5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Хоффман,_Кампс_Лечение_ВИЧ_инфекции,_2009

2 Антиретровирусная терапия

При подтверждении диагноза пациента как можно скорее направляют на консультацию к хи- рургу-ортопеду. Для уменьшения болевого синдрома и сохранения кости и сустава существуют разные методы лечения, которые применяют в зависимости от стадии заболевания, локализации и тяжести поражения. На ранних стадиях бывает достаточно ограничения нагрузки на конечность с помощью костылей. С успехом применяется хирургическая декомпрессия: в головке или шейке бедренной кости просверливается несколько отверстий, через которые прорастают новые сосуды, в результате чего снижается давление внутри кости. На более поздних стадиях шансы на успех лечения тем меньше, чем больше площадь некроза. При применении остеотомии пациент будет обездвижен в течение длительного времени, что является существенным недостатком этого метода. В тяжелых случаях приходится прибегать к полному эндопротезированию сустава.

Необходимо выявить и устранить факторы риска, в частности, по возможности отменить глюкокортикостероиды. Данных в пользу изменения схемы АРТ с исключением из нее ингибиторов протеазы, недостаточно (Mondy, 2003). Рекомендуется физиотерапия. Для купирования болевого синдрома наиболее предпочтительны нестероидные противовоспалительные средства (например, ибупрофен).

Остеопения

У ВИЧ-инфицированных плотность костной ткани ниже, чем у не инфицированных ВИЧ (Loiseau-Peres 2002). Плотность костной ткани оценивают по уровню поглощения рентгеновских лучей костной тканью (например, с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, ДЭРА). Результат выражают в стандартных отклонениях (СО) от среднего значения плотности костной ткани у молодых здоровых лиц (Т-критерий). Критерием остеопении служит снижение плотности костной ткани на 1–2,5 СО (Т-критерий от –1 до –2,5) по сравнению с опорным значением для молодых взрослых; если же плотность костной ткани на 2,5 или более СО ниже, чем опорное значение для молодых взрослых, то устанавливается диагноз остеопороза.

Помимо ВИЧ-инфекции, в патогенезе остеопении играют роль такие факторы, как нарушение питания, уменьшение объема жировой ткани, лечение глюкокортикостероидами, гипогонадизм, длительный постельный режим, а также прием ингибиторов протеазы и НИОТ. Остеопения и остеопороз часто протекают бессимптомно. Остеопороз чаще поражает позвонки, кости предплечья и бедренные кости.

Всем больным СПИДом показаны следующие исследования: рентгенография поясничного отдела позвоночника в стандартных переднезадней и боковой проекциях, определение плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника и бедренных костей (с помощью ДЭРА), биохимический анализ крови с определением уровней кальция и фосфатов и активности щелочной фосфатазы. При остеопении назначают витамин D в дозе 1000 МЕ/сут и богатую кальцием диету (или препараты кальция в таблетках в дозе 1200 мг/сут). Пациентам рекомендуют физические упражнения и полный отказ от курения и алкоголя. При остеопорозе можно дополнительно назначить бисфосфонаты (например, алендронат в дозе 70 мг в неделю) (Mc Comsey 2007, Huang 2009). Таблетки алендроната следует принимать натощак за 30 минут до завтрака, и в течение 30 минут после приема нельзя принимать горизонтальное положение. В этот день не следует принимать препараты кальция. Нельзя принимать антиретровирусные препараты и препараты кальция в одно и то же время; необходимо соблюдать определенный интервал между приемами этих препаратов. Тестостерон угнетает действие остеокластов, поэтому рекомендуется лечить гипогонадизм. Необходимо отказаться от употребления алкоголя и курения; дозированные регулярные физические нагрузки являются неотъемлемой частью лечения.

Учащение кровотечений у больных гемофилией

У ВИЧ-инфицированных, страдающих гемофилией A или B, через несколько недель после начала приема ингибиторов протеазы возможно учащение спонтанных кровоизлияний в суставы и мягкие ткани. Сообщалось о редких случаях внутричерепных и желудочно-кишечных кровотечений. Причины таких осложнений неизвестны.

270

Побочные эффекты отдельных препаратов

Энфувиртид (T-20)

Типичный побочный эффект энфувиртида — реакция в месте инъекции препарата. В местах инъекций появляются краснота, уплотнение, узелки, зуд, экхимозы, боль и неприятные ощущения. Хотя эта реакция возникает практически у всех больных, обычно она протекает легко и редко служит поводом для отмены препарата — из-за нее лечение прекращают только 3–7% больных (Lazzarin, 2003). Врач и пациент должны правильно делать инъекции и уметь справляться с реакциями в месте введения препарата. Правильная техника выполнения инъекций (см. таблицу 7.2)

— наиболее эффективный способ уменьшения частоты и тяжести местных реакций, а также их осложнений, включая инфекции. Правильное лечение помогает уменьшить выраженность местных реакций (Clotet, 2004; Buhk, 2004). Для пациентов, у которых на фоне лечения энфувиртидом возникает кожная сыпь (редко), разработан протокол десенсибилизации (Shahar, 2005). Другой побочный эффект, выявленный в исследовании TORO у пациентов, получавших энфувиртид в течение 48 недель — учащение бактериальных пневмоний (Clotet, 2004; Tashima, 2003).

Таблица 7.2. Методы профилактики и лечения местных реакций на энфувиртид и других побочных эффектов, связанных с введением препарата (Clotet, 2004)

Правильная техника инъекции

§Раствор для инъекции должен быть комнатной температуры.

§Иглу следует вводить под углом 45–90 градусов в зависимости от телосложения больного, чтобы избежать введения препарата в мышцу.

§Препарат следует вводить медленно.

§Соблюдать меры асептики (мыть руки, использовать перчатки, протирать место инъекции и крышку флакона спиртом, не касаться иглы).

§Предварительно прощупать место для инъекции и убедиться в том, что там нет подкожных уплотнений (узлов). Стараться не вводить препарат в места прошлых инъекций.

§Не вводить препарат в красные или уплотненные участки кожи.

§Не делать инъекций в области пояса.

§Чередовать области инъекций (живот, бедра, плечи), никогда не делать две инъекции в одну и ту же область подряд.

§После введения препарата осторожно помассировать место инъекции.

Лечение местной реакции

1.Боль в месте инъекции

§Местный анестетик (например, гель с лидокаином).

§Анальгетики внутрь перед инъекцией (например, ибупрофен или метамизол).

§Добиться онемения будущего места инъекции, приложив лед.

2.Зуд

§Антигистаминные средства внутрь.

§Смягчающие кремы или лосьоны (не содержащие алкоголя и отдушек).

Пациенты, получающие энфувиртид и собирающиеся в поездку в другие страны, должны быть готовы к вопросам о веществе для инъекций. Для того чтобы избежать неприятных ситуаций, пациенту лучше иметь при себе медицинскую справку о том, что он получает лечение препаратом для инъекций.

Литература

Aarnoutse RE, Wasmuth JC, Faetkenheuer G, et al. Administration of indinavir and low-dose ritonavir (800/100 мг twice daily) with food reduces nephrotoxic peak plasma levels of indinavir. Antivir Ther 2003; 8:309-14.

Antoniou T, Raboud J, Chirhin S, et al. Incidence of and risk factors for tenofovir-induced nephrotoxicity: a retrospective cohort study. HIV Med. 2005; 6:284-90.

Barrios A, Garcia-Benayas T, Gonzalez-Lahoz J, et al. Tenofovir-related nephrotoxicity in HIV-infected patients. AIDS 2004; 18:960-3. Becker S. Liver toxicity in epidemiological cohorts. Clin Infect Dis 2004; 38:S49-55.

Bersoff-Matcha SJ, Miller WC, Aberg JA, et al. Sex differences in nevirapine rash. CID 2001;32:124-9.

Bjornsson E, Olsson R. Suspected drug-induced liver fatalities reported to the WHO database. Dig Liver Dis 2006, 38:33-8.

Bonnet F, Bonarek M, Morlat P, et al. Risk factors for lactic acidosis in HIV-infected patients treated with nucleoside reverse-transcriptase inhibitors: a case-control study. Clin Infect Dis 2003; 36:1324-8.

Bossi P, Roujeau JC, Bricaire F, et al. Stevens-johnson syndrome associated with abacavir therapy. Clin Infect Dis 2002; 35:902.

271

2 7. Помощь при побочных эффектах АРТ

2 Антиретровирусная терапия

Brinkman K. Management of hyperlactatemia: no need for routine lactate measurements. AIDS 2001; 15:795-7.

Bushen OY, Davenport JA, Bezerra Lima A, et al. Diarrhea and reduced levels of antiretroviral drugs: improvement with glutamine or ala- nyl-glutamine in a randomized controlled trial in Northeast Brazil. Clin Infect Dis 2004, 38:1764–70

Butt AA. Fatal lactic acidosis and pancreatitis associated with ribavirin and didanosine therapy. AIDS Read 2003; 13:344-8. Carr A, Cooper DA. Adverse effects of antiretroviral therapy. Lancet 2001; 356:1423-30.

Carr A, Morey A, Mallon P, et al. Fatal portal hypertension, liver failure, and mitochondrial dysfunction after HIV-1 nucleoside analogueinduced hepatitis and lactic acidaemia. Lancet 2001; 357:1412-4.

Carr A. Lactic acidemia in infection with HIV. Clin Infect Dis 2003; 36:S96-S100.

Chan-Tack KM, Truffa MM, Struble KA, et al. Atazanavir-associated nephrolithiasis: cases from the US Food and Drug Administration’s Adverse Event Reporting System. AIDS 2007, 21:1215-8.

Chan-Tack KM, Struble KA, Birnkrant DB. Intracranial hemorrhage and liver-associated deaths associated with tipranavir/ritonavir: review of cases from the FDA’s Adverse Event Reporting System. AIDS Patient Care STDS. 2008; 11:843-50.

Chubineh S, McGowan J. Nausea and vomiting in HIV: a symptom review. Int J STD AIDS 2008; 11;723-8.

Clark SJ, Creighton S, Portmann B, et al. Acute liver failure associated with antiretroviral treatment for HIV: a report of six cases. J Hepatol 2002, 36:295-301.

Clotet B, Raffi F, Cooper D, et al. Clinical management of treatment-experienced, HIV infected patients with the fusion inhibitor enfuvirtide: consensus recommendations. AIDS 2004; 18:1137–1146.

Collin F, Chene G, Retout S, et al. Indinavir trough concentration as a determinant of early nephrolithiasis in HIV-1-infected adults. Ther Drug Monit 2007; 29:164-70.

Crane HM, Kestenbaum B, Harrington RD et al. Amprenavir and didanosine are associated with declining kidney function among patients receiving tenofovir. AIDS 2007, 21:1431-1439.

D’Arminio Monforte A, Lepri AC, Rezza G, et al. Insights into the reasons for discontinuation of the first highly active antiretroviral therapy regimen in a cohort of antiretroviral naïve patients. AIDS 2000; 14:499-507.

De Jesus E, Herrera G, Teofilo E, et al. Abacavir versus zidovudine combined with lamivudine and efavirenz, for the treatment of antiret- roviral-naive HIV-infected adults. Clin Infect Dis 2004; 39:1038-46.

De Lazzari E, León A, Arnaiz JA, et al. Hepatotoxicity of nevirapine in virologically suppressed patients according to gender and CD4 cell counts.HIV Med 2008, 9:221-6.

Enache-Angoulvant A, Hennequin C. Invasive Saccharomyces infection: a comprehensive review. Clin Infect Dis 2005; 41:1559-68. Foster R, Taylor C, Everall IP. More on abacavir-induced neuropsychiatric reactions. AIDS 2004; 18:2449.

Gallant J, Parish M, Keruly J, et al. Changes in renal function associated with tenofovir disoproxil fumarate treatment, compared with nucleoside reverse-transcriptase inhibitor treatment. Clin Inf Dis 2005; 40:1194-8.

Gallant JE, Winston JA, DeJesus E, et al. The 3-year renal safety of a tenofovir disoproxil fumarate vs. a thymidine analogue-containing regimen in antiretroviral-naive patients. AIDS 2008; 22:2155-63.

Gallant JE, Moore RD. Renal function with use of a tenofovir-containing initial antiretroviral regimen. AIDS. 2009 Aug 19.

Goicoechea M, Liu S, Best B, et al. Greater tenofovir-associated renal function decline with protease inhibitor-based versus NNRTI-based therapy. J Infect Dis 2008; 1:102-8.

Guaraldi G, Cocchi S, Motta A, et al. Efficacy and safety of atazanavir in patients with end-stage liver disease. Infection 2009;37:250-5.

Gutierrez S, Guillemi S, Jahnke N et al. Tenofovir-based rescue therapy for advanced liver disease in 6 patients coinfected with HIV and hepatitis B virus and receiving lamivudine. Clin Infect Dis 2008; 46:e28-e30.

Haas DW, Heather JR, Richard BK, et al. Pharmacogenetics of efavirenz and central nervous system side effects: an Adult AIDS Clinical Trials Group study. AIDS 2004; 18:2391–2400.

Hansen AB, Mathiesen S, Gerstoft J. Severe metabolic acidosis and renal failure in an HIV-1 patient receiving tenofovir. Scand J Infect Dis 2004; 36:389-92.

Heiser CR, Ernst JA, Barrett JT, et al. Probiotics, soluble fiber, and L-Glutamine (GLN) reduce nelfinavir (NFV)- or LPV/ritonavir (LPV/r)- related diarrhea. J Int Assoc Physicians AIDS Care 2004; 3:121-9.

Hicks CB, Cahn P, Cooper DA, et al. Durable efficacy of tipranavir-ritonavir in combination with an optimised background regimen of antiretroviral drugs for treatment-experienced HIV-1-infected patients at 48 weeks in the Randomized Evaluation of Strategic Intervention in multi-drug resistant patients with Tipranavir (RESIST) studies: an analysis of combined data from two randomised open-label trials. Lancet 2006; 9534:466-75

Hocqueloux L, Alberti C, Feugeas JP, et al. Prevalence, risk factors and outcome of hyperlactataemia in HIV-infected patients. HIV Med. 2003; 4:18-23.

Huang J, Meixner L, Fernandez S, et al. A double-blinded, randomized controlled trial of zoledronate therapy for HIV-associated osteopenia and osteoporosis. AIDS 2009; 23:51-7.

Hughes CA, Foisy MM, Dewhurst N, et al. Abacavir hypersensitivity reaction: an update. Ann Pharmacother 2008; 3:387-96. Izzedine H, Isnard-Bagnis C, Hulot JS, et al. Renal safety of tenofovir in HIV treatment-experienced patients. AIDS 2004; 18:1074-6. Izzedine H and Deray G. The nephrologist in the HAART era. AIDS 2007; 21:409-421.

Jackson JB, Musoke P, Fleming T, et al. Intrapartum and neonatal single-dose nevirapine compared with zidovudine for prevention of mot- her-to-child transmission of HIV-1 in Kampala, Uganda: 18-month follow-up of the HIVNET 012 randomised trial. Lancet 2003; 362:859-68.

Johnson LB, Saravolatz LD. Etravirine, a next-generation nonnucleoside reverse-transcriptase inhibitor. Clin Infect Dis 2009;48:1123-8.

Kesselring, AM; Wit, FW; Sabin, CA; et al. Risk factors for treatment-limiting toxicities in patients starting nevirapine-containing antiretroviral therapy. AIDS 2009; 23:1689-1699.

Kohli-Pamnani A, Huynh P, Lobo F. Amprenavir-induced maculopapular exanthem followed by desensitization in a patient with late-stage human immunodeficiency virus. Ann Allergy Asthma Immunol 2006; 96:620-3.

Kontorinis N, Dieterich DT. Toxicity of nonnucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors. Semin Liver Dis 2003; 23:173-182. Lattuada E, Lanzafame M, Carolo G et al. Does tenofovir increase efavirenz hepatotoxicity? AIDS 2008; 22:995.

Lawson-Ayayin S, Bonnet F, Bernardin E, et al. Avascular necrosis in HIV-Infected patients: A case-control study from the Aquitaine Cohort, 1997–2002, France. Clin Infect Dis 2005; 40:1188–93.

Lazzarin A, Clotet B, Cooper D, et al. Efficacy of enfuvirtide in patients infected with drug-resistant HIV-1 in Europe and Australia. N Engl J Med 2003; 348:2186-95.

Loiseau-Peres S, Delaunay C, Poupon S, et al. Osteopenia in patients infected by the HIV. A case control study. Joint Bone Spine 2002; 69:482-5.

Madruga JV, Cahn P, Grinsztejn B, et al. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatment-experienced HIV-1-infected patients in DUET-1: 24-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2007; 9581:29-38.

Mallolas J. Nevirapine-associated hepatotoxicity in virologically suppressed patients—role of gender and CD4+ cell counts. AIDS Rev 2006; 8:238-9.

272

Mallal S, Phillips E, Carosi G et al. HLA B5701 Screening for hypersensitivity to abacavir. N Engl J Med 2008, 358:568-79.

Phillips E, Mallal S. Successful translation of pharmacogenetics into the clinic: the abacavir example. Mol Diagn Ther 2009;13:1-9.

Manfredi R, Calza L. Nevirapine versus efavirenz in 742 patients: no link of liver toxicity with female sex, and a baseline CD4 cell count greater than 250 cells/microl. AIDS 2006; 14;20:2233-6.

Marcos Bravo MC, Ocampo Hermida A, Martinez Vilela J et al. Hypersensitivity reaction to darunavir and desensitization protocol. J Investig Allergol Clin Immunol 2009;19:250-1.

Marzolini C, Telenti A, Decosterd LA, et al. Efavirenz plasma levels can predict treatment failure and central nervous system side effects in HIV-1-infected patients. AIDS 2001; 15:71-75.

McComsey GA, Kendall MA, Tebas P et al. Alendronate with calcium and vitamin D supplementation is safe and effective for the treatment of decreased bone mineral density in HIV. AIDS 2007, 21:2473-2482.

McKoy JM, Bennett CL, Scheetz MH, et al. Hepatotoxicity associated with longversus short-course HIV-prophylactic nevirapine use: a systematic review and meta-analysis from the Research on Adverse Drug events And Reports (RADAR) project. Drug Saf 2009; 32:147-58.

Miller KD, Masur H, Jones ED, et al. High prevalence of osteonecrosis of the femoral head in HIV-infected adults. Ann Intern Med 2002; 137:17-25.

Montaner JS, Cahn P, Zala C, et al. Randomized, controlled study of the effects of a short course of prednisone on the incidence of rash associated with nevirapine in patients infected with HIV-1. J AIDS 2003; 33:41-6.

Mondy K, Tebas P. Emerging bone problems in patients infected with HIV. Clin Infect Dis 2003; 36:S101-5.

Montessori V, Harris M, Montaner JS. Hepatotoxicity of nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Semin Liver Dis 2003; 23:167-72.

Moyle G, Fletcher C, Brown H, et al. Changes in sleep quality and brain wave patterns following initiation of an efavirenz-containing triple antiretroviral regimen. HIV Med 2006, 7:243-7.

Nelson MR, Katlama C, Montaner JS, et al. The safety of tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of HIV infection in adults: the first 4 years. AIDS 2007; 21:1273-81.

Nolan D, Reiss P, Mallal S. Adverse effects of antiretroviral therapy for HIV infection: a review of selected topics. Expert Opin. Drug Saf 2005; 4(2)

Nunez M, Soriano V. Hepatotoxicity of antiretrovirals: incidence, mechanisms and management. Drug Saf 2005, 28:53-66. Ouagari Z, Tubiana R, Mohand HA, et al. Skin rash associated with atazanavir: report of three cases. AIDS 2006, 20:1207-8. Phillips E, Mallal S. Successful translation of pharmacogenetics into the clinic: the abacavir example. Mol Diagn Ther 2009;13:1-9.

Pineda JA, Santos J, Rivero A, et al. Liver toxicity of antiretroviral combinations including atazanavir/ritonavir in patients co-infected with HIV and hepatitis viruses: impact of pre-existing liver fibrosis. J Antimicrob Chemother 2008; 4:925-32.

Rachlis A, Clotet B, Baxter J et al. Saftey, tolerability and efficacy of darunavir (TMC114) with low-dose ritonavir in treatment-experienced, hepatitis B od C co-infected patients in POWER1 and 3. HIV Clin Trials 2007; 4:213-220.

Rifkin BS, Perazella MA. Tenofovir-associated nephrotoxicity: Fanconi syndrome and renal failure. Am J Med 2004; 117:282-4.

Roling J, Schmid H, Fischereder M, et al. HIV-associated renal diseases and highly active antiretroviral therapy-induced nephropathy. Clin Infect Dis 2006; 42:1488-95.

Rollot F, Nazal EM, Chauvelot-Moachon L, et al. Tenofovir-related Fanconi syndrome with nephrogenic diabetes insipidus in a patient with AIDS: the role of lopinavir-ritonavir-didanosine. Clin Infect Dis 2003; 37:e174-6.

Sanne I, Mommeja-Marin H, Hinkle J, et al. Severe hepatotoxicity associated with nevirapine use in HIV-infected Subjects. J Infect Dis 2005; 191 :825-829.

Saumoy M, Vidal F, Peraire J, et al. Proximal tubular kidney damage and tenofovir: a role for mitochondrial toxicity? AIDS 2004; 18:1741-2.

Servoss JC, Kitch DW, Andersen JW et al. Predictors of antiretroviral-related hepatotoxicity in the adult AIDS Clinical Trial Group (19891999). J Acquir Immune Defic Syndr 2006; 1;43:320-3.

Shahar E, Moar C, Pollack S. Successful desensitization of enfuvirtide-induced skin hypersensitivity reaction. AIDS 2005; 19:451.

Smith DE, Jeganathan S, Ray J. Atazanavir plasma concentrations vary significantly between patients and correlate with increased serum bilirubin concentrations. HIV Clin Trials 2006.;7:34-8.

Soriano V, Puoti M, Garcia-Gasco P et al. Antiretroviral drugs and liver injury. AIDS 2008, 22:1-13.

Sulkowski MS, Thomas DL, Mehta SH, et al. Hepatotoxicity associated Nevirapine or Efavirenz-containing antiretroviral therapy: role of Hepatitis C and B Infection. Hepatology 2002; 35:182-9.

Sulkowski MS. Drug-induced liver injury associated with antiretroviral therapy that includes HIV-1 protease inhibitors. Clin Infect Dis 2004; 38:S90-7.

Sulkowski MS, Mehta SH, Chaisson RE, et al. Hepatotoxicity associated with protease inhibiotor-based antiretroviral regimens with or without concurrent ritonavir. AIDS 2004; 18:2277-84.

Tashima KT, Carpenter CC. Fusion inhibition-a major but costly step forward in the treatment of HIV-1. N Engl J Med 2003; 348:2249-50.

The Grupo Estudio Syndrome Immunodeficiencies Adquirida 26/02 Study Group. Failure of cetirizine to prevent nevirapine-associated rash: A double-blind placebo-controlled trial for the GESIDA 26/01 Study. J AIDS 2004; 37:1276-1281.

Torti C, Costarelli S, De Silvestri A, et al. Analysis of severe hepatic events associated with nevirapine-containing regimens: CD4+ T-cell count and gender in hepatitis C seropositive and seronegative patients. Drug Saf 2007, 30:1161-9.

Torti C, Lapadula G, Antinori A et al. Hyperbilirubinemia during atazanavir treatment in 2,404 patients in the Italian atazanavir expanded access program and MASTER Cohorts. Infection 2009; 37:244-9

Turner MJ, Angel JB, Woodend K. The efficacy of calcium carbonate in the treatment of protease inhibitor-induced persistent diarrhea in HIV-infected patients. HIV Clin Trials 2004; 5:19-2

Van den Bout - van den Beukel CJ, Bosch ME, Burger D, et al. Toxic lopinavir concentrations in an HIV-1 infected patient taking herbal medications. AIDS 2008; 22:1243-4.

Vrouenraets SM, Treskes M, Regez RM, et al. Hyperlactataemia in HIV-infected patients: the role of NRTI-treatment. Antivir Ther 2002; 7:239-44.

Wasmuth JC, Lambertz I, Voigt E, et al. Maintenance of indinavir by dose adjustment in HIV-1-infected patients with indinavir-related toxicity.Eur J Clin Pharmacol 2007; 63:901-8.

Wohl DA, McComsey G, Tebas P, et al. Current concepts in the diagnosis and management of metabolic complications of HIV infection and its therapy. Clin Infect Dis 2006, 43:645-53.

Wyen C, Hendra H, Vogel M et al. Impact of CYP2B6 983T>C polymorphism on non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor plasma concentrations in HIV-infected patients. J Antimicrob Chemother. 2008, 61:914-8.

Yuan Y, L’italien G, Mukherjee J et al. Determinants of discontinuation of initials highly active antiretroviral therapy regimens in a US HIVinfected patient cohort. HIV Med. 2006;7:156-62.

273

2 7. Помощь при побочных эффектах АРТ

2 Антиретровирусная терапия

8. Липодистрофический синдром

Джордж Беренс, Райнхольд Шмидт

Общие сведения

Липодистрофический синдром при ВИЧ-инфекции включает метаболические осложнения и нарушение распределения жировой клетчатки. Среди побочных эффектов антиретровирусной терапии липодистрофический синдром занимает особое место. Метаболические нарушения существенно увеличивают риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Кроме того, согласно данным ряда исследований, изменение телосложения ухудшает качество жизни пациентов и приводит к ухудшению соблюдения режима терапии. Несмотря на клиническую важность липодистрофического синдрома, влияющего на тактику ведения ВИЧ-инфицированных пациентов, его патогенез, профилактика, диагностика и лечение изучены явно недостаточно. Данные о патогенезе, накопленные на сегодняшний день, указывают на его сложность: свой вклад вносят и ВИЧ-инфекция, и ее лечение, и особенности организма пациента. Отсутствие четкого диагностического определения липодистрофического синдрома отражает непостоянство его клинических проявлений, усложняет диагностику и не позволяет сравнивать результаты разных клинических исследований. Успехи в лечении и профилактике этого синдрома пока более чем скромны. Наиболее эффективная рекомендация состоит в исключении из АРТ аналогов тимидина, что позволяет сохранить подкожную жировую клетчатку на конечностях. Рекомендации обычно включают соблюдение диеты, изменение образа жизни с повышением физической активности, смену антиретровирусных препаратов (ингибиторов протеазы на ННИОТ или ставудина на зидовудин или абакавир) и, в качестве последнего средства — метаболически активные препараты. Далее будут рассмотрены патогенез, диагностика и лечение липодистрофического синдрома.

Клиническая картина

Изначально термином «липодистрофия» называли местную или генерализованную атрофию подкожной жировой клетчатки. Не связанные с ВИЧ-инфекцией формы липодистрофии (например, врожденная генерализованная и семейная парциальная липодистрофии) встречаются очень редко. Для этих форм характерны множественные метаболические нарушения, плохо поддающиеся лечению. В контексте ВИЧ-инфекции «липодистрофическим синдромом» первоначально стали называть патологическое распределение жировых отложений в сочетании с метаболическими нарушениями у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ингибиторы протеазы (Carr, 1998). Уже прошло много лет с тех пор, когда он был впервые описан, однако до сих пор единые диагностические критерии липодистрофического синдрома у ВИЧ-инфи- цированных не разработаны. По этой причине диагноз липодистрофии в клинической практике основывается на индивидуальном представлении конкретного врача об этом синдроме, а не на четких диагностических критериях. Наконец, перераспределение жировой клетчатки — это динамический процесс, проявления и выраженность которого меняются со временем. В большинстве случаев диагноз периферической липоатрофии ставится уже при значительной потере подкожной жировой клетчатки (около 30%).

Липодистрофический синдром при ВИЧ-инфекции включает как клинические, так и метаболические нарушения. Наиболее заметный клинический симптом — исчезновение подкожной жировой клетчатки (липоатрофия) на лице (вокруг глаз, на висках), конечностях и ягодицах. Проспективные исследования показали, что увеличение жировой клетчатки на конечностях в первые месяцы антиретровирусной терапии сменяется ее постепенной утратой в последующие годы (Mallon, 2003). Атрофия жировой ткани на лице и конечностях может сочетаться с накоплением висцерального жира, при этом возможны легкие желудочно-кишечные нарушения. Количество жировой ткани на туловище увеличивается в начале лечения, а затем не меняется (Mallon, 2003). Висцеральное ожирение как единственное проявление патологического перераспределения жировой ткани при ВИЧ-инфекции встречается редко. Отложение жировой клетчатки возможно также на задней поверхности шеи («горб буйвола» или «бычий горб»), в

274

мышцах и печени. ВИЧ-инфицированные женщины могут жаловаться на болезненное увеличение молочных желез, обусловленное развитием липодистрофического синдрома. Пока неясно, является ли проявлением липодистрофического синдрома гинекомастия у ВИЧ-инфи- цированных мужчин. Накапливается все больше данных о том, что у основных клинических проявлений липодистрофического синдрома — липоатрофии, ожирения туловища и их сочетания — разные патогенетические механизмы.

По оценкам на основе данных популяционных исследований распространенность липодистрофического синдрома составляет 30–50%. По данным одного проспективного исследования, через 18 месяцев от начала терапии распространенность этого осложнения составила 17%; однако следует ожидать, что применение современных комбинаций АРТ приведет к снижению частоты возникновения липодистрофии. Липодистрофия, а в особенности липоатрофия, наиболее часто развивается у пациентов, которые получают схемы АРТ, содержащие аналоги нуклеозидов и ингибиторы протеазы. Тем не менее, патологическое перераспределение жира может наблюдаться при приеме почти всех комбинаций антиретровирусных препаратов. Риск развития липодистрофического синдрома повышается с увеличением продолжительности лечения, возраста пациента и степени иммунодефицита. Дети болеют наравне со взрослыми: перераспределение жировой ткани у них становится заметным вскоре после начала антиретровирусной терапии или перехода на новую схему АРТ. Отмечается значительная вариабельность отдельных клинических проявлений липодистрофического синдрома у разных больных. Из аналогов нуклеозидов чаще всего липоатрофию вызывает ставудин, особенно если он сочетается с диданозином. У пациентов, ранее не получавших АРТ, тенофовир в сочетании с ламивудином и эфавирензом вызывает меньшую атрофию жировой ткани на ногах, чем ставудин в той же комбинации (Gallant, 2004).

Очень часто описанным выше изменениям внешности сопутствует комплекс метаболических нарушений. К ним относятся периферическая и печеночная инсулинорезистентность, нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет 2-го типа, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, повышение уровня свободных жирных кислот (СЖК) и снижение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Нередко эти метаболические нарушения появляются и нарастают до того, как становится заметным перераспределение жировой ткани. Частота инсулинорезистентности и нарушения толерантности к глюкозе в разных публикациях составляет от 20 до 50%, в зависимости от дизайна исследования и методов измерения. Сахарный диабет развивается реже — в 1–6% случаев. У пациентов с липодистрофией отмечается самая высокая частота метаболических нарушений.

Гиперлипидемия — частый побочный эффект антиретровирусной терапии, особенно при лечении схемами, включающими ингибиторы протеазы. Новые препараты, например, маравирок или ралтегравир, по-видимому, вызывают минимальные нарушения липидного обмена. Уровень ЛПВП у многих ВИЧ-инфицированных снижен уже на момент начала терапии, и антиретровирусные препараты на него не влияют. Гипертриглицеридемия, особенно у пациентов с признаками патологического перераспределения жировой клетчатки — самое распространенное нарушение липидного обмена; гипертриглицеридемия может быть изолированной или сочетаться с гиперхолестеринемией. Уровни липидов крови обычно стабилизируются через несколько недель от начала или смены схемы АРТ. Отчасти такое повышение липидов можно рассматривать как восстановление здоровья, поскольку у некоторых пациентов уровни липидов становятся такими же, какими были до сероконверсии. Гиперлипидемию могут вызывать все ингибиторы протеазы, хотя и в разной степени. Например, атазанавир, по-видимому, реже вызывает дислипидемию и инсулинорезистентность. И наоборот, ритонавир часто вызывает гипертриглицеридемию, причем ее тяжесть зависит от уровня препарата в крови. У пациентов, получающих начальную схему АРТ (первого ряда), лопинавир вызывает повышение уровня общего холестерина в среднем на 18% и повышение уровня триглицеридов в среднем на 40%.

Лекарственные дислипидемии характеризуются повышением уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и богатых триглицеридами липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). При более глубоком исследовании изменений уровней липидов было выявлено повышение уровней аполипопротеинов B, CIII и E. У получающих ингибиторы протеазы отмечено повышение уровня липопротеина (а). При лечении эфавирензом возможна гиперхолестеринемия легкой степени тяжести, а при лечении невирапином уровни холестерина

275

2 8. Липодистрофический синдром

2 Антиретровирусная терапия

повышаются редко. Схемы со ставудином вызывают раннее и статистически значимое повышение уровней триглицеридов и общего холестерина. Важно отметить, что ВИЧ-инфекция сама по себе может вызывать нарушения липидного обмена. При прогрессировании ВИЧ-ин- фекции уровни общего холестерина, ЛПНП и ЛПВП снижаются, а триглицеридов — повышаются. Гипертриглицеридемия предположительно обусловлена повышением уровней цитокинов (ФНО-α, интерферона γ) и усилением липогенеза наряду с нарушением способности к снижению постпрандиального (после приема пищи) уровня триглицеридов.

АРТ, липодистрофический синдром и риск сердечно-сосудистых заболеваний

Сочетание перераспределения жировых отложений и нарушений углеводного и жирового обмена напоминает так называемый «метаболический синдром» у ВИЧ-отрицательных пациентов. Этот синдром включает ожирение туловища (центральное ожирение), инсулинорезистентность и гиперинсулинемию, гиперлипидемию (повышенные уровни ЛПНП, липопротеина (а) и триглицеридов и низкий уровень ЛПВП) и повышение свертываемости крови. Если принять во внимание доказанный высокий риск сердечно-сосудистых осложнений на фоне этого метаболического синдрома, все большие опасения вызывает возможный риск развития инфарктов миокарда у ВИЧ-инфицированных, связанный с антиретровирусной терапией. Эти опасения подкрепляются данными о развитии артериальной гипертензии на фоне АРТ и сопутствующих факторах риска: высокой долей курильщиков среди ВИЧ-инфицированных и повышенными уровнями тканевого активатора плазминогена (ТАП) и ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (ИАП-1) у пациентов с липодистрофией. Хотя во многих из проведенных исследований (в основном ретроспективных) не удалось продемонстрировать влияние АРТ на риск сер- дечно-сосудистых осложнений, последние результаты крупного международного исследования D:A:D успешно доказывают наличие повышения относительного риска инфаркта миокарда в течение первых 7 лет АРТ (Friis-Mшller, 2003; El-Sadr, 2006). Частота инфарктов миокарда увеличивалась с 1,39 на 1000 пациенто-лет у пациентов, не получавших АРТ, до 2,53 на 1000 паци- енто-лет у пациентов, получавших АРТ менее 1 года, и, наконец, до 6,07 на 1000 пациенто-лет у пациентов, получавших АРТ ≥6 лет (относительный риск по сравнению с отсутствием изучаемого фактора воздействия: 4,38, p = 0,0001). После исключения влияния других возможных факторов риска было установлено, что каждый год приема комбинированной АРТ увеличивает риск инфаркта миокарда в 1,17 раза. Однако следует отметить, что по данным этого же исследования, пожилой возраст, мужской пол, курение, сахарный диабет и ИБС в анамнезе сопряжены с более высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, чем АРТ. При последующем анализе данных этого когортного исследования было установлено, что повышение риска инфаркта миокарда в наибольшей степени связано с применением ИП и абакавира (Friis-Moller, 2007; D:A:D Study Group, 2008). Хотя у участвовавших в исследовании D:A:D пациентов общее количество и значимость факторов риска сердечно-сосудистых осложнений с течением времени увеличивались, частоту инфарктов миокарда постепенно удалось снизить путем воздействия на устранимые факторы риска. В нескольких исследованиях для оценки риска сердечнососудистых осложнений с помощью ультразвука измеряли толщину комплекса интима-медия (ТКИМ) сонных артерий и оценивали функцию эндотелия. В некоторых из этих исследований была обнаружена связь между выявленными отклонениями (например, недостаточным расширением просвета сосуда во время пробы с реактивной гиперемией) и приемом ингибиторов протеазы или наличием дислипидемии (Currier, 2005). Любопытно, что ВИЧ-инфекция сама по себе может вызывать нарушение функции эндотелия и изменения уровней липидов в крови по про-атерогенному типу (Grunfeld, 2009). Хотя получены некоторые доказательства повышения частоты ишемической болезни сердца (ИБС) на фоне АРТ, особенно при наличии в схеме абакавира (D:A:D, 2008), несомненная польза антиретровирусной терапии, которая состоит в подавлении репликации вируса, улучшении функции иммунной системы и снижении количества осложнений и смертности при ВИЧ-инфекции, служит железным аргументом в пользу ее применения в соответствии с действующими международными рекомендациями. Тем не менее, сейчас стало очевидным, что перед началом АРТ или сменой схемы терапии необходимо более тщательно оценивать факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Для не инфицированных ВИЧ пациентов с похожими профилями риска сердечно-сосудистых заболеваний разработаны различные рекомендации (например, рекомендации Национальной

276

образовательной программы по холестерину [National Cholesterol Education Program, NCEP). Некоторые специалисты считают, что эти рекомендации применимы также к ВИЧ-инфициро- ванным (Schambelan, 2002; Grinspoon, 2005). Согласно эти рекомендациям, общий риск сер- дечно-сосудистых осложнений у ВИЧ-инфицированных можно вычислить на основании данных о конкретных факторах риска с помощью Фремингемской формулы. Тем не менее, прогнозирование развития ИБС у ВИЧ-инфицированных по этой формуле, по-видимому, неточно. Индивидуальный риск возникновения ИБС в течение ближайших 10 лет в любой момент времени определяется по уровням липидов в прошлом и ожидаемым уровням в будущем (точнее они оцениваются по площади под кривой сывороточной концентрации). Однако у многих получающих АРТ ВИЧ-инфицированных кривая, отражающая 10-летнюю динамику уровней липидов, отличается от кривой «нормальной популяции» из-за частой замены терапии, которая может привести к снижению общего холестерина, повышению ЛПВП и снижению риска атеросклероза (Behrens, 2005). Таким образом, значимость такой оценки отдаленного риска ИБС у молодых больных с непостоянным уровнем липидов и меняющимися схемами терапии еще предстоит оценить, хотя, по-видимому, эта формула может помочь в выявлении пациентов с повышенным риском инфаркта миокарда.

Очевидно, что необходимы дополнительные клинические исследования, которые покажут, применимы ли эти рекомендации к ВИЧ-инфицированным, и определят роль гиполипидемических препаратов в тактике ведения таких пациентов. Важно отметить, что на сегодняшний день получено недостаточное количество информации о взаимодействиях гиполипидемических

иантиретровирусных средств. В дальнейшем сочетание первичных и лекарственных факторов риска ИБС будет привлекать все больше внимания, поскольку со снижением числа осложнений

исмертности будет расти продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных, а с ней и такой фактор риска ИБС, как возраст.

Патогенез

Для того чтобы разобраться в патогенезе сложных метаболических нарушений липодистрофического синдрома, лучше рассматривать его компоненты в отдельности: перераспределение жировой клетчатки, нарушения липидного обмена, нарушения углеводного обмена. Да и по сути синдром похож скорее на смесь самостоятельных — как по проявлениям, так и, возможно, по происхождению — элементов, нежели на единое целое. Результаты исследований последних лет позволили сделать два фундаментальных вывода. Во-первых, у липоатрофии и накопления жировой клетчатки разные патогенетические механизмы, возможно, в чем-то похожие. Во-вто- рых, антиретровирусные препараты разных групп (НИОТ, ННИОТ, ИП) и даже одной группы вызывают разные проявления липодистрофического синдрома; каждый препарат задействует свои патогенетические механизмы, при этом возможно их взаимное усиление.

НИОТ и липодистрофия

Перераспределение жировой клетчатки у пациентов, получающих только НИОТ, и у пациентов, получающих ИП, происходит по-разному. НИОТ (особенно ставудин и диданозин) вызывают в основном периферическую атрофию жировой клетчатки (на конечностях и лице), хотя в нескольких исследованиях было зарегистрировано незначительное увеличение объема висцерального жира, существенно меньшее, чем при лечении ИП. В исследовании ACTG 5142, в котором пациенты получали либо эфавиренз (+2 НИОТ), либо лопинавир (+2 НИОТ), было обнаружено, что уменьшение объема периферической жировой клетчатки на 20% значительно чаще наблюдалось у пациентов, получавших ставудин или зидовудин (Haubrich, 2009). Принимая во внимание, что при лечении НИОТ наблюдается лишь небольшое повышение уровня триглицеридов в крови, можно сделать вывод, что схемы АРТ, включающие только НИОТ, в минимальной степени влияют на липидный обмен, однако такие схемы относятся к предпочтительным для применения. Повышение после еды уровня свободных жирных кислот (СЖК) у пациентов с липодистрофией, а также данные исследований in vitro натолкнули на мысль о том, что НИОТ, возможно, нарушают функцию белков, связывающих жирные кислоты, которые обеспечивают захват жирных кислот клеткой и их перенос через наружную и внутриклеточные мембраны.

Известно, что при длительном применении НИОТ оказывают токсическое действие на митохондрии. Клинически это проявляется жировой дистрофией печени, выраженным повышением

277

2 8. Липодистрофический синдром

2 Антиретровирусная терапия

уровня лактата в крови и полинейропатией. В качестве объяснения этим нарушениям была выдвинута гипотеза о связывании нуклеозидных аналогов с митохондриальной ДНК-полимеразой γ; в дальнейшем эта гипотеза была распространена также на патогенез липоатрофии на фоне НИОТ (Brinkmann, 1999). Поддержание энергетического уровня, необходимого для нормального функционирования всех метаболически активных клеток, возможно только при постоянной репликации митохондриальной ДНК. Для этого процесса необходим фермент ДНК-по- лимераза γ и постоянный приток нуклеозидов. Митохондриальная ДНК-полимераза γ обладает также активностью обратной транскриптазы, с чем, по-видимому, и объясняется связывание митохондриальной ДНК-полимеразы с НИОТ. В экспериментах показано, что захват НИОТ митохондриями, последующее фосфорилирование и встраивание НИОТ в ДНК возможны только при определенных параметрах фармакодинамики. Эти параметры (активность тимидинкиназы, специфичность транспортных систем мембран митохондрий к дезоксинуклеотидам и другие) у зидовудина и ставудина отличаются, чем отчасти и объясняется более высокая частота липоатрофии при лечении ставудином. Нарушение функции митохондрий при лечении НИОТ объясняют следующей цепью событий: конкурентное ингибирование ДНК-полиме- разы, встраивание в митохондриальную ДНК и нарушение ее репликации, нарушение функции митохондриальных ферментов, разобщение окисления и фосфорилирования и индукция апоптоза. В нескольких исследованиях показано, что угнетение репликации митохондриальной ДНК и структурные изменения митохондрий могут приводить к усилению апоптоза в жировых клетках (адипоцитах) подкожной клетчатки. Хотя эксперименты подтверждают уязвимость жировой ткани к токсическому действию НИОТ на митохондрии, каков на самом деле вклад повреждения митохондрий в перераспределение жировой клетчатки — пока не ясно. В то же время, повреждение митохондрий является общепризнанной причиной других побочных эффектов НИОТ — миопатии, повышения уровня лактата в крови, мелкокапельной жировой дистрофии печени и жировой дистрофии печени с лактацидозом.

Ингибиторы протеазы и липодистрофия

Ингибиторы протеазы (ИП) вызывают большинство метаболических нарушений, связанных с липодистрофическим синдромом. По данным многочисленных исследований, после начала приема ИП повышаются уровни триглицеридов и богатых триглицеридами липопротеинов (ЛПОНП), а так же ЛПНП (Walli, 1998; Behrens, 1999). В большинстве исследований отмечалось, что после отмены ИП или замены их на абакавир или невирапин эти показатели значительно улучшались. Гиперлипидемии нередко сопутствуют гиперинсулинемия и (или) инсулинорезистентность.

На основании результатов экспериментов in vitro было сделано предположение, что ИП, например, саквинавир, индинавир и ритонавир, способны подавлять разрушение аполипопротеина B в протеосомах, что приводит к его накоплению в клетке и дальнейшему избыточному высвобождению в обмен на свободные жирные кислоты (Liang, 2001). В исследованиях in vivo с применением стабильных изотопов было продемонстрировано значительное увеличение оборота свободных жирных кислот в сочетании с усилением липолиза и снижением клиренса богатых триглицеридами ЛПОНП и хиломикронов (Shekar, 2002). Эти изменения наводят на мысль о нарушении влияния инсулина на постпрандиальный липидный обмен, поскольку в норме инсулин, с одной стороны, подавляет липолиз, а, с другой стороны, стимулирует захват свободных жирных кислот, синтез триглицеридов и переключает энергетический обмен с окисления жиров на окисление глюкозы.

Пока не ясно, вызвана дислипидемия нарушением функций инсулина или наоборот, гиперлипидемия снижает действие инсулина и служит причиной периферической инсулинорезистентности. Не исключено, что имеют место оба механизма. Так, было показано, что короткий курс некоторых ИП (например, индинавира) может вызвать инсулинорезистентность без изменения липидного профиля (Noor, 2001; Noor, 2002), а другие ИП (в частности, ритонавир) вызывают гипертриглицеридемию вследствие повышенного образования триглицеридов в печени, но без выраженных нарушений обмена глюкозы (Purnell, 2000).

Есть основания предполагать, что нарушения липидного обмена — особенно повышение уровней свободных жирных кислот — вносят существенный вклад в развитие инсулинорезистентности скелетных мышц и печени; предположительно, это обусловлено повышенным накопле-

278

нием липидов в этих органах (Gan, 2002). Исходя из этого предположения, висцеральное ожирение может отражать приспособление организма к повышению уровней свободных жирных кислот и попытку ослабить липотоксическое действие на другие органы.

Эксперименты in vitro показали, что почти все ИП способны вызывать инсулинорезистентность адипоцитов. У здоровых добровольцев кратковременный прием индинавира вызывал острую, но обратимую периферическую инсулинорезистентность на фоне эугликемической гиперинсулинемии. Наиболее вероятный механизм развития инсулинорезистентности заключается в подавлении функции мембранного белка-переносчика глюкозы GLUT-4 — главного инсулинозависимого транспортного белка, обеспечивающего захват глюкозы клетками человека (Murata, 2002). Предполагается, что у большинства ИП есть структурный компонент, ингибирующий GLUT-4 (Hertel, 2004). У некоторых пациентов с липодистрофией инсулинорезистентность отчасти может быть связана с нарушением фосфорилирования глюкозы (Behrens, 2002). Предполагается, что это обусловлено нарушением инсулинозависимого подавления липолиза и последующим повышением уровней свободных жирных кислот (Behrens, 2002; van der Valk, 2001) и отложением липидов в миоцитах. Периферическая инсулинорезистентность может быть причиной повышения основного обмена и снижения опосредованной инсулином теплопродукции у ВИЧ-инфицированных с липодистрофией.

Еще одна возможная причина инсулинорезистентности при лечении индинавиром — угнетение транспорта, процессинга и фосфорилирования белка 1c, связывающегося со стероид-чувстви- тельными регуляторными элементами (SREBP-1c). Этот белок непосредственно, или через ре- цептор-γ, активируемый пролифераторами пероксисом (PPARγ), регулирует захват и синтез свободных жирных кислот, дифференцировку и созревание адипоцитов и захват ими глюкозы. Предполагают, что такой же механизм имеет место в патогенезе наследственных форм липодистрофии. Кроме того, инсулинорезистентность у больных с перераспределением жира отчасти может быть обусловлена гипоадипонектинемией (Addy, 2003).

Диагностика

По причине отсутствия четких диагностических критериев, неясности патогенеза и отдаленных последствий пока не разработаны единые стандарты диагностики и лечения как внешних проявлений липодистрофического синдрома, так и характерных для него метаболических нарушений. За рамками клинических исследований, в повседневной клинической практике диагноз устанавливается на основании жалоб пациента и данных осмотра. В диагностике помогает стандартная форма сбора анамнеза (Grinspoon, 2005). Затруднений с диагнозом обычно не возникает, особенно если телосложение пациента изменилось быстро и значительно. Однако для клинических исследований, особенно эпидемиологических и популяционных, требуются более надежные диагностические критерии. Недавно в многоцентровом исследовании была предложена и проанализирована совокупность пригодных для широкого применения объективных диагностических критериев, которая включала возраст, пол, давность и стадию ВИЧ-инфекции, отношение окружности талии к окружности бедра, анионный интервал, уровень холестерина ЛПВП, отношение объема жировой клетчатки туловища к объему периферической жировой клетчатки, процентное содержание жира на конечностях, отношение объема висцерального жира к объему подкожного жира. Совокупность этих параметров позволяла поставить диагноз липодистрофии с чувствительностью 79% и специфичностью 80% (Carr, 2003). Однако этот метод диагностики применим только для исследований, поскольку довольно трудоемок и требует получения подробных данных о строении тела, к тому же методы и шкалы, основанные только на клинических и лабораторных данных, позволяют установить диагноз примерно с такой же точностью (подробнее см. http://www.med.unsw.edu.au/nchecr).

Измерить распределение жира позволяют несколько методов, каждый из которых имеет свои недостатки. Среди них двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ДЭРА), компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) и ультразвуковое исследование (УЗИ). Гораздо проще, безопаснее, дешевле и доступнее этих методов — антропометрические исследования. Окружность талии и переднезадний размер тела на уровне талии как самостоятельные показатели более чувствительны и специфичны, чем отношение окружности талии к окружности бедер. Повторные измерения толщины жировой складки помогают оценить динамику при длительном наблюдении за пациентом, однако должны выполняться специалистом.

279

2 8. Липодистрофический синдром