поражающее множество систем органов и характеризующееся образованием неказеозных гранулем. Частые случаи заболеваемости в пределах одной семьи [161] наводят на мысль о том, что существует генетическая предрасположенность к этому заболеванию. Наиболее часто поражаются легкие и лимфатическая система. Поражение сердца регистрируют достаточно редко; гранулемы в миокарде обнаруживают примерно в 27% случаев [162]. Следует отметить, что микроскопические гранулемы в сердце можно не обнаружить на аутопсии, что приводит к недооценке истинной распространенности поражения сердца при этом заболевании. В действительности поражение сердца при саркоидозе обнаруживают у 58% больных [163]. Наиболее часто гранулемы в сердце формируются в области свободной стенки ЛЖ

(96%), перегородки (73%), ПЖ (46%) и ЛП (7%) [164].

Улучшению прогноза больных саркоидозом способствует раннее назначение глюкокортикоидов, а также, при необходимости, иммуносупрессивной терапии. Очень важно установить диагноз как можно раньше. Ложное представление о редком поражении сердца при саркоидозе может привести к поздней диагностике этого осложнения и соответственно к позднему началу лечения. По данным одного из исследований, у 65% пациентов саркоидоз сердца был диагностирован лишь посмертно [162]. У 14% пациентов с подтвержденным по данным биопсии саркоидозом легких имелась только диастолическая дисфункция ЛЖ, но отсутствовали другие признаки поражения сердца [165]. Эти данные подчеркивают важность ранней субклинической диагностики саркоидозной КМП.

Клиническая картина саркоидоза сердца

Возникновение нарушений ритма или их симптомов (головокружения, предобморочные состояния и обмороки) у пациента с саркоидозом свидетельствует о вовлечении сердца в патологический процесс. Также рекомендовано обследовать пациентов с одышкой без признаков поражения легких, особенно если имеются признаки СН. Учитывая то, что поражение сердца при саркоидозе может манифестировать с ВСС, пациентам рекомендовано периодически выполнять 12-канальную ЭКГ, ЭхоКГ и ХМ (по показаниям).

Изолированный саркоидоз сердца регистрируют достаточно редко и, как правило, он служит признаком системного процесса. Поражение сердца может манифестировать после излечения саркоидоза легких. Часто невыраженным признакам заболевания легких уделяют недостаточно внимания. Например, кашель или одышку расценивают как признак инфекции или аллергической реакции. Именно поэтому жалобы и симптомы со стороны сердца могут быть первыми признаками саркоидоза. Заболевание можно заподозрить в следующих случаях:

•у пациентов юного возраста с нарушением проводимости;

•у больных ДКМП с АВ-блокадой, патологическим утолщением стенок, региональными нарушениями сократимости или дефектами перфузии в переднеперегородочной или верхушечной зоне, с положительной реакцией на нагрузку [166];

•у больных с устойчивой возвратной ЖТ [167] и неспецифическими изменениями на ЭКГ и ЭхоКГ при отсутствии патологических изменений венечных артерий, подтвержденными ангиографически;

•у больных РКМП неясной этиологии;

•при подозрении на аритмогенную дисплазию ПЖ с АВ-блокадой или симптомами хронического заболевания легких [168].

Диагностика саркоидоза сердца

Минимальная программа обследования пациента с подозрением на саркоидоз включает 12канальную ЭКГ, ЭхоКГ и ХМ (табл. 18.7).

Лечение

При поражении сердца базовым лечением считают назначение глюкокортикоидов. Его раннее начало (сразу после установления диагноза) позволяет предупредить прогрессирование заболевания. На фоне проводимой терапии наступает достоверное улучшение: исчезновение нарушений ритма, а также дефектов перфузии [169]. Рекомендовано начинать лечение глюкокортикоидами до развития систолической дисфункции ЛЖ и развития СН. Имплантация кардиостимулятора с целью лечения брадикардии в совокупности с применением глюкокортикоидов улучшает прогноз пациентов и способствует уменьшению летальности от ВСС. Главной причиной смерти при саркоидозе сердца остается СН [170]. При возникновении систолической СН рекомендовано назначение иАПФ, антагонистов ангиотензиновых рецепторов и

β-адреноблокаторов. У пациентов с патологическими изменениями проводящей системы β- адреноблокаторы следует применять с осторожностью и под контролем ЭКГ.

Антиаритмическая терапия при лечении возвратной ЖТ носит эмпирический характер. Установка ИКД рекомендована всем пациентам с саркоидозом сердца и ЖТ. Кроме оптимальной защиты от ВСС, ИКД способен контролировать ЖТ, рефрактерную к антиаритмической терапии. В качестве последнего средства для лечения ЖТ, резистентной к медикаментозному лечению, можно также рекомендовать катетерную абляцию.

БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ

Болезни накопления - результат врожденного дефекта метаболизма, вследствие чего происходит накопление субстрата или промежуточного продукта метаболической цепочки. Внеклеточное расположение метаболита позволяет рассматривать болезни накопления как инфильтративные заболевания, при которых отложения ограничиваются стромой миокарда. Отложение патологического метаболита в сердце оказывает токсичный эффект на кардиомиоциты и индуцирует развитие концентрической (ГКМП-подобный фенотип) или эксцентрической (ДКМПподобный фенотип) гипертрофии миокарда.

ГЕМОХРОМАТОЗ

Гемохроматоз относят к генетически детерминированным нарушениям метаболизма железа, в результате которых происходит гиперпродукция и отложение железа в тканях. В связи с повреждающим действием свободных радикалов страдают функции различных органов. Наиболее часто поражаются печень, поджелудочная железа, суставы и сердце. Гемохроматоз, развивающийся у взрослых, связан с мутацией HFE-гена, локализованного в коротком плече хромосомы 6, и, реже, с мутацией гена, кодирующего рецептор 2 трансферрина (TfR2) [171]. Для этого варианта заболевания характерен аутосомно-рецессивный тип наследования с различной пенетрантностью. Примерно 5-10% жителей Европы гетерозиготны, в то время как гомозиготный вариант обнаруживают у пяти из 1 тыс. человек. Выраженные симптомы болезни редко возникают у женщин детородного возраста в силу защищающих их ежемесячных потерь крови во время менструации.

В естественном течении гемохроматоза, дебютировавшего во взрослом возрасте, можно выделить три фазы. Первая из них - фаза биохимических изменений, при которой определяют увеличенное содержание железа в крови и повышение насыщения железом трансферрина. Более чем у 50% HFE-гомозигот (в основном, с мутацией C282Y) наступает вторая фаза - фаза вторичных отложений. При этом железо откладывается в тканях паренхиматозных органов, что также сопровождается повышением концентрации ферритина в крови. У части пациентов развивается финальная фаза заболевания, при которой происходит нарушение функций органов-мишеней.

Указанная схема последовательного отложения железа нехарактерна для ювенильного наследственного гемохроматоза, при котором нарушение функций органов происходит уже в возрасте 30 лет и сопровождается гипогонадизмом и нарушением толерантности к глюкозе. Осложнения со стороны сердца также регистрируют достаточно часто. Они могут привести к преждевременной смерти вследствие возникновения устойчивой к лечению СН. Мутации происходят в генах, кодирующих гепсидин (HAMP) и гемоювелин (HJV) [171].

Поражение сердечно-сосудистой системы

Несмотря на то что изолированное поражение сердца при гемохроматозе регистрируют достаточно редко, заболевание иногда дебютирует осложнениями со стороны этого органа. Расположение и количество отложений железа определяет тип и степень нарушения работы сердца. Чаще всего поражаются желудочки, что ведет к развитию ДКМП, но могут развиваться и рестриктивные нарушения. Своевременное проведение ЭхоКГ позволяет обнаружить поражение сердца на доклинической стадии.

При гистологическом окрашивании железо обнаруживают преимущественно в саркоплазме и оно обычно отсутствует в строме миокарда. Следовательно, гемо-хроматоз сердца в большей степени относят к болезням накопления, нежели к инфильтративным заболеваниям. Об этом свидетельствует и нормальная толщина стенок желудочков [172]. Электронная микроскопия позволяет обнаружить железо в цитоплазме, ядре и митохондриях клеток. В токсичном действии железа на клетки немаловажная роль принадлежит активным формам кислорода, повреждающим митохондрии с развитием прогрессирующей митохондриальной дисфункции.

В соответствии с этой гипотезой, гемохроматозом поражаются преимущественно органы с высокой митохондриальной активностью: печень, поджелудочная железа и сердце. Следует отметить, что

желудочковые тахиаритмии при этом заболевании регистрируют достаточно редко. Это, вероятно, связано с тем, что дегенеративные и фиброзные изменения миокарда выражены незначительно. Тем не менее при развитии СН ЖЭС или даже ЖТ нередки, и их лечение может вызывать определенные трудности [174].Устойчивая ЖТ не купируется в/в введением лидокаина, прокаинамида и пропафенона; эффективна лишь электроимпульсная РСТ. Для восстановления синусового ритма также с успехом применяют амиодарон [175]. Когда в клинической картине гемохроматоза присутствуют рецидивирующие обмороки, они, как правило, обусловлены спонтанной и индуцируемой полиморфной ЖТ. В этом случае может не быть серьезных нарушений функции желудочков или сахарного диабета, хотя лабораторные показатели функций печени могут быть слегка повышены. Напротив, при МРТ обнаруживают выраженное снижение интенсивности сигнала в печени, что позволяет использовать этот метод для диагностики гемохроматоза. Кроме того, МРТ можно использовать для мониторинга интенсивности отложения железа в миокарде [176].

ФП или ТП, а также НЖТ при гемохроматозе встречаются довольно часто. Их возникновение, вероятно, связано с отложением железа в предсердиях или повышением давления в них на фоне диастолической дисфункции ЛЖ. Вовлечение в патологический процесс проводящей системы может манифестировать в виде АВ-блокад различной степени или развитием синдрома слабости синусового узла.

Лечение

Основной метод лечения гемохроматоза сердца - регулярное кровопускание, которое может привести к частичному или полному исчезновению дисфункции желудочков и нарушений ритма сердца. Уменьшение отложений железа в сердце можно подтвердить с помощью серии эндомиокардиальных биопсий. Кроме того, неинвазивную оценку проводимого лечения можно осуществлять с помощью МРТ сердца. Также необходимо контролировать показатели периферической крови, концентрацию ферритина в крови и насыщение трансферрина железом. Следует отметить, что чрезмерно быстрая мобилизация железа также может быть сопряжена с риском поражения органов-мишеней. Кроме того, проводят обычное лечение СН и нарушений ритма сердца.

К сожалению, корреляция между отложением железа в сердечной мышце и его функцией может нарушаться при прогрессировании заболевания [177]. Было высказано предположение, что существует порог, за которым токсичное воздействие накопленного железа в миокарде приводит к возникновению постоянных ультраструктурных или метаболических расстройств. Уменьшение отложений железа в миокарде на этом этапе не приводит к улучшению функционирования сердца. Именно поэтому крайне необходима ранняя диагностика гемохроматоза и выполнение профилактических кровопусканий на ранних этапах заболевания. Кроме того, проводят обследование родственников пациента первой степени родства. Эту задачу может облегчить доступное в последние годы генетическое тестирование.

ГЛИКОГЕНОВЫЕ БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ

Гликогенозы - группа наследственных метаболических нарушений, характеризующихся нарушением работы ферментов, регулирующих синтез или деградацию гликогена. Гликоген или его метаболиты откладываются в печени, сердце, скелетной мускулатуре и (или) ЦНС. Поражение сердца характерно для гликогенозов II, III и IV типов [178]. При этом чаще всего обнаруживают гипертрофию ЛЖ, которая может имитировать ГКМП. Также могут развиваться нарушения рестриктивного характера. На поздних стадиях заболевания могут возникать расширение полостей сердца и систолическая дисфункция, имитирующая ДКМП. Также описаны нарушения проводящей системы сердца.

Болезнь накопления гликогена II типа

Гликогеноз II типа (болезнь Помпе) вызван дефицитом фермента кислой α-глюкозидазы (мальтазная кислота) [179], которая расщепляет α-1,4- и α-1,6-гликозидные связи гликогена. Тип наследования при этом заболевании аутосомно-рецессивный. После диагностики этого заболевания первостепенную важность приобретают генетическое консультирование и семейный скрининг.

Детская форма гликогеноза II типа обычно манифестирует в первые месяцы жизни плохой прибавкой массы тела, общей гипотонией и слабостью. Характерны макроглоссия и умеренная гепатомегалия. Кардиомегалия, обнаруженная при рентгенологическом исследовании органов грудной клетки, может свидетельствовать о заболевании. В крови определяют заметное повышение активности креатининкиназы. Диагноз подтверждают анализом ферментов мышц или фибробластов кожи. Активность кислой α-глюкозидазы оценить практически невозможно.

Болезнь Андерсона-Фабри - болезнь накопления, при которой дефицит фермента α-галактозидазы (α-Gal А) приводит к прогрессирующему отложению гликосфинголипидов в тканях. Гликосфинголипиды - компоненты цитоплазматической мембраны, которая состоит из внешнего сахаридного комплекса и липидов, так называемых церамид. Яркий пример гликосфинголипидов - антиген, определяющий группу крови по системе АВО. Заключительный этап разрушения фермента α-галактозидазы происходит внутри лизосом и требует действия ряда гидролитических ферментов. α-Gal А - лизосомальная гидролаза, ответственная за деградацию гликолипидов с конечным α-галактозаминным радикалом. При болезни Фабри в связи с отсутствием активности α- Gal А этот субстрат накапливается внутри клеток.

Ген α-Gal А расположен в локусе Xq22 хромосомы Х. Сцепленное с полом наследование реализуется в основном за счет мужчин-носителей гена и встречается с частотой 1: 40 000-60 000. Различная степень выраженности клинических признаков заболевания может встречаться и у женщин-носителей в результате результат случайной Х-хромосомной инактивации [189, 190].

При болезни Фабри преимущественно происходит поражение кожи, эндотелия, почек, печени, поджелудочной железы и нервной системы (табл. 18.8). Достаточно часто поражается сердце. Клинические симптомы манифестируют в детстве или юности, в среднем в возрасте 10 лет. К сожалению, неспецифические симптомы могут быть истолкованы как признаки "болезни роста" или ревматологического заболевания. Для болезни Фабри характерно прогрессирующее течение. Начиная с подросткового возраста развиваются неврологические, сердечные и почечные осложнения. Средняя продолжительность жизни составляет около 40 лет. Благодаря почечному гемодиализу продолжительность жизни пациентов с болезнью Фабри в последнее время увеличилась примерно на десятилетие. Тем не менее, важным шагом в лечении заболевания считают разработку заместительной терапии, для успешности которой важна ранняя диагностика заболевания. Клинические испытания генно-инженерной и человеческой рекомбинантной α-Gal А показали заметное и быстрое снижение в крови и тканях концентрации глоботриаозилцерамида, уменьшение болей и улучшение функций почек [189].

Атипичная форма болезни Фабри может манифестировать в возрасте старше 40 лет. Фенотипические признаки мягкие и ограничиваются поражением одной системы органов. Также регистрируют изолированное поражение сердца или почек. У таких больных присутствует остаточная ферментативная активность, в то же время содержание α-Gal А обычными способами практически не определяется.

Поражение сердечно-сосудистой системы

Внутриклеточные отложения гликосфинголипидов обнаруживают в миокарде, проводящей системе, клапанах сердца и сосудистом эндотелии. Поражение миокарда обычно манифестирует с ГКМП-подобной КМП. Наиболее частый признак - концентрическая гипертрофия (37%) и асимметричная гипертрофия перегородки (10%). Эксцентричная и дистальная модель гипертрофии менее распространена [4, 191, 192]. Выраженность гипертрофии находится в положительной корреляционной зависимости с возрастом пациента и обратной - с активностью α- Gal А. АД не считают основной детерминантой развития гипертрофии ЛЖ. При этом варианте болезни Фабри может присутствовать переднесистолическое движение МК и обструкция выходного тракта ЛЖ. Как и при ГКМП, систолическая функция, как правило, сохранена. Возможно нарушение диастолической функции от легкой до умеренной степени. Рестриктивный тип диастолической дисфункции обнаруживают редко. Отложения составляют лишь около 1% массы миокарда ЛЖ. Существует мнение, что метаболические расстройства вызывают компенсаторную гипертрофию ЛЖ, механизм которой еще предстоит выяснить.

Утолщение папиллярных мышц и створок МК, сопровождающееся гемодинамически незначимой регургитацией, отмечают более чем у половины больных. ПМК обнаруживают реже. У небольшой группы пациентов регистрируют незначительные структурные аномалии АК [191].

При болезни Фабри возможно развитие ФП и неустойчивой ЖТ, хотя точные данные о распространенности нарушений ритма отсутствуют. АВ-блокада различной степени связана с вовлечением в патологический процесс проводящей системы.

Отложение гликосфинголипидов преимущественно в эндотелии сосудов головного мозга ассоциировано с развитием преждевременных инсультов. Преимущественно затрагиваются сосуды вертебробазилярного бассейна. Эндотелиальная дисфункция коронарных капилляров способствует развитию субэндокардиальной ишемии. Артериальная гипертензия и дислипидемия, связанные с ХПН, могут способствовать развитию ИБС при болезни Фабри. Есть сообщения об относительно большом числе курильщиков среди популяции больных с болезнью Фабри. Высказано предположение, что курение может облегчать нейропатические боли, характерные для этого заболевания.

Клиническая картина

У пациентов с болезнью Фабри обнаруживают те же симптомы, что и у пациентов с саркомерным вариантом ГКМП: боли в грудной клетке стенокардитического характера, одышку при физической нагрузке, сердцебиение, обмороки и предобморочные состояния. При болезни Фабри, протекающей с изолированным поражением сердца, системные симптомы отсутствуют, и диагностика зависит от результатов лабораторного определения активности фермента и (или) эндомиокардиальной биопсии. У пациентов-мужчин активность α-Gal А в крови и периферических лейкоцитах снижена или не определяется. Оценка активности α-Gal А у 79 больных с поздним началом ГКМП показала, что 6% пациентов с ГКМП страдают болезнью Фабри [4]. Наследование, сцепленное с хромосомой Х, будет указывать на это заболевание. Именно поэтому пациенты мужского пола с ГКМП должны проходить скрининговое обследование на болезнь Фабри.

Носители женщины-гетерозиготы, напротив, могут иметь относительно высокую остаточную активность α-Gal А, что ограничивает диагностическую ценность определения активности фермента. Болезнь можно предположить только в том случае, если у них есть родственникмужчина с подтвержденным диагнозом болезни Фабри. Эндомиокардиальная биопсия поможет уточнить диагноз. Среди 34 женщин с поздним началом ГКМП при гистологическом исследовании и (или) электронной микроскопии в 12% случаев были обнаружены признаки болезни Фабри [192]. Генетическое тестирование может облегчить семейное обследование. Большинство семей с болезнью Фабри имеют индивидуальные мутации, что объясняет многообразие клинических симптомов заболевания и его прогноза. De novo мутации возникают редко.

Основа специфического лечения - заместительная терапия. Для облегчения клинических признаков поражения сердца при болезни Фабри используют стандартную тактику и лечение.

ЛУЧЕВАЯ БОЛЕЗНЬ

Радиационное излучение может причинить ущерб любым тканям и органам, в том числе перикарду, миокарду, клапанам, проводящей системе сердца и венечным артериям. Большая часть знаний о ССЗ, вызванных лучевой терапией, основана на результатах наблюдения за пациентами с болезнью Ходжкина. Радиационное облучение грудной клетки также используют для лечения рака молочной железы, легких и семиномы [193]. Клиническое течение ССЗ, вызванных воздействием радиационного излучения, будет более изученным после того, как улучшатся показатели долгосрочного выживания больных с онкологическими заболеваниями.

Поражение миокарда

Существует, по крайней мере, два механизма, лежащих в основе повреждения миокарда облучением: микроциркуляторные нарушения и свободно-радикальное повреждение. В экспериментах на животных показано, что процесс повреждения можно разделить на три этапа. Острая фаза наступает вскоре после воздействия радиации и характеризуется острым воспалением артерий малого и среднего диаметра. Далее следует фаза латентного повреждения, в ходе которой повреждается эндотелий капилляров, происходит тромботическая окклюзия и развивается ишемия. Со временем наступает гибель кардиомиоцитов и развивается фиброз. К счастью, у большинства пациентов после лучевой терапии поражение миокарда протекает достаточно мягко и чаще всего не сопровождается клиническими симптомами. Клинически выраженная КМП встречается достаточно редко и чаще всего протекает по рестриктивному типу. ДКМП-подобная КМП развивается у пациентов, получавших лечение антрациклиновыми антибиотиками, так как кардиотоксичность производных антрациклина в ходе лучевой терапии повышается.

Перикардит

Перикардиты также могут возникать после перенесенного облучения. Для них характерно отсроченное начало. Развитие острого раннего перикардита обычно ассоциировано с индуцированным радиацией некрозом больших опухолей, расположенных рядом с сердцем. Развитие отсроченных осложнений после лучевой терапии - достаточно редкое явление.

Отсроченное поражение перикарда может развиться спустя месяцы и годы после лучевой терапии и манифестировать в двух частично сочетающихся вариантах:

острый перикардит, у 20% пациентов трансформирующийся в хронический констриктивный перикардит;

хронический выпотной перикардит, который может развиться спонтанно спустя годы.

Пациентам, имеющим симптомы и (или) риск возникновения гемодинамических нарушений, можно рекомендовать тотальную париетальную перикардэктомию, которая ассоциирована с более благоприятным прогнозом, нежели выполнение перикардиоцентеза.

Поражение проводящей системы (нарушения ритма)

Распространенность и частота возникновения поражения проводящей системы сердца после лучевой терапии неизвестны. Его позднее возникновение затрудняет установление причинноследственной связи с перенесенной лучевой терапией, но описаны случаи развития после облучения синдрома слабости синусового узла и АВ-блокады разной степени. Чаще последние возникают не на инфранодальном уровне, а на уровне непосредственно АВ-узла. Также регистрируют наджелудочковые и желудочковые аритмии.

Поражение клапанов

Среди 294 больных с ходжкинской лимфомой, получавших лучевую терапию и не имевших нарушений сердечной деятельности, у 29% было обнаружено поражение клапанов сердца, которое потребовало назначения антибактериальной терапии. Поражение АК встречалось чаще, чем митрального и трикуспидального, вероятно, вследствие его наиболее близкого расположения к источнику излучения. Есть сообщения как о развитии клапанных стенозов, так и о возникновении СН без указания частоты распространенности указанных нарушений. Частота обнаружения дисфункции клапанов увеличивается со временем, прошедшим после лучевой терапии.

Ишемическая болезнь сердца

У пациентов, получавших лучевую терапию на область средостения, отмечен повышенный риск возникновения ИБС. Левая передняя нисходящая и правая венечные артерии находятся в зоне типичного лучевого покрытия и поражаются наиболее часто. Чаще всего обнаруживают проксимальные стенозы с захватом устья венечных артерий [194]. ИБС, как правило, развивается у пациентов, имеющих, по крайней мере, один из установленных факторов риска до начала лучевой терапии.

Клиническая картина

У пациентов с ССЗ, возникшими вследствие облучения, присутствуют характерные симптомы. Острый перикардит сопровождается болями в грудной клетке и лихорадкой, в то время как поражение миокарда может дебютировать нарастающей одышкой. Большинство больных, прошедших лучевую терапию, симптомов не имеют. Субклиническая дисфункция миокарда, перикардиальный выпот и клапанная дисфункция более распространены, чем клинически выраженная патология. Вследствие повреждения излучением нервных окончаний сердца бессимптомный ИМ регистрируют в этой группе чаще, чем в общей популяции населения.

Пациентам, получающим лучевую терапию, для диагностики скрытых аномалий необходимо периодически проводить обследование сердечно-сосудистой системы [195]. Неинвазивное обследование должно включать 12-канальную ЭКГ, пробу с физической нагрузкой, ХМ ЭКГ и оценку липидного профиля. По показаниям можно выполнять МРТ (см. главу 5). Таким пациентам необходимы постоянный мониторинг и своевременное обнаружение факторов риска развития ИБС, а также первичная профилактика при их возникновении. Больным с изменениями клапанов следует проводить профилактику инфекционного эндокардита. Наступление беременности ассоциировано с повышенной нагрузкой на сердечно-сосудистую систему, поэтому пациентки нуждаются в тщательном обследовании и оценке состояния сердечно-сосудистой системы до родов.

Современная техника проведения лучевой терапии подразумевает применение низких доз общего облучения, а также использование специальных экранов для уменьшения облучения сердца и снижения риска развития заболеваний. Антиоксиданты и дексразоксан защищают от кардиотоксического действия антрациклинов, а амифостин¤ уменьшает токсичный эффект радиации. По возможности следует избегать сочетанного проведения кардиотоксичной химио- и лучевой терапии. Лечение артериальной гипертензии и гиперлипидемии также может уменьшить вероятность развития ИБС в будущем.

АРИТМОГЕННАЯ КАРДИОМИОПАТИЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Согласно классификации КМП, принятой ВОЗ в 1996 г., к АКМП относят группу заболеваний миокарда, характеризующихся структурными и функциональными нарушениями ПЖ, возникшими вследствие локальной или диффузной атрофии и замещения миокарда жировой или фиброзной тканью [38]. Чаще всего поражаются выносящий тракт, верхушка и подклапанная область

свободной стенки ПЖ. МЖП в патологический процесс обычно не вовлекается и остается интактной [196]. Наиболее часто АКМП страдают мужчины в возрасте 15-35 лет [197].

Морфологические изменения в сердце приводят к развитию региональной или глобальной дисфункции ПЖ и жизнеугрожающих нарушений ритма, исходящих из ПЖ (ЖЭС, устойчивая ЖТ, ФЖ), что может послужить причиной ВСС у молодых пациентов с предположительно здоровым сердцем[196, 198].

АКМП впервые описана Фонтеном (Fontaine) и соавт. в 1977 г. С тех пор достигнут значительный прогресс в понимании патогенеза, патологической анатомии и клинической картины этого заболевания [199-204].

В то же время все еще отсутствует полная информация о генетической предрасположенности и течении АКМП. Требуют дальнейшего изучения и разработки способы диагностики, стратификация риска, а также методы лечения пациентов с высоким риском развития заболевания.

ЭТИОЛОГИЯ И РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ

Причинами замещения миокарда ПЖ жировой тканью при АКМП могут быть апоптоз кардиомиоцитов [205], воспалительные изменения [196, 202, 206], генетическая предрасположенность к атрофии миокарда [202], а также участие вирусной инфекции в патогенезе АКМП [207]. Известны отдельные регионы в Греции и северной Италии, где семейный анамнез наводит на мысль о наследственном характере заболевания с аутосомно-доминантным типом наследования, различной пенетрантностью и фенотипами [197, 208-210]. В связи с трудностью диагностики АКМП, а также с тем, что у многих больных отсутствуют клинические симптомы и болезнь может дебютировать с ВСС, истинная распространенность АКМП остается неизвестной

[211].

ГЕНЕТИКА

Семейный анамнез при АКМП можно проследить в 30-50% случаев [197]. Также возможны спорадические или семейные формы заболевания с неполной пенетрантностью и изменчивым фенотипом. Носителями этого нарушения могут быть как мужчины, так и женщины. Кроме того, и те, и другие могут передавать его по наследству.

В настоящее время обнаружено десять локусов в семи хромосомах, мутации которых могут привести к возникновению АКМП (табл. 18.9) [212]. Были идентифицированы три белка, нарушение выработки которых индуцирует развитие заболевания. В случае редкой наследственной формы АКМП с пенетрантностью 90% установлен дефект в гене хромосомы 17, кодирующем цитоскелетный белок плакоглобин [213]. Генетический анализ при схожей форме АКМП, для которой характерны кератодермия, густые кучерявые волосы в детстве и развитие СН в юности, позволил обнаружить мутацию в хромосоме 6p23-p24, кодирующей десмоплакин, - белок, необходимый для прикрепления промежуточных филаментов к десмосоме [214]. Мутация рианодиновых рецепторов сердца (хромосома 1q23-q24) приводит к уменьшению высвобождения внутриклеточного кальция, возникновению электрической нестабильности и, в результате, к возникновению ЖТ.

Таблица 18.9. Генетические изменения при аритмогенной кардиомиопатии*

Изменено (с разрешения): Paul M., Schulz-Bahr E., Breithard G. et al. Genetics of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: status quo and future perspectives // Z. Kardiol. - 2003. - Vol. 92. - P. 128136.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

Для АКМП характерно приобретенное замещение миокарда переднебоковой стенки ПЖ жировой или фиброзно-жировой тканью. Процесс распростра-няется волнообразно - от эпикарда к эндокарду. В 80% случаев происходит диффузное жировое замещение миокарда, и в 20% - региональное (сегментарное) замещение. Трансмуральная инфильтрация часто ассоциирована с увеличением толщины стенки желудочка. В 50% случаев обнаруживают мешкообразные аневризмы в области верхушки, задненижней стенки или выносящего тракта ПЖ, формирующиеся в результате сочетанного замещения жировой и фиброзной тканью. При гистоморфологическом исследовании находят атрофию миокарда и фокальный некроз кар-диомиоцитов в сочетании с лимфоцитарной инфильтрацией миокарда, сходной с таковой при хроническом миокардите. Воспаление миокарда [206, 215], вирусная инфекция [207], а также генетически детерминированная дистрофия миокарда могут быть вызваны гибелью кардиомиоцитов в результате апоптоза [205, 216]. Участки сохранившегося миокарда, расположенные между жировой или фиброзно-жировой тканью, способны быть потенциальными источниками возникновения возвратной тахикардии.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Наиболее характерный клинический признак АКМП - симптомная ЖТ, возникающая при физической нагрузке и имеющая правожелудочковое происхождение (форма БЛНПГ). Вследствие устойчивой или неустойчивой ЖТ часто возникают сердцебиения и обмороки. Что касается морфологии ЖТ, то иногда сложно дифференцировать нарушения ритма при АКМП и доброкачественную ненаследственную идиопатическую ПЖ-тахикардию, возникающую в области выносящего тракта ПЖ, или реципрокную АВ-тахикардию. У пациентов, не получающих полноценное лечение, ЖТ может трансформироваться в ФЖ. Вследствие того что у многих больных симптомы отсутствуют, и первым признаком болезни может быть ВСС, истинная распространенность желудочковой фибрилляции, связанной с АКМП, остается неизвестной. У пациентов с ХСН и желудочковыми нарушениями ритма в анамнезе или без них АКМП часто остается нераспознанной, так как этих больных считают пациентами с ДКМП.

ДИАГНОСТИКА

Тщательно собранный анамнез, жалобы на сердцебиения, нарушения ритма, головокружения, предобморочные и обморочные состояния, а также семейный анамнез могут облегчить диагностику заболевания.

В 90% случаев при АКМП присутствуют изменения на ЭКГ. Наиболее часто поражение ПЖ ассоциировано с возникновением отрицательного зубца Т в грудных отведениях V1-V3 без БПНПГ (рис. 18.24). Нарушения реполяризации в отведениях, расположенных выше V3, свидетельствуют о вовлечении в патологический процесс ЛЖ [200]. Патогномоничные ЭКГ-признаки АКМП - БПНПГ, удлинение комплекса QRS в отведениях V1-V3 и волна эпсилон (см. рис. 18.24), которая возникает в 30% случаев вследствие поствозбуждения ПЖ и отражает его замедленную деполяризацию. Волна эпсилон может быть атипичной и выглядеть как "гладкий" потенциал, сформированный атипично длинным зубцом R′ в отведениях V1-V3, в случае, если с задержкой возбуждается большое количество волокон миокарда. Именно поэтому длительность комплекса QRS в