6 курс / Кардиология / Джон_Кэмм_Болезни_сердца_и_сосудов_2011

* Лабеталол и карведилол также являются α2-блокаторами.

β-Адреноблокаторы служат важными компонентами терапии некоторых наджелудочковых и желудочковых тахиаритмий и терапии СН, где эффективность при их применении заключается в снижении смертности. Тем не менее долговременные исследования по оценке их эффективного влияния на смертность у пациентов со стабильной стенокардией не проводились. По данным исследований кардиопротективный эффект β-адреноблокаторов наблюдался у постинфарктных больных. Однако данный факт не был доказан при проведении исследования с плацебо. Кроме того, исследования по эффективности приема β-адреноблокаторов у постинфарктных больных выполнялись до назначения другой превентивной терапии, например назначения статинов и иАПФ. В результате этого факта затруднительна оценка их эффективности при современной стратегии лечения. Необходимо отметить, что, по данным больших исследований эффективности приема β-адреноблокаторов у пациентов со стабильной стенокардией, значительных различий в результатах лечения β-адреноблокаторами и блокаторами медленных кальциевых каналов, таких как нифедипин или верапамил, не обнаружено [205, 206]. Небольшое исследование по сравнению эффективности терапии атенололом и плацебо показало более низкие уровни комбинированных конечных точек в группе атенолола, которые включали симптомы, требующие лечения [207]. Это исследование подтвердило антиангинальную эффективность β-адреноблокаторов, но не смогло продемонстрировать их эффективность на прогноз у больных со стабильной стенокардией. Блокирование β1-адренорецепторов метопрололом и бисопрололом, и использование неселективного β-адреноблокатора карведилола, который также блокирует α1-адренорецепторы, оказалось эффективным в снижении возникновения осложнений у больных с ХСН [208].

Таким образом, доказана эффективность использования β-адреноблокаторов у больных со стабильной стенокардией, которые перенесли ИМ или при наличии СН.

БЛОКАТОРЫ МЕДЛЕННЫХ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

Сердечно-сосудистые эффекты блокаторов медленных кальциевых каналов суммированы в табл. 17.15. Блокаторы медленных кальциевых каналов, снижая ЧСС, улучшают прогноз у пациентов перенесших ИМ, что было продемонстрировано в исследовании DAVIT (The Danish Verapamil Infarction Trial II) с препаратом верапамил [209]. Также было обнаружено, что дилтиазем улучшает прогноз жизни у больных, перенесших ИМ, без явлений СН в исследовании MDPIT (The

Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial, [210]). Кроме того, в исследовании INTERCEPT (Incomplete Infarction Trial of European Research Collaborators Evaluating Prognosis post-Thrombolysis) была продемонстрирована безопасность и, в некоторой степени, целесообразность использования дилтиазема у лиц с ИМ без явлений СН после проведенного тромболизиса. Эффективность использования дилтиазема была связана со снижением как нелетальных ИМ, так и трудно поддающихся лечению ишемий [211]. В исследовании INVESТ (International Verapamil SRTrandolapril) были изучены смертность и заболеваемость у лиц, страдающих гипертонической

болезнью и ИБС, путем сравнения тактики лечения комбинации блокаторов медленных кальциевых каналов с иАПФ (верапамил и трандолапил) и тактики лечения без использования антагонистов медленных кальциевых каналов (атенолол и гидрохлоротиазид). Была показана эффективность обоих вариантов лечения [212]. Эффективность использования верапамила и дилтиазема подтверждена в других дополнительных исследованиях у больных без признаков СН.

Таблица 17.15. Возможности антагонистов медленных кальциевых каналов

Дилтиазем Верапамил Нифедипин Aмлодипин Никардипин Фелодипин

Ранние исследования нифедепина продемонстрировали отсутствие пользы приема среди пациентов с ИБС, и даже увеличение риска смертности при использовании высоких доз данного ЛС. Результаты последнего вызвали интенсивные "дебаты по антагонистам кальция", которые указали на неуместность лечения пациентов с ИБС препаратами короткого действия, такими как дигидропиридиновые блокаторы медленных кальциевых каналов. Метаанализ использований нифедепина при стабильной стенокардии, однако, показал безопасность данного препарата.

Недавно опубликованное исследование ACTION (A Coronary disease Trial Investigating Outcome with

Nifedipine), сравнивающее лечение длительно действующим нифедепином и плацебо у больных со стабильной стенокардией, продемонстрировало отсутствие эффекта от лечения по комбинированным конечным точкам, включая смерть, ИМ, трудно поддающуюся лечению стенокардию, повторные приступы и СН. Лечение нифедипином увеличивало потребность в периферической реваскуляризации, но уменьшала необходимость в проведении АКШ [213]. Авторы указывают в качестве вывода на то, что терапия нифедипином безопасна и снижает необходимость в хирургических вмешательствах. Однако нифедипин не воздействует на тяжелые конечные точки. В исследовании CAMELOT (Comparison of Amlodipine versus Enalapril to Limit

Occurrences of Thrombosis) сравнивали терапию амлодипином, эналаприлом и плацебо у больных со стабильной ИБС и нормальными значениями АД на протяжении 2 лет. Использование амлодипина и эналаприла снижало в равной степени значения АД и также приводило к снижению возникновения тяжелых осложнений по сравнению с плацебо, но эти различия были незначительными [214].

Таким образом, нет никаких данных за эффективность использования блокаторов медленных кальциевых каналов при лечении неосложненной стабильной стенокардии, но благодаря тому, что они снижают ЧСС, их можно использовать в качестве альтернативы у постинфарктных больных без СН при непереносимости ими β-адреноблокаторов

ИНГИБИТОРЫ АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА

Ингибиторы АПФ применяются на протяжении более 20 лет сначала для лечения гипертензии, затем для лечения СН. Ингибиторы АПФ предотвращают вазоконстрикцию путем ингибирования синтеза вазоактивного октапептида ангиотензина II из декапептида ангиотензина I. Это приводит к вазодилатации, благодаря снижению системного сосудистого сопротивления и выделения натрия с мочой путем снижения секреции альдостерона. Снижение уровня ангиотензина II приводит к уменьшению симпатической активности. И наконец, иАПФ также приводят к уменьшению деградации брадикинина, тем самым дополнительно влияют на вазодилатацию. Эффективность иАПФ хорошо изучена при лечении гипертензии и СН (также при отсутствии симптомов). Эти препараты, как правило, хорошо переносятся. Наиболее часто встречаемый побочный эффект - сухой кашель, возникающий у 20% населения. Периферические отеки в качестве тяжелого побочного эффекта возникают редко.

Клинические исследования эффективности иАПФ при СН выявили снижение числа возникновения ИМ и сердечно-сосудистой смертности, что, в свою очередь, послужило основанием для гипотезы о том, что ингибирование ренин-ангиотензивной системы значительно влияет на эндотелиальную дисфункцию [215]. Данное обстоятельство послужило поводом для клинических исследований возможных положительных сердечно-сосудистых эффектов иАПФ у больных ИБС без СН. Данная гипотеза была рассмотрена в исследовании HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) [216],

которое проводилось среди лиц старше 55 лет с факторами риска по ССЗ, включая наличие тяжелого диабета, артериальной гипертензии, инсультов в анамнезе и заболеваний периферических сосудов. Данное исследование показало значительное снижение (22%) отдаленных последствий ИМ, инсультов или летальных исходов от ССЗ среди пациентов, получаемых рамиприл. В исследовании EUROPE (European trial On reduction of cardiac events with

Perindopril in stable coronary Artery disease) среди пациентов со стабильной ИБС без недостаточности ЛЖ [217], получающих терапию - АСК, статины и β-адреноблокаторы, было показано, что лечение периндоприлом приводило к снижению на 20% относительного риска сердечно-сосудистой смерти, ИМ или остановки сердца. Результаты исследований HOPE и EUROPE отличаются от результатов исследования PEACE (Prevention of Events with Angiotensin Converting Enzyme inhibition), в котором сравнивали эффективность иАПФ трандолаприла и плацебо. Стандартная терапия была дополнена у лиц со стабильной стенокардией и сохраненной функцией ЛЖ [218]. Частота первичных конечных точек (ВСС, ИМ и реваскуляризация миокарда) была одинакова при использовании трандолаприла и плацебо.

Таким образом, стало целесообразно рассмотреть эффективность иАПФ при лечении больных со стабильной стенокардией и вторичной артериальной гипертензией, диабетом, СН, бессимптомной дисфункцией ЛЖ или перенесенным ИМ. У больных со стенокардией без соответствующих показаний для использования иАПФ предполагаемая эффективность от лечения ими (вероятное снижение абсолютного риска) должна быть соразмеренно взвешена с затратами и риском возникновения побочных эффектов. Необходимы доказанная эффективность по этим показаниям, установленные дозы и конкретно назначаемый препарат. Пациентам с непереносимостью иАПФ можно назначать сартаны, эффективность которых была доказана на основании результатов исследования ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global Endpoint Trial)[219].

МЕРОПРИЯТИЯ ПО УМЕНЬШЕНИЮ СИМПТОМОВ И ИШЕМИИ МИОКАРДА

Симптомы стенокардии и проявления ишемии миокарда (в том числе безболевая ишемия миокарда) могут быть уменьшены приемом ЛС, механизмом действий которых являются снижение потребности миокарда в кислороде и /или увеличении притока крови к зоне ишемии. Широко применяют для лечения стенокардии β-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов и органические нитраты.

Медикаментозная терапия стенокардии должна соответствовать индивидуальным потребностям каждого больного и подбираться индивидуально в каждом случае. Нитраты короткого действия применяют для купирования приступов стенокардии. Хотя по данным клинических исследований различные группы препаратов и обладают антиангинальным действием, в их совместном приеме иногда нет надобности. Агрессивная антиангинальная терапия может привести к возникновению различных тяжелых побочных эффектов. Таким образом, прежде чем добавить к терапии второе ЛС, необходимо оптимально подобрать дозу уже назначенного и, желательно, прежде чем добавить третью группу ЛС, пересмотреть уже имеющуюся комбинацию. Несоблюдение данного условия может привести к неэффективности проводимой терапии.

Последовательность назначения антиангинальной терапии представлена в виде алгоритма на рис. 17.23.

НИТРАТЫ КОРОТКОГО ДЕЙСТВИЯ

Соединения нитроглицерина быстро оказывают помощь при приступе стенокардии, и их можно использовать в качестве "ситуационной профилактики". Купирование болевого синдрома и антиишемический эффект основаны в основном на венодилатации и уменьшении постнагрузки - КДО сердца (уменьшение внутрисердечного давления), что в свою очередь способствует улучшению субэндокардиальной перфузии. Также купированию боли способствует вазодилатация венечных сосудов. Побочными эффектами вазодилатации от приема соединений нитроглицерина являются головная боль и гиперемия лица. Передозировка препаратов может привести к ортостатической гипотензии и рефлекторной активации симпатической нервной системы, которая сопровождается тахикардией, ведущей к приступу стенокардии. Таким образом, необходимо тщательно инструктировать больных, как принимать препараты нитроглицерина. Нитраты короткого действия являются самыми простыми и эффективными препаратами для лечения стенокардии в совокупности с другими группами. Если приступ стенокардии не купируется приемом нитратов короткого действия, необходимо исключать возможный ИМ или боли несердечного характера. Около половины больных со стенокардией мелких сосудистых ветвей невосприимчивы к сублингвальному приему нитратов или получают неполноценный эффект.

НИТРАТЫ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ

Нитраты пролонгированного действия служат только для симптоматической терапии стенокардии. Нет никаких достоверных данных об уменьшении количества ИМ и снижении уровня смертности у больных со стабильной стенокардией, получающих нитраты пролонгированного действия [102].

При приеме ЛС внутрь или чрескожно очень быстро возникает толерантность к ним. В связи с этим рекомендовано использовать безнитратные промежутки времени или модификации приема с целью поддержания в крови низкой концентрации нитратов [220]. Проблема данной прерывистой терапии заключается в риске возобновления симптомов. Тем не менее безопасность приема нитратов длительного действия была всесторонне изучена. Среди побочных эффектов можно выделить головную боль и ортостатическую гипотензию. Только около 10% пациентов невосприимчивы к терапии нитратами и у менее 10% возникают побочные эффекты, требующие отмены терапии [221].

В некоторых странах доступен препарат молсидомин, который является вазодилататором и своим механизмом действия похож на органические нитраты (т.е. повышает уровень NO). Его антиангинальный эффект похож на эффект нитратов пролонгированного действия, но к нему толерантность не развивается.

β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

β-Адреноблокаторы эффективны для купирования приступов стенокардии и ишемии миокарда, и их рекомендовано использовать в качестве препаратов первой линии для облегчения ангинозных эпизодов [193].

Эффект приема β-адреноблокаторов заключается в снижении потребности миокарда в кислороде, путем снижения ЧСС и АД. Перфузия зон, страдающих от ишемии, увеличивается благодаря удлинению диастолы (т.е. времени перфузии) и "синдрому обкрадывания" из-за увеличения резистентности венечных сосудов в зонах без ишемии. Селективные β-адреноблокаторы эффективнее в использовании, чем неселективные β-адреноблокаторы, по отсутствию побочных эффектов. Наиболее широко используемыми β1-адреноблокаторами в качестве антиангинальных препаратов являются метопролол, атенолол и бисопролол [222]. Для достижения суточной эффективности используются препараты с длительным периодом полураспада (например, бисопролол) или препараты, обеспечивающие достаточную концентрацию в плазме (например, метопролол СР). Об эффективности приема β-адреноблокаторов судят по следующим клиническим параметрам: ЧСС в покое составляет менее 60 в минуту, а при максимуме физической активности менее 110 в минуту.

Некоторые β-адреноблокаторы (например, ацебутолол и пиндолол) обладают внутренней симпатомиметической активностью. Они менее эффективны в достижении оптимальной ЧСС в покое, так как не только блокируют β-рецепторы, но и возбуждают их в зависимости от преобладания симпатической активности. Эти препараты менее эффективны для снижения ЧСС в покое, но наиболее эффективны при физической активности. Их также можно назначать пациентам с заболеваниями периферических сосудов. Однако они уступают по антиангинальному эффекту и менее предпочтительны в использовании для профилактики стенокардии. У различных β-адреноблокаторов разные побочные эффекты от их метаболитов. В клиническом исследовании

GEMINI (Glycemic Effects in Diabetes Mellitus: Carvedilol-Metoprolol Comparison in Hypertensives) [223]

было доказано, что карведилол уменьшает факторы сердечно-сосудистого риска и осуществляет

контроль за содержанием глюкозы крови, а метопролол, наоборот, дестабилизирует содержание глюкозы. Таким образом, необходимо учитывать эффекты метаболитов β-адреноблокаторов при назначении пациентам, страдающих сахарным диабетом.

У 15-20% пациентов выявлена толерантность, возникающая при длительной терапии β- адреноблокаторами. Среди побочных эффектов β-адреноблокаторов можно выделить похолодание конечностей и симптомную брадикардию, возникающие в результате торможения сердечной деятельности, обострение симптомов при астме и ХОБЛ (реже у препаратов, ингибирующих селективно β1-адренорецепторы). β-Адреноблокаторы могут вызывать слабость, но только около 0,4% пациентов в клинических исследованиях отказались продолжать терапию по этой причине. У пациентов, принимающих β-адреноблокаторы, не отмечалось нарастания депрессии, сексуальная неполноценность наблюдалась у 5 из 1000 больных за длительное время лечения (отказ от дальнейшего лечения у 2 из 1000) [224]. Качество жизни при приеме β- адреноблокаторов не ухудшалось у лиц, страдающих артериальной гипертензией, но клинические исследования по изучению качества жизни у больных со стенокардией не проводились [225]

Таким образом, всем лицам, страдающих стенокардией и получающих систематическое лечение, необходимо назначать β-адреноблокаторы. Необходимо отметить тот факт, что резкая отмена β- адреноблокаторов может привести к увеличению приступов стенокардии и нарастанию явлений СН.

БЛОКАТОРЫ МЕДЛЕННЫХ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

В группу блокаторов медленных кальциевых каналов включают препараты, отличающиеся по химическим свойствам, а также по фармакокинетике и фармакодинамике, но объединенные одним свойством: они препятствуют поступлению кальция в клетку, тем самым приводя к расслаблению мышечной стенки как периферических, так и венечных сосудов, что в свою очередь приводит к вазодилатации. Все эти препараты эффективны при лечении стенокардии [214, 226, 227]. Блокаторы медленных кальциевых каналов подразделяются на 2 основных класса: производные недигидропиридинового ряда (например, верапамил и дилтиазем) и производные дигидропиридина (например, нифедипин и амлодипин). Производные недигидропиридинового ряда, или блокаторы медленных кальциевых каналов, снижающих ЧСС, уменьшают контрактильность миокарда, ЧСС и проводимость по АВ-узлу. Производные дигидропиридина также могут вызывать эти эффекты, но при этом одновременно происходит активация симпатической нервной системы с последующим временным увеличением ЧСС. Использование блокаторов медленных кальциевых каналов пролонгированного действия (например, амлодипин) или специальных пролонгированных форм препаратов короткого действия (например, нифедипин, фелодипин, верапамил или дилтиазем) считают предпочтительным для уменьшения колебаний концентрации в плазме и изменений сердечно-сосудистых эффектов. Побочные эффекты также зависят от дозировки препарата и в основном связаны с ответным расширением сосудистого русла (к ним относятся головная боль, гиперемия и отечность голеней и стоп); эти побочные эффекты наиболее выражены у производных дигидропиридина. Верапамил и дилтиазем могут привести к запору.

По своим антиангинальным и противоишемическим эффектам блокаторы медленных кальциевых каналов похожи на β-адреноблокаторы. Производные дигидропиридина наиболее сочетаемы в комбинации с β-адреноблокаторами, которые купируют рефлекторную активацию симпатической нервной системы. Недигидропиридиновые блокаторы медленных кальциевых каналов могут привести к нарушению проводимости у пациентов, получающих терапию β-адреноблокаторами. Все блокаторы медленных кальциевых каналов могут ухудшать течение СН. Попытки использовать производные дигидропиридина в качестве сосудорасширяющей терапии СН не увенчались успехом.

Среди побочных эффектов наиболее часто возникают периферические отеки голеней, что наиболее характерно для производных дигидропиридина. Дилтиазем может привести к брадикардии, верапамил - к запору и гиперемии, что в свою очередь может привести к ухудшению контрактильности миокарда. Из-за этого необходимо быть осторожным при комбинации с β- адреноблокаторами.

В заключение необходимо отметить, что блокаторы медленных кальциевых каналов являются препаратами выбора при лечении стенокардии и их можно добавлять к β-адреноблокаторам у больных, у которых не получается достичь оптимального симптоматического эффекта от приема только β-адреноблокаторов [102]. При комбинации недигидропиридиновых блокаторов медленных кальциевых каналов и β-адреноблокаторов необходим тщательный мониторинг, так как может возникнуть чрезмерная брадикардия, что не встречается при комбинации β-адреноблокаторов с производными дигидропиридина.

СРАВНЕНИЕ β-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ И БЛОКАТОРОВ МЕДЛЕННЫХ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

Ряд клинических исследований, сравнивающих эффективность антиангинальной и противоишемической терапии блокаторов медленных кальциевых каналов и β-адреноблокаторов, привели к различным результатам. В клиническом исследовании IMAGE (International Multicenter Angina Exercise) сравнивались группы пациентов со стабильной стенокардией, получавших метопролол или нифедипин [228]. Оба препарата увеличивали толерантность к физическим нагрузкам по сравнению с изначальным уровнем, но наибольший эффект был отмечен у метопролола. Реакции на прием этих препаратов различались и их весьма сложно было предсказать. В клиническом исследовании APSIS (the Angina Prognosis Study In Stockholm) при сравнении верапамила с метопрололом эффективность первого в отношении толерантности к физической нагрузке была выше [229]. Исследование TIBBS (Total Ischemic Burden Bisoprolol Study) продемонстрировало наличие антиангинального и антиишемического эффекта у бисопролола и нифедипина, но эффект у бисопролола был более выражен [230]. В исследовании TIBET (Total Ischaemic Burden European Trial) сравнивались эффекты атенолола и нифедипина или их комбинации на уровень ишемии при физической нагрузке и на общий уровень ишемии [231]. Оба препарата, отдельно и в комбинации, одинаково улучшали переносимость физической активности и одинаково уменьшали проявления ишемии миокарда в течение повседневной жизнедеятельности. При комбинации с плацебо никакого эффекта по улучшению переносимости нагрузки ни в одной из групп не было достигнуто. В группе принимающих нифедипин количество побочных эффектов было больше по сравнению с группой приема атенолола и в случае комбинированной терапии. И, наконец, при проведении метаанализа было установлено, что при стабильной стенокардии наиболее эффективными по уменьшению ангинозных эпизодов являются β-адреноблокаторы по сравнению с блокаторами медленных кальциевых каналов, хотя эффективность на переносимость физической нагрузки у обоих препаратов одинакова [232].

Таким образом, при условии отсутствия ранее перенесенного ИМ имеющиеся данные позволяют предположить, что выбор между β-адреноблокаторами и блокаторами медленных кальциевых каналов при антиангинальной терапии зависит от индивидуальной переносимости и наличия сопутствующих заболеваний, а также назначенных ранее препаратов. При условии учета всех этих факторов и их идентичности предпочтительно использовать в первую очередь β-адреноблокаторы

СРАВНЕНИЕ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ НИТРАТОВ С БЛОКАТОРАМИ МЕДЛЕННЫХ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ ИЛИ С β-АДРЕНОБЛОКАТОРАМИ

К сожалению, не так много исследований проводилось по сравнению антиангинальных и антиишемических эффектов комбинаций нитратов длительного действия с β-адреноблокаторами или с блокаторами медленных кальциевых каналов, а также нет достоверных данных по поводу влияния нитратов на смертность при стабильной стенокардии. Проведенный метаанализ указал на тот факт, что необходимая доза используемого нитроглицерина при комбинации с β- адреноблокаторами уменьшается, кроме того, количество приступов стенокардии в неделю уменьшается при комбинации с блокаторами медленных кальциевых каналов [232]

Таким образом, у нитратов длительного действия нет преимуществ по сравнению с β- адреноблокаторами или блокаторами медленных кальциевых каналов.

ДРУГИЕ АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Среди новых антиангинальных препаратов можно выделить никорандил, ивабрадин, триметадизин и ранолазин. Их можно использовать при условии наличия у больного толерантности к блокаторам медленных кальциевых каналов и β-адреноблокаторам. Также их можно использовать в тех случаях, когда больные нуждаются в комбинированной терапии и у них имеется резистентность к традиционно используемым препаратам (блокаторам медленных кальциевых каналов, β- адреноблокаторам, нитратам длительного действия).

НИКОРАНДИЛ

Каналы, чувствительные к аденозинтрифосфату, широко представлены в сердце и кровеносных сосудах. Они являются важными компонентами сердечного функционирования. Никорандил представляет собой гибридное соединение, содержащее открыватель калиевых каналов и фрагменты нитрата [233]. У этого препарата двойной механизм действия как на преднагрузку, так и на постнагрузку, что приводит к улучшению состояния гемодинамики. В результате ангиографических исследований было выяснено, что препарат расширяет и стенозированные, и нестенозированные венечные сосуды, предназначен для профилактики и лечения стенокардии в

дозе 20 мг дважды в день. Никорандил может усиливать ишемическое прекондиционирование, что в свою очередь является сильным протективным средством от некроза миокарда. В отличие от классически используемых нитратов к никорандилу не возникает привыкание. Исследование IONA (Impact Of Nicorandil in Angina) доказало эффективность приема никорандила на развитие сердечных осложнений при стабильной стенокардии по сравнению с приемом плацебо в качестве дополнительного компонента терапии. В качестве сравниваемого параметра была использована частота обращаемости за помощью по поводу сердечных болей при приеме никорандила. Таким образом, была доказана его эффективность в качестве дополнительного препарата [234], при этом отдаленные результаты не изучались. В качестве побочного эффекта можно выделить головную боль, которая возникает в начале терапии и проходит при постоянном приеме.

ИВАБРАДИН

Высокая ЧСС в покое ассоциируется с высокими факторами риска смертельных исходов и серьезными сердечно-сосудистыми событиями [235]. Было доказано, что ЛС, снижающие ЧСС, такие как β-адреноблокаторы, снижают риск ВСС и возникновения повторного ИМ у пациентов с ИБС. β-адреноблокаторы также имеют важное значение в предотвращении приступов стенокардии, как описано выше. В результате того что у β-адреноблокаторов гемодинамические эффекты выражены (снижение ЧСС и АД вследствие отрицательного инотропного эффекта), их плохо переносят практически все больные. Препарат ивабрадин, у которого эффект брадикардии менее выражен при отсутствии других гемодинамических эффектов, может применяться при стенокардии [236]. Ивабрадин избирательно ингибирует If, начальный ток ионов и не вызывает замедление реполяризации в дозе от 2,5 до 10 мг дважды в день. Недавно проведенное исследование продолжительностью около 4 мес выявило у ивабрадина дозозависимый эффект по увеличению толерантности к физической нагрузке и времени возникновения ишемии во время нагрузки [237]. Более того, в исследовании ASSOCIATE было обнаружено, что этот препарат по сравнению с плацебо более выраженно увеличивает переносимость нагрузки в течение 4 мес приема у пациентов, принимающих атенолол (50 мг в день) [238]. Интересно отметить тот факт, что комбинация атенолола и ивабрадина хорошо переносится больными. В частности, только 1,1% пациентов пришлось отменить терапию из-за брадиаритмии. Основной побочный эффект заключается в незначительном ухудшении зрения, зачастую возникающим при приеме высоких доз препарата, купирующимся самостоятельно или при отмене ивабрадина. Это скорее всего обусловлено наличием в сетчатке ионных каналов, похожих на If [237].

ТРИМЕТАДИЗИН

Препарат триметадизин, который доступен в ряде европейских стран, - метаболическое соединение, у которого отсутствуют гемодинамические эффекты. Он предназначен для поддержания энергетического баланса и предупреждения нарушения ионного гемостаза во время ишемии. Механизм его действия до конца не изучен, но антиангинальный эффект относится к изменению содержания внутриклеточного кальция. Триметадизин также стимулирует окисление глюкозы и выступает в качестве ингибитора окисления жирных кислот. Антиангинальный эффект достигается при одновременном приеме триметадизина 3 раза в день с последующим переходом на терапию по 35 мг ежедневно. Наиболее распространенными побочными эффектами являются слабость и сонливость.

РАНОЛАЗИН

Ранолазин, новый антиишемический препарат, селективный ингибитор позднего тока ионов натрия, замедляет потенциал зависимый выход кальция из клетки и уменьшает отрицательное воздействие на кардиомиоциты. Эффективность препарата была изучена в исследованиях

CARISA (Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina) и ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) [241,240]. Ранолазин при дозировке 500-1500 мг дважды в день или ранолазин длительного высвобождения в дозировке 750-1000 мг дважды в день, повышая толерантность к физическим нагрузкам и уменьшая приступы стенокардии и ишемии миокарда, дополняет симптоматическое лечение при сочетании с атенололом, амлодипином или дилтиаземом в стандартных дозировках. При этом на продолжительность жизни не влияет. Совсем недавно в клиническом исследовании MERLIN-TIMI (Metabolic Efficiency With Ranolazine for Less Ischemia in Non-ST Elevation Acute Coronary Syndromes) выяснилось, что ранолазин при сравнении с плацебо значительно снижал ишемию и увеличивал толерантность к физическим нагрузкам в подгруппе больных с ОКС, у которых ранее отмечалась стенокардия напряжения [243]. Наиболее распространенными побочными эффектами являются запоры, головокружение, тошнота и переутомление.

заместительной терапии не только не обладает положительным эффектом на сердечнососудистую систему, но и увеличивает риск развития инсульта [246]. По последним рекомендациям использование гормональной заместительной терапии при хронических формах ИБС не показано в повсеместной практике, и даже назначенная по показаниям терапия должна быть сведена к минимуму [193]

РЕВАСКУЛЯРИЗАЦИЯ МИОКАРДА

Существует два широко используемых метода хирургической реваскуляризации миокарда при стабильной стенокардии в результате атеросклеротического поражения венечных артерий: ЧТА и АКШ. Целями использования этих методов, как и в случае с медикаментозной терапией, являются увеличение выживаемости при возникновении ИМ и профилактика ИМ, уменьшение клинических проявлений или их полная ликвидация. Для выбора метода ключевыми факторами являются оценка индивидуального риска и степень клинических проявлений.

Коронарные реваскуляризирующие процедуры должны быть рассмотрены при риске годовой сердечно-сосудистой смертности, основанной на клинических проявлениях и неинвазивных методах исследования, более 2% (например, пациентам с низким уровнем перенесенной нагрузки на тредмиле или с обширными зонами ишемии при стресс-тестах или снижением сократительной способности миокарда ЛЖ, или при наличии диабета). Напротив, у пациентов с низким риском смертности (менее 1%) хирургическая реваскуляризация не улучшает прогноз и не увеличивает продолжительность жизни. В случае когда риск находится на промежуточном значении, выбор терапии затруднен и необходим индивидуальный подход к каждом пациенту. В этом случае показано проведение коронарографии для диагностики и решения вопроса о дальнейшей тактике лечения [102]. Рекомендуемая последовательность действий для выбора метода хирургической реваскуляризации миокарда при наличии хронической стабильной стенокардии представлена на рис. 17.26 и в табл. 17.16.

Рис. 17.26. Схема суммирует показания для реваскуляризации миокарда на основании оценки рисков по клинической картине и данным неинвазивных методов обследования. Оценка риска серьезных сердечно-сосудистых событий в основном базируется на измерении функции ЛЖ и объема миокарда с риском ишемии, оцененного с помощью неинвазивных тестов. Изменено (с разрешения): Fox K., Garcia M.A., Ardissino D. et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. - Vol. 27. - P. 1341-1381.

Таблица 17.16. Рекомендации по реваскуляризации миокарда для улучшения прогноза

Доказательства и/или общее мнение, что реваскуляризация показана

Синдром основного ствола или его эквивалент (например, серьезный стеноз

устья/проксимального сегмента левой нисходящей или огибающей венечных артерий)

Трехсосудистое заболевание со значительными проксимальными стенозами: выживание больше у больных с патологической функцией ЛЖ или с обширной обратимой ишемией по данным неинвазивного тестирования

Двухсосудистое заболевание со значительным проксимальным поражением передней межжелудочковой ветви у пациентов с обратимой ишемией по данным неинвазивного тестирования

Значительные стенозы у больных с дисфункцией ЛЖ и большой площадью жизнеспособного миокарда

Противоречивые данные и/или расхождение во мнениях, что реваскуляризация показана, но доказательство/ мнение выше

Одноили двухсосудистое заболевание без значимого проксимального поражения передней межжелудочковой ветви у пациентов, которые пережили ВСС или устойчивую ЖТ

Значительные стенозы у больных с обратимой ишемией по данным неинвазивного тестирования и доказательства преходящей ишемии во время повседневной деятельности

Доказательства или общее мнение, что реваскуляризация не является полезной/эффективной, а в некоторых случаях может быть вредна

Одноили двухсосудистое заболевание без значимого проксимального поражения передней межжелудочковой ветви у больных с легкой симптоматикой или без симптомов и не получающих адекватного медикаментозного лечения, либо не имеющих очевидной ишемии или с ограниченной зоной ишемии/жизнеспособности только по данным неинвазивного тестирования

Пограничный (50-70%) стеноз, локализованный не в основном стволе и без очевидной ишемии по данным неинвазивного тестирования

Незначимый (‹50%) стеноз венечных артерий

Высокий риск заболеваемости или смертности в ходе самой процедуры, если только риск процедуры не уравновешивается ожидаемым значительным улучшением выживаемости или качества жизни

Следует отметить, что проведение реваскуляризации миокарда показано независимо от вероятных прогнозов всем пациентам, у которых имеется высокий функциональный класс клинических проявлений при получаемой антиангинальной терапии в полном объеме, если оперативный риск является приемлемым [102]. Развитие методов АКШ и ЧТА происходит в быстром темпе, и выбор между двумя видами операции у пациентов, нуждающихся в реваскуляризации миокарда, может быть трудным.

ЧРЕСКОЖНАЯ АНГИОПЛАСТИКА

Баллонная ангиопластика нацелена на восстановление кровотока через стенозированные артерии путем механической дилатации, т.е. введения баллонного катетера чрескожным доступом под рентгеновским контролем. Впервые эту процедуру выполнил Грюнциг (Gruntzig) в 1977 г., и с тех пор она находит все больше и больше применения в клинической практике [247]. В Европе операции ЧТА отдают предпочтение перед АКШ в отношении примерно 3:1 [248]. Благодаря миниатюрности и хорошей управляемости проводников и, следовательно, возможности достичь любую ветвь коронарного русла в эпикарде, следующим шагом в эндоваскулярной хирургии стало применение металлических конструкций, так называемых стентов [249]. В настоящее время стенты