6 курс / Кардиология / Джон_Кэмм_Болезни_сердца_и_сосудов_2011

Рис. 17.8. Коронарный резерв в субэндокардиальных и субэпикардиальных слоях. В физиологических условиях коронарный резерв меньше в субэндокардиальных слоях, где кровоток в покое больше в результате высокого потребления кислорода и кривая давление/кровоток ниже в результате сильного внесосудистого сжатия. Такая разница между субэпикардиальными и субэндокардиальными слоями постепенно увеличивается при тахикардии и подъеме диастолического давления. Изменено: Bache R.J., Vrobel T.R., Arentzen C.E. et al. Effect of maximal coronary vasodilation on transmural myocardial perfusion during tachycardia in dogs with left ventricular hypertrophy // Circ. Res. - 1981. - Vol. 49. - P. 742749.

Перфузионное давление, которое определяет кровоток для любого данного уровня сосудистого сопротивления, и есть давление в артериолах. Во время максимальной коронарной дилатации наклон кривой давление/ток очень крутой; следовательно, повышение коронарного резерва с увеличением давления существенно. В физиологических условиях коронарное перфузионное давление, которое определяет кровоток в миокарде, непосредственно совпадает с давлением в аорте.

У больных сниженный коронарный резерв может быть результатом сужения эпикардиальных венечных артерий или отражать дисфункцию мироциркуляторного коронарного русла. Последнее может быть вызвано структурными (например, ремоделирование сосудов со сниженным отношением просвета к стенке) или функциональными (например, вазомоторные нарушения) изменениями, которые могут включать нейрогуморальные факторы и/или эндотелиальную дисфункцию. Нарушенный коронарный резерв может также отражать изменения в системной гемодинамике (например, гипотензия), так же как и изменения во внесосудистом коронарном сопротивлении (например, повышенном внутримиокардиальном давлении).

Миокардиальный кровоток при гиперемии и в покое различается среди индивидуумов и проявляет схожую степень пространственной неоднородности, которая оказывается временно стабильной [29]. Так как коронарный/миокардиальный кровоток в покое соответствует потребности миокарда в кислороде, необходимо позаботиться о нормализации измерений коронарного резерва, полученных при различных обстоятельствах с использованием корригированного кровотока в покое. В основном это получается при помощи коррекции кровотока в покое для соответствующего уровня давления. Кроме того, некоторые факторы могут оказывать влияние на коронарный кровоток в покое, включая пол (женщины имеют более высокий показатель коронарного миокардиального кровотока в покое) и препараты, которые также должны приниматься во внимание. На значение гиперемического коронарного/миокардиального кровотока могут оказывать влияние ряд факторов, которые искусственно отграничивают максимальную реакцию кровотока (табл. 17.1). Это включает в себя субмаксимальную коронарную вазодилатацию, вызванную употреблением таких веществ, как кофеин, который противодействует эффекту некоторых соединений с вазодилатирующим действием (аденозин и дипиридамол). Следует отметить, что существует прямая линейная взаимосвязь возраста с миокардиальным кровотоком в покое, частично связанная с изменениями во внешнем объеме работы сердца с возрастом, поскольку кровоток в миокарде при гиперемии снижается у людей старше 65 лет [30]. Тип используемого стимула к вазодилатации может также влиять на оценку коронарного резерва. Действительно, было обнаружено, что миокардиальный кровоток при гиперемии достигает более высоких значений у пациентов, которым вводилась стандартная доза аденозина (140 мкг/кг в минуту) по сравнению с теми, которым вводили дипиридамол в дозе 0,56 мг/кг за 4 мин [29]. В целом, межиндивидуальная вариабельность миокардиального кровотока при гиперемии больше, чем в покое.

Таблица 17.1. Факторы, влияющие на коронарный резерв кровотока

Факторы, которые оказывают влияние на коронарный/миокардиальный кровоток в покое

Потребность в кислороде (частота сокращений сердца и АД)

Пол

ЛС

Эндотелиальная дисфункция

Наличие рубцов/фиброза

Факторы, которые оказывают влияние на увеличенный коронарный/миокардиальный кровоток

Субмаксимальная коронарная дилатация

Перфузионное давление

Кофеин и его производные*

Анатомическое ремоделирование микроциркуляторного русла

Повышенный тонус микрососудов

Повышенная внесосудистая резистентность

Эндотелиальная дисфункция

Наличие рубцов/фиброза

Денервация сердца

* При использовании аденозина или дипиридамола для оценки коронарного резерва.

ИЗМЕРЕНИЕ КОРОНАРНОГО РЕЗЕРВА

Оценка коронарного резерва у людей включает в себя измерение коронарного или миокардиального кровотока (глава 8). Для измерения коронарного кровотока доступно несколько методик, включая допплер и термодилюцию коронарного синуса. Эти методы инвазивные и имеют серьезные ограничения [31]. Время коронарного кровотока выражается в единицах объема на время (т.е. мл/мин), допплеровские измерения обычно позволяют оценить скорость кровотока (см/с), и только несколько методик дают объемную скорость потока [32]. Измерение инертного меченого клиренса, определение которого может быть инвазивным (основанным на взятии артерио-венозных проб) или неинвазивным (основанным на внешней детекции РФП, например, 133Xe), способствует оценке региональной перфузии, хотя масса тканей, противолежащих исследуемой артерии, неизвестна. ОФЭКТ позволяет неинвазивно оценить направленные изменения региональной перфузии тканей, но физические ограничения не позволяют определить миокардиальный кровоток количественно [33]. Недавно стала возможной неинвазивная оценка скорости коронарного кровотока в передней нисходящей венечной артерии при помощи допплерЭхоКГ и оценка перфузии миокарда с помощью контрастной ЭхоКГ. Показано, что ПЭТ дает неинвазивное точное количественное определение регионального миокардиального кровотока на грамм ткани, если используются соответствующие метки и применяются подходящие математические модели [34].

У здоровых людей диапазон колебаний регионарного коронарного резерва широкий, с важным клиническим значением. Региональный коронарный резерв менее 2,5 часто понимается как ненормальный. Однако многие нормальные участки ЛЖ имеют значение коронарного резерва менее 2,5 [30].

ИШЕМИЯ МИОКАРДА

Ишемия вызывается дисбалансом между доставкой кислорода и его потребностью для миокарда (рис. 17.9). Несоответствие может быть обусловлено первичным снижением доставки кислорода к миокарду, что в свою очередь может быть результатом снижения коронарного кровотока (например, при наличии окклюзирующего коронарного тромбоза, спазма или тяжелой гипотензии) или снижения кислородной емкости крови (например, вызванной анемией или отравлением угарным газом). Дисбаланс также возникает при снижении коронарного резерва в связи с повышенной сопротивляемостью венечных сосудов, вызванной значимым стенозированием, дисфункцией микроциркуляторного русла или внекардиальными причинами (например, аортальный стеноз). При данных обстоятельствах ишемия возникает при повышении потребности миокарда в кислороде в условиях истощенного коронарного резерва. Так как субэндокардиальный коронарный резерв более лимитирован, чем субэпикардиальный, ишемия, вызванная повышением потребности миокарда в кислороде, обычно затрагивает субэндокард и усугубляется за счет феномена обкрадывания. Действительно, после истощения субэндокардиального коронарного резерва любая дальнейшая дилатация субэпикардиальных артериол вызывает снижение постстенотического давления и суэндокардиальной перфузии [6].

Рис. 17.9. Краткий обзор факторов, определяющих доставку крови к миокарду (слева) и потребность миокарда в кислороде (справа). Несоответствие между доставкой и потреблением вызывает ишемию миокарда.

ПРИЧИНЫ ИШЕМИИ МИОКАРДА

МАКРО- И МИКРОВАСКУЛЯРНОЕ ПОРАЖЕНИЕ

Атеросклеротическое поражение сосудистой системы представляет собой континуум. Заболевание может начаться в раннем возрасте, но может не проявляться клинически до момента, когда атеросклеротическая бляшка достигнет критической стадии. Клинические симптомы заболевания связаны с прогрессирующим ухудшением перфузии тканей, благодаря росту бляшки внутри просвета сосуда, и вызывая снижение кровотока и ишемию, которая может вести к таким проявлениям, как стенокардия. Этот диагноз базируется на использовании ряда диагностических методик, основанных на выявлении анатомических изменений (стенозы) в крупных венечных артериях или на функциональных последствиях стенотических поражений для коронарного резерва и/или электрической активности сердца и/или региональной функции ЛЖ.

Развитие и усовершенствование неинвазивных визуализирующих методик, особенно за последние два десятилетия, обеспечило выявление заболевания на доклинических стадиях. Множество работ, в основном использующих ПЭТ для неинвазивного количественного определения регионарного коронарного кровотока (мл/мин/г ткани), показали, что дисфункция коронарного микроциркуляторного русла, которое составляет около 95% коронарного кровообращения (рис. 17.10), происходит при многих клинических ситуациях в отсутвие очевидного стеноза в крупных венечных артериях. Обследование лиц без симптомов, но имеющих факторы риска ИБС, такие как гиперхолестеринемия, эссенциальная гипертензия, диабет и курение, свидетельствовали о том, что факторы риска трансформируются в умеренное повреждение микроциркуляторного коронарного русла при отсутствии значимых стенозов эпикардиальных венечных артерий. В некоторых случаях данные отклонения отражают просто вторичное патологическое явление, тогда как в других случаях они вносят вклад в патогенез ишемии миокарда и даже представляют важные факторы риска и становятся возможными мишенями терапии [3].

Рис. 17.10. Посмертный снимок системы коронарного кровообращения, показывающий обильную микроциркуляторную сеть коронарного русла, которая не видна при ангиографии в связи с ограниченной пространственной разрешающей способностью ангиографического оборудования (т.е. ‹500 мкм). Материал предоставлен M. Gibson.

ГЕМОДИНАМИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫЙ СТЕНОЗ

В нормальных условиях крупные венечные артерии (проводниковые артерии) обладают очень небольшой сопротивляемостью кровотоку, тогда как преартериолы и артериолы менее 500 нм в диаметре являются основными детерминантами сосудистого коронарного сопротивления [35]. Атеросклеротические бляшки, которые определяют степень сужения просвета сосуда, последовательно добавляют дополнительное сопротивление, что приводит к постстенотическому падению давления. Последнее компенсируется вазодилатацией резистивных сосудов и при сужении диаметра до 50% не обладает ощутимым влиянием на коронарный резерв. Впоследствии этот компенсаторный механизм стремительно истощается по мере нарастания степени стенозирования, и при сужении диаметра артерии более 80% коронарный резерв становится близким к единице (т.е. кровоток при гиперемии равен кровотоку в покое) (рис. 17.11) [36]. Функционально данный процесс ограничивает способность коронарного кровообращения увеличивать коронарный кровоток в соответствии с возрастающими метаболическими потребностями и является основой для развития ишемии миокарда, вызванной нагрузкой, и стенокардии у больных с обструктивным атеросклерозом коронарного русла.

Рис. 17.11. Взаимосвязь между тяжестью коронарного стеноза (количественно измеренного при коронароангиографии) и коронарным резервом (измеренного неинвазивным способом при помощи ПЭТ и водой, меченной кислородом-15) у больных с поражением венечных артерий (ИБС, голубые точки). Существует постепенное снижение резерва кровотока при стенозах ≥50% и коронарный резерв приближается к единице при стенозе ≥80% (т.е. максимум кровотока, после аденозина не отличается от кровотока в покое). Когда резерв кровотока становится близким к единице, то адекватное увеличение кровотока не может соответствовать любому усилению работы сердца, приводя к ишемии миокарда в участках, кровоснабжаемых стенозированной венечной артерией. Отмечены массивные межиндивидуальные различия коронарного резерва, однако, среди очевидно нормальных исследуемых (красные точки), поэтому проанализировать коронарный резерв при обструктивном атеросклерозе венечных артерий достаточно трудно. Изменено: Uren N.G., Melin J.A. Bruyne B. et al. Relation between myocardial blood flow and the severity of coronaryartery stenosis // N Engl J Med. - 1994. - Vol. 330. - P. 1782-1788.

ОККЛЮЗИРУЮЩИЙ СПАЗМ ИЛИ ДИНАМИЧЕСКИЕ СТЕНОЗЫ

Спазм венечных артерий, представляющий пароксизмальную интесивную окклюзирующую вазоконстрикцию, обычно вовлекающую сегмент венечной артерии, который приводит к развитию трансмуральной ишемии миокарда, представляет собой уникальный патогенетический механизм вариантной стенокардии [37].

Спазм венечной артерии может произойти в области обструкции венечной артерии атеросклеротической бляшкой или ангиографически нормальной или почти нормальной венечной артерии [38]. В некоторых случаях могут вовлекаться несколько участков той же ветви венечной артерии или даже более одной ветви. Может также наблюдаться диффузный спазм венечных артерий, в частности у японских пациентов.

Субстратом коронарного спазма является гиперреактивность гладкомышечных клеток вовлеченного участка артерии на вазоконстрикторные стимулы [39]. Вероятно, это связано с нарушениями в механизмах внутриклеточного преобразования [38], на что указывает способность различных вазоконстрикторных стимулов, воздействующих через разные мембранные рецепторы (например, активация симпатической и парасимпатической систем [40], эргоновин, гистамин,

допамин, ацетилхолин, серотонин, алкалоз), провоцировать коронарный спазм даже у одного и того же больного [39].

Причины гиперреактивности гладкомышечных клеток неизвестны, но преполагается наличие нескольких, возможно, имеющих значение факторов, включающих повышенную активность клеточной rho-киназы [41], аномалии в АТФ-чувствительных калиевых каналах [42] и трансмембранный встречный транспорт Na+/H+ [43].

Коронарный вазоспазм необходимо отличать от динамического стеноза, наблюдаемого у больных со стабильной стенокардией. Коронарный вазоспазм вызван гиперактивностью гладкомышечных клеток локализованного участка венечной артерии и может быть окклюзирующим или субокклюзирующим. Динамический стеноз, наоборот, в основном вызван эндотелиальной дисфункцией, которая способствует вазоконстрикции в месте критического или субкритического стеноза в ответ на симпатический стимул (такой, как физический или эмоциональный стресс), приводя к транзиторному ухудшению степени стенозирования. Это может способствовать появлению транзиторной ишемии миокарда в условиях повышенной потребности миокарда в кислороде или в покое [44].

Стоит отметить, что хотя основным патогенетическим звеном ОКС является коронарный тромбоз [45], аномальная вазомоторная реакция венечных артерий различной степени часто играет основополагающую роль.

ТРОМБОЗ

Локальный тромбоз, который возникает в месте эрозии или разрыва бляшки, играет центральную роль в инициации ишемии миокарда при ОКС. Примечательно, что примерно у двух третей пациентов образование тромба происходит в месте атеросклеротической бляшки, которая суживает просвет сосуда менее 50%, а у 97% больных в месте бляшек, суживающих просвет менее 70%. В таких условиях решающую роль играет выработка местного тканевого фактора и, возможно, также тканевого фактора, транспортированного циркулирующими микрочастицами - производными лейкоцитов, которые взаимодействуют с VIIa фактором, запуская каскад ферментных реакций, приводящих к отложению тромбина и фибрина. К тому же тромбин и коллаген, высвобождающийся после разрушения клеток эндотелия, стимулирует агрегацию тромбоцитов после высвобождения мощных вазоконстрикторов.

МИКРОВАСКУЛЯРНАЯ ДИСФУНКЦИЯ

До недавних пор вопросы транзиторной ишемии миокарда изучались на кондуитах венечных артерий. Однако последние достижения выдвинули на первый план решающее участие микроциркуляции в некоторых клинических проявлениях ИБС. Микроваскулярная дисфункция может быть результатом либо функциональных (например, дисфункция эндотелия и/или гладкомышечных клеток), либо органических повреждений (например, ремоделирование интрамуральных венечных артерий со снижением отношения просвет/толщина стенки).

Новая концепция определяет это явление как "коронарное микроваскулярное заболевание", которое представляет собой определенное состояние, часто предшествующее развитию развернутой картины ИБС и может обладать независимым прогностическим значением [46]. Действительно, коронарная микроваскулярная дисфункция была зафиксирована у пациентов без симптомов заболевания, но с факторами риска ИБС, включая не только гипертензию и диабет [47], но и гиперхолестеринемию, ожирение, курение [48-50]. Она может быть достаточно серьезной и вызвать стенокардию даже у больных с минимальными или умеренными поражениями венечных артерий.

Коронарная микроваскулярная дисфункция может наблюдаться при чрескожной транслюминальной ангиопластике (ЧТА) у больных со стабильной стенокардией [51] и встречается у больных с нестабильной стенокардией [52]. Феномен "no reflow" - это крайняя форма микроваскулярной дисфункции, которая может проявиться в области острого ИМ, несмотря на восстановление эпикардиального кровотока при помощи эффективного тромболизиса или первичной ЧТА, снижая потенциальные прогностические преимущества медикаментозного лечения.

Дисфункция микроциркуляторнго коронарного русла была также продемонстрирована при других некоронарогенных заболеваниях сердца, в частности при дилатационной или гипертрофической кардиомиопатии (табл. 17.2) [54, 55]. Предполагают, что микроваскулярная дисфункция является мощным предиктором главных сердечно-сосудистых событий при наблюдении за такими пациентами [54, 55], тогда как остается непонятным, может ли это иметь какое-либо

прогностическое значение при других клинических состояниях, характеризующихся гипертрофией ЛЖ.

Наконец, предполагается, что микроваскулярная дисфункция принимает участие в патогенезе микроваскулярной стенокардии. Гипотеза о том, что стенокардия имеет ишемический генез, основывалась на наличии депрессии сегмента ST на ЭКГ во время эпизодов спонтанных болей в грудной клетке и нагрузочной пробы, а также на основании обратимых стресс-индуцированных дефектов перфузии миокарда [56], сниженной эндотелий-зависимой и независимой коронарной вазодилатации [57], данных о метаболизме при ишемии миокарда в некоторых исследованиях [58]. Другие исследования, однако, не обнаружили доказательств аномального миокардиального кровотока, коронарного резерва [59] или метаболических признаков ишемии миокарда во время нагрузочных тестов [60]. Ишемическому генезу стенокардии в этих случаях противоречит также отсутствие зон аномального транзиторного движения стенок при наличии стенокардии и типичного транзиторного смещения сегмента ST [61]. Мазери (Maseri) с коллегами преположили, что локальная ишемия на небольших участках миокарда, разбросанных по всему миокарду, вызванная преартериолярной дисфункцией, могла бы объяснить парадокс стенокардии и депрессии сегмента ST при отсутствии изменений в движении стенок ЛЖ [62].

Таблица 17.2. Клинические состояния, ассоциированные с признаками дисфункции коронарного микрососудистого русла

Естественные

Факторы риска ИБС

Курение

Гиперлипидемия

Гипертензия

Ожирение

Диабет

Вторичная гипертрофия ЛЖ

Первичные кардиомиопатии

ОКС (no-reflow)

Синдром Х

Ятрогенные

Чрескожные вмешательства на венечных артериях

АКШ

НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ КАРДИАЛЬНЫЕ И НЕКАРДИАЛЬНЫЕ ПРИЧИНЫ ИШЕМИИ

Около 90% миокардиального кровотока совершается в диастолу в результате действия мощных внесосудистых компрессионных сил во время систолы. Повышение диастолического давления в желудочке вызывает усиление экстравазальной компрессии, которая ограничивает перфузию миокарда, таким образом способствуя стресс-индуцированной ишемии миокарда. Повышение диастолического давления в желудочке обычно наблюдается при гипертрофической и рестриктивной кардиомиопатии и изменениях сердца при гипертензии. При аортальном стенозе

повышение диастолического давления в ЛЖ и снижение коронарного перфузионного давления вносят вклад в патогенез стресс-индуцированной ишемии миокарда.

В конечном итоге стресс-индуцированная ишемия миокарда может поддерживаться снижением содержания кислорода в артериальной крови, что наблюдается при анемии, у больных с тяжелыми легочными заболеваниями, повышении метаболизма при гипертиреоидизме.

ПОСЛЕДСТВИЯ ИШЕМИИ МИОКАРДА

СТРУКТУРНЫЕ И УЛЬТРАСТРУКТУРНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ

Большинсто наших знаний о ранних последствиях ишемии миокарда происходят из экспериментальных исследований на животных. Общепринято, что ишемия до 15-20 мин связана с обратимым повреждением, тогда как более длительная ишемия ведет к более обширной зоне необратимого повреждения. Большая часть ультраструктурных повреждений, видимых в миокарде в момент ранней ишемии, таких как набухание клеток, истощение гликогена, дефрагментация ядерного хроматина и удлинение миофибрилл, усиливается в необратимой фазе. Однако существуют два отличительных признака необратимого повреждения: бесформенные матриксные кальцификаты в митохондриях и разрывы сарколеммы [63].

У собак необратимое повреждение первоначально обнаруживается (15-20 мин после коронарной окклюзии) в субэндокардиальных слоях, которые более чувствительны к ишемии в результате высокой потребности миокарда в кислороде, а потом распространяется в суб-эпикардиальные слои. Оказывается, что апоптоз является существенным осложняющим фактором острого ИМ, увеличивающим число погибших миоцитов в связи с окклюзией венечной артерии, и играет важную роль в ремоделировании сердца [64].

ИЗМЕНЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА

Вусловиях ишемии миокарда нехватка кислорода ведет к уменьшению количества субстрата для окисления (свободных жирных кислот и глюкозы), приводя к истощению АТФ и аккумуляции восстановленных коферментов, которые в некоторой степени подвергаются реокислению в митохондриях в качестве малеат-аспартатного цикла. Следовательно, несмотря на большую доступность глюкозы в течение повышенного потребления экзогенной глюкозы и активации распада гликогена, окисление глюкозы во время ишемии незначительно. Пируват, образованный при гликолизе, не может подвергнуться окислению, и при наличии повышенного количества восстановленного никотинамидадениндинуклеотида превращается в лактат с помощью лактатдегидрогеназы, таким образом, способствуя ацидозу тканей. Вдобавок из миофибрилл высвобождается большее количество аланина, полученного путем трансаминирования пирувата.

Вконце концов, основные изменения затрагивают ионы K+ и Ca2+. Потеря внутриклеточного K+ начинается в течение секунд с момента начала ишемии и его внеклеточная концентрация заметно повышается в течение первых нескольких минут. Механизмы данной потери, которая начинается еще до существенного истощения АТФ, до сих пор в большей части неизвестны. Снижение

трансмембранного калиевого градиента является главной причиной обнаруживаемых на ЭКГ аномалий. Раннее увеличение Ca2+ в цитозоле происходит в результате повышенного притока и сниженной его секвестрации в саркоплазматическом ретикулуме и является одним из механизмов необратимой клеточной гибели [65].

После эпизода ишемии утилизация глюкозы в миокарде выше, чем в условиях покоя, несмотря на нормализацию гемодинамики (рис. 17.12) [66]. Эта дополнительная глюкоза, вероятно, используется для восстановления запасов гликогена, которые были истощены во время ишемии.

Рис. 17.12. Изображения захвата деоксиглюкозы, меченной рубидием 82 (82Rb) и 18F при ПЭТ ЛЖ у больного с атеросклеротическим поражением передней нисходящей ветви левой венечной артерии. На каждом снимке свободная стенка левого желудка находится в положении от 6 до 10 ч, передняя стенка и перегородка - в положении от 10 до 3 ч и оставшаяся открытая область - в проекции МК. Снимок в покое (наверху слева) показывает гомогенный захват катионов миокардом. Записанные изображения с 82Rb во время нагрузки (вверху справа) показывают сильно сниженный захват катионов в передней стенке ЛЖ, тогда как снимок в восстановительном периоде (когда у пациента не было ни болей, ни ЭКГ-изменений) демонстрирует перфузию, похожую на исходный уровень (внизу слева). Деоксиглюкоза вводилась в восстановительном периоде после произведенного последнего снимка с 82Rb. Изображения с деоксиглюкозой, записанные через 60 мин после введения радиометки, показывают больший захват деоксиглюкозы в ранее ишемической зоне (внизу справа). Захват деоксиглюкозы в передней стенке в 1,55 раз выше, чем в неишемизированной мышце. ДОГ - деоксигмоноза в восстановительном периоде; РДОГ - деоксиглюкоза, меченная рубидием; ФДОГ - деоксиглюкоза, меченная фтором. Изменено (с

разрешения): Camici P.G., Araujo L., Spinks T. et al. Increased uptake of 18F-fluorodeoxyglucose in postischemic myocardium of patients with exercise-induced angina // Circulation. - 1986. -

Vol. 74. - P. 81-88.

НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИЙ СЕРДЦА

Более 70 лет назад Теннант и Виггерс (Tennant и Wiggers) [67] продемонстрировали, что острая ишемия быстро ухудшает сократительную способность миокарда. Много лет считалось, что купирование ишемии ведет к практически незамедлительной нормализации функции, если не произошел некроз. В 1975 г. Хендрикс с соавт. (Heyndrickx et al.) [68] на модели собак показали, что 15-минутная коронарная окклюзия (период времени, обычно не связанный с гибелью клеток),