5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Хоффман,_Кампс_Лечение_ВИЧ_инфекции,_2009

2 Антиретровирусная терапия

Помимо исследований ACTG 5142 и 006, на сегодняшний день проведено лишь несколько рандомизированных исследований таких схем. В исследовании EASIER пациенты принимали IDV/r и EFV либо со ставудином, либо без него. Анализ данных через 48 недель показал, что результаты лечения по косвенным показателям сопоставимы в обеих группах и ставудин дополнительного эффекта не дает. В то же время, ценность этого исследования несколько умаляется высокой частотой прекращения лечения, что и повлияло на результаты ITT-анализа (анализа данных обо всех включенных в исследование пациентах) (Stek, 2003). Кроме того, в исследовании с участием африканцев было показано, что разные схемы АРТ без НИОТ (типа ННИОТ+ИП) уступают стандартным схемам АРТ (Duvivier, 2008). Напротив, в двух других небольших рандомизированных исследованиях не было обнаружено существенных различий между стандартными схемами и схемами без НИОТ (Harris, 2005; Cameron, 2005). Однако в нескольких пилотных исследованиях была продемонстрирована низкая частота вирусологического ответа на схемы из двух ИП (Landman, 2008; Ulbricht, 2008; van der Lugt, 2008).

Пока неясно, приведут ли схемы без НИОТ к существенному снижению последствий токсического действия на митохондрии и уменьшению побочных эффектов. Результаты дополнительного анализа данных исследования HIVNAT 009 показали уменьшение липоатрофии с увеличением объемов висцерального жира и подкожной жировой клетчатки на конечностях (Boyd, 2005). В исследовании CTN 177 применение схем без НИОТ оказывало благоприятное действие на уровень лактата (Harris, 2005). В исследовании ACTG 5142 частота липоатрофии в группе, получавшей схему без НИОТ, была ниже. Однако общая частота побочных эффектов не снижалась, а нарушения липидного обмена возникали даже чаще (Riddler, 2008).

Учитывая приведенные выше данные, пока еще рано рекомендовать применять схемы АРТ без НИОТ наравне с другими схемами АРТ. Возможно, ситуация изменится, когда появятся результаты проводящихся сейчас исследований комбинаций ИП/r с препаратами новых групп. Сейчас проводятся исследования комбинаций ралтегравира с LPV/r, ATV/r и DRV/r (PROGRESS study, CCTG 589, RADAR), а также викривирока и маравирока в комбинации с ATV/r (A4001078, P04875AM2). Результаты ожидаются в 2010–2011 годах.

Монотерапия, чередующаяся терапия

Можно ли придумать что-то проще? Летом 2003 года несколько исследований начали изучать крайне авангардистский метод лечения — монотерапию ИП, усиленным ритонавиром. Учитывая высокий генетический барьер к развитию резистентности у таких препаратов, успех был ошеломляющим (Gathe, 2007). Однако во многих исследованиях у пациентов, получавших монотерапию, чаще наблюдалась низкоуровневая виремия. В исследовании MONARK, только у 64% пациентов (по сравнению с 75% пациентов, получавших AZT+3TC+LPV/r) через 48 недель был достигнут уровень вирусной нагрузки ниже 50 копий/мл (Delfraissy, 2008). По данным нового обзора, в целом эффективность монотерапии усиленным ритонавиром ИП чуть ниже эффективности стандартных схем АРТ (Bierman, 2009). Вне клинических исследований эта стратегия не должна применяться при лечении пациентов, ранее не получавших АРТ.

Еще один новый подход — чередующаяся терапия, когда схему лечения меняют каждые несколько недель. В рандомизированном клиническом исследовании SWATCH (Martinez-Picado, 2003) участвовал 161 пациент. Все пациенты были разделены на три группы: одна группа получала d4T+ddI+EFV, вторая группа получала AZT+3TC+NFV, а пациентам третьей группы, после того, как вирусная нагрузка стала неопределимой, начали чередовать эти же схемы лечения каждые три месяца. Через 48 недель частота вирусологической неэффективности лечения в третьей группе была значительно ниже. По остальным показателям (количество лимфоцитов CD4, побочные эффекты, степень соблюдения режима приема препаратов и качество жизни) различий выявлено не было. Интересно, будут ли проводиться дальнейшие исследования данной стратегии.

Индукционные (усиленные) схемы (4 или 5 препаратов)

Некоторые специалисты задаются вопросом: не требуется ли в некоторых случаях начинать лечение более интенсивно? Растет озабоченность по поводу быстрого формирования резистентности вируса к лекарственным препаратам, риск которой теоретически возрастает при высокой вирусной нагрузке. Уже сегодня многие врачи начинают лечение сразу четырьмя или пятью антиретровирусными препаратами и лишь через несколько месяцев, когда вирусная нагрузка ста-

190

2 Антиретровирусная терапия

в группе, получавшей стандартную схему — у 79% пациентов. Кроме того, прием экспериментальной схемы досрочно прекратили 43% пациентов (Launay, 2002).

§FIRST (CPCRA 058): 1397 ранее не получавших АРТ пациентов были рандомизированы в группы приема ИП, ННИОТ или ИП+ННИОТ. Все пациенты получали базовую комбинацию из двух НИОТ. Поскольку это исследование началось в 1999 году, наиболее часто назначаемым ИП был нелфинавир. Усиленные ритонавиром ИП применялись редко, что в достаточной степени снижает ценность результатов, полученных в этом исследовании. Эффективность терапии тремя группами препаратов не превосходила стандартные схемы с ННИОТ (MacArthur, 2006).

В заключение следует отметить, что любое преимущество новых схем в эффективности (которое, кстати, во многих исследованиях не выявлялось) сводится на нет более выраженными побочными эффектами. Кроме того, есть риск, что большее количество таблеток и выраженные побочные эффекты отпугнут пациентов от таких схем. Очень мало данных получено о пациентах, которые начинают АРТ на поздних стадиях заболевания (поздно обратившиеся пациенты). До сих пор не ясно, приносит ли вообще пользу усиление интенсивности терапии, каким категориям пациентов оно приносит пользу, и какие препараты предпочтительно использовать.

6. Комбинации, которые не следует применять в составе первой схемы АРТ

Недостаточно эффективными считаются все одно- и двухкомпонентные схемы АРТ, прежде всего — схемы из двух НИОТ. По данным клинического испытания INCAS, сочетание одного НИОТ с одним ННИОТ тоже крайне нежелательно (Montaner, 1998). При назначении НИОТ, необходимо следить, чтобы они не были аналогами одного и того же основания. Иными словами, бессмысленно комбинировать аналоги тимидина (зидовудин и ставудин) или аналоги цитидина (эмтрицитабин и ламивудин). Более того, аналоги тимидина зидовудин и ставудин являются фармакологическими антагонистами (Havlir, 2000; Pollard, 2002).

Ритонавир не следует использовать в качестве самостоятельного препарата, поскольку в терапевтической дозе он очень плохо переносится. Сейчас больше нет оснований включать ddI, d4T, индинавир или нелфинавир в схемы первого ряда. Некоторые препараты не одобрены для применения у ранее не получавших АРТ пациентов; к ним относятся энфувиртид, ралтегравир и маравирок (эта ситуация, возможно, изменится в ближайшие месяцы), а также этравирин, делавирдин и типранавир. Делавирдин (Хивид®), саквинавир в мягких желатиновых капсулах (Фортоваза®) и ампренавир (Агенераза®) больше не выпускаются.

Комбинации ННИОТ: все ННИОТ являются неконкурентными антагонистами, кроме того, все ННИОТ вызывают сыпь, поэтому при назначении двух ННИОТ очень сложно установить, какой именно препарат стал причиной аллергической реакции. При одновременном приеме невирапина и эфавиренза существенно снижаются сывороточные концентрации эфавиренза (Veldkamp, 2001). По прошествии исследования 2NN стало окончательно ясно, что сочетать эфавиренз с невирапином нельзя: в группе получавших эту комбинацию результаты были значительно хуже, чем в прочих группах, причем в основном из-за высокой токсичности (Van Leth, 2004).

Тенофовир нельзя использовать в составе схем из трех НИОТ: слишком многими исследованиями показана низкая частота вирусологической эффективности таких схем, особенно при сочетании тенофовира с комбинацией ABC+3TC (Hoogewerf, 2003; Jemsek, 2004; Khanlou, 2005; Gallant, 2005) (см. выше «Три или четыре НИОТ»).

TDF+ddI: по меньшей мере в пяти исследованиях, в которых назначалась комбинация TDF+ddI в сочетании с ННИОТ, была зарегистрирована ее крайне низкая эффективность. Некоторые исследования по этой причине даже были завершены досрочно (Leon, 2005; Podzamczer, 2005; Maitland, 2005; van Lunzen, 2005; Torti, 2005). Самая низкая эффективность отмечалась у пациентов с выраженным иммунодефицитом и высокой вирусной нагрузкой. Компания BMS опубликовала предупредительное письмо о недопустимости применения комбинации TDF+ddI. Кроме того, сообщалось о снижении количества лимфоцитов CD4 у пациентов, получавших эту комбинацию, даже на фоне хорошего вирусологического ответа (Kakuda, 2004; Barrios, 2005). Пока специалисты не пришли к единому мнению по поводу причины снижения количества лимфоцитов, однако это может быть следствием неблагоприятных лекарственных взаимодействий между тенофовиром и диданозином. Сообщалось о высокой токсичности этой комбинации, и, в особенности, о случаях развития панкреатита (Martinez, 2004; Masia, 2005).

192

На основании приведенных выше данных можно сделать вывод о том, что этой комбинации больше нет места в антиретровирусной терапии.

Постепенное начало терапии: прием всех препаратов необходимо начинать одновременно. В исследованиях были выявлены высоко значимые различия между группами пациентов, начавших АРТ с приема сразу всех (трех) антиретровирусных препаратов, и начавших АРТ с приема двух из трех входящих в схему антиретровирусных препаратов (Gulick, 1998; Ait-Khaled, 2002). Постепенное начало лечения влечет отдаленные последствия: по данным крупного когортного исследования, риск вирусологической неэффективности терапии на протяжении многих лет после начального периода приема двухкомпонентной терапии повышен в два раза, даже если пациент принимал два препарата всего несколько недель (Phillips, 2002). Таким образом, начинать прием трехкомпонентной схемы АРТ постепенно, как это иногда делают из-за опасений развития побочных эффектов, неправильно и опасно.

Ошибки назначения первой схемы АРТ, которых можно избежать

§Терапия одним или двумя препаратами (за исключением контролируемых исследований), а также постепенное начало терапии — всегда следует начинать с полноценной схемы АРТ, при этом прием всех препаратов следует начинать одновременно.

§Начинать терапию с низких доз препаратов (за исключением невирапина).

§Энфувиртид, делавирдин, типранавир, этравирин, ралтегравир, маравирок не одобрены для применения у пациентов, ранее не получавших АРТ. Возможно, в 2009 году ралтегравир будет одобрен для лечения этой категории пациентов.

§ddC (Хивид®), SQV-МЖК (Фортоваза®), ампренавир (Агенераза®) — производство и продажа прекращены.

§Ритонавир (плохо переносится — только для использования в качестве фармакологического усилителя).

§AZT+d4T и 3TC+FTC (антагонисты).

§TDF+ddI (разные причины), d4T+ddI (усиление токсичности).

§TDF в составе схем из трех НИОТ (особенно не включающих аналоги тимидина).

§Одновременное назначение ABC и ННИОТ без предварительного HLA-типирования (риск аллергических реакций).

§Эфавиренз + невирапин (слишком токсичная комбинация).

Литература

Ait-Khaled M, Rakik A, Griffin P, et al. Mutations in HIV-1 reverse transcriptase during therapy with abacavir, lamivudine and zidovudine in HIV-1-infected adults with no prior antiretroviral therapy. Antivir Ther 2002, 7:43-51.

Allavena C, Ferre V, Brunet-Francois C, et al. Efficacy and tolerability of a nucleoside reverse transcriptase inhibitor-sparing combination of LPV/ritonavir and efavirenz in HIV-1-infected patients. J AIDS 2005, 39:300-6.

Altice FL, Maru DS, Bruce RD, et al. Superiority of directly administered antiretroviral therapy over self-administered therapy among HIVinfected drug users: a prospective, randomized, controlled trial. CID 2007;45:770-8

Antoniou T, Tseng AL. Interactions between recreational drugs and antiretroviral agents. Ann Pharmacother 2002, 36:1598-613.

Arribas JR, Pozniak AL, Gallant JE, et al. Tenofovir disoproxil fumarate, emtricitabine, and efavirenz compared with zidovudine/lamivudine and efavirenz in treatment-naive patients: 144-week analysis. J Acquir Immune Defic Syndr 2008;47:74-8.

Barrios A, Rendon A, Negredo E, et al. Paradoxical CD4+ T-cell decline in HIV-infected patients with complete virus suppression taking tenofovir and didanosine. AIDS 2005;19:569-575.

Bartlett JA, Johnson J, G Herrera G, et al. Initial therapy with abacavir+lamivudine combined with efavirenz, amprenavir/ritonavir or stavudine: ESS40001(CLASS). Abstract TuPeB4544, XV World AIDS Conference 2004, Bangkok

Bierman WF, van Agtmael MA, Nijhuis M, Danner SA, Boucher CA. HIV monotherapy with ritonavir-boosted protease inhibitors: a systematic review. AIDS 2009, 23:279-91.

Blanchard JN, Wohlfeiler M, Canas A, et al. Pancreatitis treated with didanosine and tenofovir disoproxil fumarate. Clin Infect Dis 2003; 37: e57-62.

Boyd MA, Aarnoutse RE, Ruxrungtham K, et al. Pharmacokinetics of indinavir/ritonavir (800/100 mg) in combination with efavirenz (600 mg) in HIV-1-infected subjects. J AIDS 2003; 34:134-9.

Boyd MA, Siangphoe U, Ruxrungtham K, et al. Indinavir/ritonavir 800/100 mg bid and efavirenz 600 мг qd in patients failing treatment with combination nucleoside reverse transcriptase inhibitors: 96-week outcomes of HIV-NAT 009. HIV Med 2005, 6:410-20.

Cameron DW, Becker S, Eron J, et al. Comparative safety and anti-HIV activity of a dual protease inhibitor (PI) regimen (LPV/ritonavir (LPV/r) + saquinavir (SQV)) versus a nucleoside-containing regimen. Abstract H-523, 45th ICAAC 2005, Washington.

Cameron DW, Heath-Chiozzi M, Danner S, et al. Randomised placebo-controlled trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. Lancet 1998, 351:543-9.

193

2 6. АРТ в 2009 году. 6. С чего начинать АРТ?

2 Антиретровирусная терапия

Cassetti I, Madruga JV, Suleiman JM, et al. The safety and efficacy of tenofovir DF in combination with lamivudine and efavirenz through 6 years in antiretroviral-naive HIV-1-infected patients. HIV Clin Trials 2007;8:164-72.

Chana G, Everall IP, Crews L, et al. Cognitive deficits and degeneration of interneurons in HIV+ methamphetamine users. Neurology 2006;67:1486-9.

Claxton AJ, Cramer J, Pierce C. A systematic review of the associations between dose regimens and medication compliance. Clin Ther 2001, 23:1296-310.

DeJesus E, Herrera G, Teofilo E, et al. Abacavir versus zidovudine combined with lamivudine and efavirenz, for the treatment of antiret- roviral-naive HIV-infected adults. Clin Infect Dis 2004, 39:1038-46.

Delfraissy JF, Flandre P, Delaugerre C, et al. LPV/ritonavir monotherapy or plus zidovudine and lamivudine in antiretroviral-naive HIV-in- fected patients. AIDS 2008;22:385-93.

Den Brinker M, Wit FW, Wertheim-van Dillen PM, et al. Hepatitis B and C virus co-infection and the risk for hepatotoxicity of HAART in HIV-1 infection. AIDS 2000, 14: 2895-902.

Duvivier C, Ghosn J, Assoumou L, et al. Initial therapy with nucleoside reverse transcriptase inhibitor-containing regimens is more effective than with regimens that spare them with no difference in short-term fat distribution: Hippocampe-ANRS 121 Trial. J Antimicrob Chemother 2008, 797-808.

Elion R, Cohen C, DeJesus E, et al. Once-daily abacavir/lamivudine/zidovudine plus tenofovir for the treatment of HIV-1 infection in anti- retroviral-naive subjects: a 48-week pilot study. HIV Clin Trials 2006; 7: 324-33.

Elston RC, Yates P, Tisdale M,et al. GW433908 (908)/ritonavir (r): 48-week results in PI-experienced subjects: A retrospective analysis of virological response based on baseline genotype and phenotype. Abstract MoOrB1055, XV Int AIDS Conf 2004; Bangkok.

Eron J, Yeni P, Gather J, et al. The KLEAN study of fosamprenavir-ritonavir versus lopinavir-ritonavir, each in combination with abacavirlamivudine, for initial treatment of HIV infection over 48 weeks: a randomized non-inferiority trial. Lancet 2006; 368:476-482.

Ferrer E, Gatell JM, Sanchez P, et al. Zidovudine/lamivudine/abacavir plus tenofovir in HIV-infected naive patients: a 96-week prospective one-arm pilot study. AIDS Res Hum Retroviruses 2008, 24:931-4.

Fichtenbaum CJ, Gerber JG, Rosenkranz SL, et al. Pharmacokinetic interactions between protease inhibitors and statins in HIV seronegative volunteers: ACTG Study A5047. AIDS 2002, 16:569-77.

Fischl MA, Ribaudo HJ, Collier AC, et al. A randomized trial of 2 different 4-drug antiretroviral regimens versus a 3-drug regimen, in advanced human immunodeficiency virus disease. J Infect Dis 2003; 188:625-34.

Gallant JE, DeJesus E, Arribas JR, et al. Tenofovir DF, emtricitabine, and efavirenz vs. zidovudine, lamivudine, and efavirenz for HIV. N Engl J Med 2006, 354:251-60.

Gallant JE, Rodriguez AE, Weinberg WG, et al. Early virologic nonresponse to tenofovir, abacavir, and lamivudine in HIV-infected antiret- roviral-naive subjects. J Infect Dis 2005, 192:1921-30.

Gallant JE, Staszewski S, Pozniak AL, et al. Efficacy and safety of tenofovir DF vs stavudine in combination therapy in antiretroviral-naive patients: a 3-year randomized trial. JAMA. 2004, 292: 191-201.

Gardner E, Peng G, Telzak E, et al. Analysis of the relationship between antiretroviral medication adherence and class-specific resistance in a large prospective randomized clinical trial. Abstract 777, 15th CROI 2008, Boston.

Gathe J, Silva BA, Cohen DE, et al. A once-daily LPV/ritonavir-based regimen is noninferior to twice-daily dosing and results in similar safety and tolerability in antiretroviral-naive subjects through 48 weeks. J AIDS 2009 Feb 16. [Epub ahead of print]

Gathe JC Jr, Ive P, Wood R, et al. SOLO: 48-week efficacy and safety comparison of once-daily fosamprenavir/ritonavir versus twice-daily nelfinavir in naive HIV-1-infected patients. AIDS 2004, 18:1529-37.

Gathe JC Jr, R F Yeh, C Mayberry, et al. Single-agent therapy with LPV/ritonavir suppresses plasma HIV-1 viral replication in HIV-1 naïve subjects: IMANI-2 48-week results. Abstract WePeB034, 4th IAS 2007, Sydney.

Gerstoft J, Kirk O, Obel N, et al. Low efficacy and high frequency of adverse events in a randomized trial of the triple nucleoside regimen abacavir, stavudine and didanosine. AIDS 2003, 17:2045-2052.

Gisolf EH, Jurriaans S, Pelgrom J, et al. The effect of treatment intensification in HIV-infection: a study comparing treatment with ritonavir/saquinavir and ritonavir/saquinavir/stavudine. Prometheus Study Group. AIDS 2000, 14:405-13.

Gulick RM, Lalama CM, Ribaudo HJ, et al. Intensification of a triple-nucleoside regimen with tenofovir or efavirenz in HIV-1-infected patients with virological suppression. AIDS 2007;21:813-23.

Gulick RM, Mellors JW, Havlir D, et al. Simultaneous vs sequential initiation of therapy with indinavir, zidovudine, and lamivudine for HIV- 1 infection: 100-week follow-up. JAMA 1998, 280:35-41.

Gulick RM, Ribaudo HJ, Shikuma CM, et al. Triple-nucleoside regimens versus efavirenz-containing regimens for the initial treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med. 2004, 350:1850-1861.

Gupta R, Hill A, Sawyer AW, Pillay D. Emergence of drug resistance in HIV type 1-infected patients after receipt of first-line highly active antiretroviral therapy: a systematic review of clinical trials. Clin Infect Dis 2008, 47:712-22.

Hales G, Roth N, Smith D. Possible fatal interaction between protease inhibitors and methamphetamine. Antivir Ther 2000, 5:19.

Hammer SM, Squires KE, Hughes MD, et al. A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with HIV infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. N Engl J Med 1997, 337: 725-33.

Hare CB, Vu MP, Grunfeld C, Lampiris HW. Simvastatin-nelfinavir interaction implicated in rhabdomyolysis and death. Clin Infect Dis 2002; 35: e111-2.

Harrington RD, Woodward JA, Hooton TM, Horn JR. Life-threatening interactions between HIV-1 protease inhibitors and the illicit drugs MDMA and gamma-hydroxybutyrate. Arch Intern Med 1999, 159:2221-4.

Harris M, Côté H, Ochoa C, et al. A randomized, open-label study of a nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitor-sparing regimen in antiretroviral-naive HIV-infected patients. J AIDS 2009, 50:335-7.

Havlir DV, Tierney C, Friedland GH, et al. In vivo antagonism with zidovudine plus stavudine combination therapy. J Infect Dis 2000, 182:321-5.

Hellinger J, Cohen C, Morris A, et al. Pilot study of saquinavir and LPV/ritonavir twice daily in protease inhibitor-naive HIV-positive patients. HIV Clin Trials 2005, 6:107-17.

Henry JA, Hill IR. Fatal interaction between ritonavir and MDMA. Lancet 1998, 352:1751-2.

Hicks CB, DeJesus E, Sloan LM, et al. Comparison of once-daily fosamprenavir boosted with either 100 or 200 mg of ritonavir, in combination with abacavir/lamivudine: 96-week results from COL100758. AIDS Res Hum Retroviruses 2009, 25:395-403.

Hoffmann C, Wolf E. Pitfalls of cross-trial comparisons: a systematic review of randomized clinical trials using zidovudine, lamivudine and efavirenz in treatment naive HIV infected patients. Abstract P7.9/05, 11th EACS 2007, Madrid

194

Hoogewerf M, Regez RM, Schouten WE, Weigel HM, Frissen PH, Brinkman K. Change to abacavir-lamivudine-tenofovir combination treatment in patients with HIV-1 who had complete virological suppression. Lancet 2003; 362:1979-80.

Jemsek J, Hutcherson P, Harper E. Poor virologic responses and early emergence of resistance in treatment naive, HIV-infected patients receiving a once daily triple nucleoside regimen of didanosine, lamivudine, and tenofovir DF. Abstract 51, 11th CROI 2004, San Francisco.

Johnson MA, Gathe JC Jr, Podzamczer D, et al. A once-daily LPV/ritonavir-based regimen provides noninferior antiviral activity compared with a twice-daily regimen. J AIDS 2006, 43:153-60.

Kakuda TN, Anderson PL, Becker SL. CD4 cell decline with didanosine and tenofovir and failure of triple nucleoside/nucleotide regimens may be related. AIDS 2004;18:2442-4.

Katzenstein TL, Kirk O, Pedersen C, et al. The danish protease inhibitor study: a randomized study comparing the virological efficacy of 3 protease inhibitor-containing regimens for the treatment of HIV type 1 infection. JID 2000, 182:744-50.

Khanlou H, Yeh V, Guyer B, Farthing C. Early virologic failure in a pilot study evaluating the efficacy of once-daily abacavir, lamivudine, and tenofovir in treatment-naive HIV-infected patients. AIDS Pat Care STD 2005, 19:135-40.

Kosel BW, Aweeka FT, Benowitz NL, et al. The effects of cannabinoids on the pharmacokinetics of indinavir and nelfinavir. AIDS 2002, 16:543-50.

Kumar PN, Patel P, Salvato P, et al. ACTION Study: Efficacy and safety of abacavir/lamivudine/zidovudine [ABC/3TC/ZDV] BID versus lamivudine/zidovudine [3TC/ZDV] BID + atazanavir [ATV] QD in ART-naive HIV-1 infected subjects. Abstract H-1058, 46th ICAAC 2006, San Francisco.

Kumar PN, Rodriguez-French A, Thompson MA, et al. A prospective, 96-week study of the impact of Trizivir, Combivir/nelfinavir, and lamivudine/stavudine/nelfinavir on lipids, metabolic parameters and efficacy in antiretroviral-naive patients: effect of sex and ethnicity. HIV Med 2006, 7:85-98.

la Porte CJ, Schippers EF, van der Ende ME, et al. Pharmacokinetics of once-daily LPV/ritonavir and the influence of dose modifications. AIDS 2005, 19:1105-7.

Landman R, Chazallon C, Descamps D, et al. Efficacy and safety of dual-PI regimens for the treatment of ART-naïve HIV-1 subjects: 2IP ANRS 127, a Randomized pilot study. Abstract 779, 15th CROI 2008, Boston.

Landman R, Descamps D, Peytavin G, et al. early virologic failure and rescue therapy of tenofovir, abacavir, and lamivudine for initial treatment of HIV-1 Infection: TONUS Study. HIV Clin Trials 2005, 6:291-301.

Lapadula G, Costarelli S, Quiros-Roldan E, et al. Risk of early virological failure of once-daily tenofovir-emtricitabine plus twice-daily nevirapine in antiretroviral therapy-naive HIV-infected patients. Clin Infect Dis 2008; 46:1127-9.

Launay O, Gerard L, Morand-Joubert L, et al. Nevirapine or lamivudine plus stavudine and indinavir: examples of 2-class versus 3-class regimens for the treatment of HIV type 1. Clin Infect Dis 2002; 35: 1096-105.

Leon A, Martinez E, Mallolas J, et al. Early virological failure in treatment-naive HIV-infected adults receiving didanosine and tenofovir plus efavirenz or nevirapine. AIDS 2005, 19:213-5.

Llibre JM, Romeu J, Lopez E, Sirera G. Severe interaction between ritonavir and acenocoumarol. Ann Pharmacother 2002, 36:621-3.

Lopez-Cortes LF, Ruiz-Valderas R, Viciana P, et al. Once-daily saquinavir-sgc plus low-dose ritonavir (1200/100 mg) in combination with efavirenz: pharmacokinetics and efficacy in HIV-infected patients with prior antiretroviral therapy. J AIDS 2003, 32:240-2.

Lundgren J, Reiss P, Worm S, et al. Risk of myocardial infarction with exposure to specific ARV from the PI, NNRTI, and NRTI drug classes: the D:A:D study. Abstract 44, LB16th CROI 2009, Montréal.

Maas B, Kerr T, Fairbairn N, Montaner J, Wood E. Pharmacokinetic interactions between HIV antiretroviral therapy and drugs used to treat opioid dependence. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2006;2:533-43.

MacArthur RD, Novak RM, Peng G, et al. A comparison of three highly active antiretroviral treatment strategies consisting of non-nucleo- side reverse transcriptase inhibitors, protease inhibitors, or both in the presence of nucleoside reverse transcriptase inhibitors as initial therapy (CPCRA 058 FIRST Study): a long-term randomised trial. Lancet 2006, 368:2125-35.

Mah Ming JB, Gill MJ. Drug-induced rhabdomyolysis after concomitant use of clarithromycin, atorvastatin, and LPV/ritonavir in a patient with HIV. AIDS Patient Care STDS 2003;17:207-10.

Maitland D, Moyle G, Hand J, et al. Early virologic failure in HIV-1 infected subjects on didanosine/tenofovir/efavirenz: 12-week results from a randomized trial. AIDS 2005, 19:1183-8.

Malan DR, Krantz E, David N, et al. Efficacy and safety of atazanavir, with or without ritonavir, as part of once-daily highly active antiretroviral therapy regimens in antiretroviral-naive patients. J AIDS 2008, 47:161-7.

Mallolas J, Pich J, Penaranda M, et al. Induction therapy with trizivir plus efavirenz or LPV/ritonavir followed by trizivir alone in naive HIV- 1-infected adults. AIDS 2008;22:377-84.

Martinez E, Milinkovic A, de Lazzari E, et al. Pancreatic toxic effects associated with co-administration of didanosine and tenofovir in HIVinfected adults. Lancet 2004, 364:65-7.

Martinez-Picado J, Negredo E, Ruiz L, et al. Alternation of antiretroviral drug regimens for HIV infection. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2003; 139: 81-9.

Maru DS, Bruce RD, Walton M, Springer SA, Altice FL. Persistence of virological benefits following directly administered antiretroviral therapy among drug users: results from a randomized controlled trial. J AIDS 2009, 50:176-81.

Matheron S, Descamps D, Boue F, et al. Triple nucleoside combination zidovudine/lamivudine/abacavir versus zidovudine/lamivudine/ nelfinavir as first-line therapy in HIV-1-infected adults: a randomized trial. Antivir Ther 2003, 8:163-71.

Mathias A, Plummer A, Skillington J, et al. Bioequivalence of the coformulation of efavirenz/emtricitabine/tenofovir DF. Abstract TUE0098, XVI IAC 2006, Toronto.

Mauss S, Milinkovic A, Hoffmann C, et al. Low rate of treatment failure on antiretroviral therapy with tenofovir, lamivudine and zidovudine. AIDS 2005, 19:101-2.

Mildvan D, Tierney C, Gross R, et al. Randomized comparison in treatment-naïve patients of once-daily vs twice-daily LPV/ritonavir-based ART and comparison of once-daily self-administered vs directly observed therapy. Abstract 138, 14th CROI 2007, Los Angeles. Abstract: http://www.retroconference.org/2007/Abstracts/28619.htm

Mitty JA, Macalino GE, Bazerman LB, et al. The use of community-based modified directly observed therapy for the treatment of HIV-in- fected persons. J AIDS 2005; 39: 545-50.

Mitty JA, Mwamburi DM, Macalino GE, et al. Improved virologic outcomes and less HIV resistance for HAART-experienced substance users receiving modified directly observed therapy: results from a randomized controlled trial. Abstract 622a, 12th CROI 2006, Denver.

Molina JM, Andrade-Villanueva J, Echevarria J, et al. Once-daily atazanavir/ritonavir versus twice-daily LPV/ritonavir, each in combination with tenofovir and emtricitabine, for management of antiretroviral-naive HIV-1-infected patients: 48 week efficacy and safety results of the CASTLE study. Lancet 2008, 372:646-655.

195

2 6. АРТ в 2009 году. 6. С чего начинать АРТ?

2 Антиретровирусная терапия

Molina JM, Podsadecki TJ, Johnson MA, et al. A LPV/ritonavir-based once-daily regimen results in better compliance and is non-inferior to a twice-daily regimen through 96 weeks. AIDS Res Hum Retroviruses 2007;23:1505-14.

Montaner JS, Reiss P, Cooper D, et al. A randomized, double-blind trial comparing combinations of nevirapine, didanosine, and zidovudine for HIV-infected patients: the INCAS Trial. JAMA 1998, 279: 930-7.

Moyle G, Higgs C, Teague A, et al. An open-label, randomized comparative pilot study of a single-class quadruple therapy regimen versus a 2-class triple therapy regimen for individuals initiating ART. Antivir Ther 2006, 11:73-8.

Moyle G, Pozniak A, Opravil M, et al. The SPICE study: 48-week activity of combinations of saquinavir soft gelatin and nelfinavir with and without nucleoside analogues. J Acquir Immune Defic Syndr 2000, 23: 128-37.

Moyle GJ, Dejesus E, Cahn P, et al. Abacavir once or twice daily combined with once-daily lamivudine and efavirenz for the treatment of antiretroviral-naive HIV-infected adults: results of the ziagen once daily in antiretroviral combination study. J AIDS 2005, 38:417-425.

Nelson M, Yeni P, Sension M, et al. Factors affecting virological response to DRV/ritonavir and LPV/ritonavir in treatment naive HIV-1- infected patients in ARTEMIS at 96 weeks. Abstract 575, 16th CROI 2009 Montréal. Compliance unter Darunavir möglicherweise nicht so wichtig.

Neuman MG, Monteiro M, Rehm J. Drug interactions between psychoactive substances and antiretroviral therapy in individuals infected with human immunodeficiency and hepatitis viruses. Subst Use Misuse 2006;41:1395-463.

Olsen CH, Gatell J, Ledergerber B, et al. Risk of AIDS and death at given HIV-RNA and CD4 cell count, in relation to specific antiretroviral drugs in the regimen. AIDS 2005, 19:319-330.

Orkin C, Stebbing J, Nelson M, et al. A randomized study comparing a threeand four-drug HAART regimen in first-line therapy (QUAD study). J Antimicrob Chemother 2005, 55:246-51

Ortiz R, Dejesus E, Khanlou H, et al. Efficacy and safety of once-daily DRV/ritonavir versus LPV/ritonavir in treatment-naive HIV-1-infected patients at week 48. AIDS 2008, 22:1389-1397.

Pardo REY C, Yebra M, Borrallo M, et al. Irreversible coma, ergotamine, and ritonavir. Clin Infect Dis 2003; 37: e72-3.

Parienti JJ, Bangsberg DR, Verdon R, Gardner EM. Better adherence with once-daily antiretroviral regimens: A meta-analysis. CID 2009 Jan 13.

Perez-Elias MJ, Moreno S, Gutierrez C, et al. High virological failure rate in HIV patients after switching to a regimen with two nucleoside reverse transcriptase inhibitors plus tenofovir. AIDS 2005, 19:695-8.

Piscitelli SC, Burstein AH, Welden N, Gallicano KD, Falloon J. The effect of garlic supplements on the pharmacokinetics of saquinavir. Clin Infect Dis 2002; 34:234-8.

Podzamczer D, Ferrer E, Consiglio E, et al. A randomized clinical trial comparing nelfinavir or nevirapine associated to zidovudine/lamivudine in HIV-infected naive patients (the Combine Study). Antivir Ther 2002, 7:81-90.

Podzamczer D, Ferrer E, Gatell JM, et al. Early virological failure with a combination of tenofovir, didanosine and efavirenz. Antivir Ther 2005, 10:171-7.

Podzamczer D, Ferrer E, Sanchez P, et al. Less lipoatrophy and better lipid profile with abacavir as compared to stavudine: 96-week results of a randomized study. J AIDS 2006 Nov 9;

Pollard RB, Tierney C, Havlir D, et al. A phase II randomized study of the virologic and immunologic effect of zidovudine + stavudine versus stavudine alone and zidovudine + lamivudine in patients with >300 CD4 cells who were antiretroviral naive (ACTG 298). AIDS Res Hum Retroviruses 2002, 18:699-704.

Ramratnam B, Ribeiro R, He T, et al. Intensification of antiretroviral therapy accelerates the decay of the HIV-1 latent reservoir and decreases, but does not eliminate, ongoing virus replication. J AIDS 2004, 35:33-7.

Reiss P. Abacavir and cardiovascular risk. Abstract 152, 16th CROI 2009, Montréal.

Rey D, Hoen B, Chavanet P, et al. High rate of early virological failure with the once-daily tenofovir/lamivudine/nevirapine combination in naive HIV-1-infected patients. J Antimicrob Chemother 2009, 63:380-8.

Rey D, Krebs M, Partisani M, et al. Virologic response of zidovudine, lamivudine, and tenofovir disoproxil fumarate combination in anti- retroviral-naive HIV-1-infected patients. JAIDS 2006; 43: 530-4.

Riddler SA, Haubrich R, DiRienzo AG, et al. Class-sparing regimens for initial treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med 2008, 358:20952106.

Robbins GK, De Gruttola V, Shafer RW, et al. Comparison of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. N Engl J Med 2003; 349: 2293-303.

Rodriguez-French A, Boghossian J, Gray GE, et al. The NEAT study: a 48-week open-label study to compare the antiviral efficacy and safety of GW433908 versus nelfinavir in antiretroviral therapy-naive HIV-1-infected patients. J AIDS 2004, 35:22-32.

Sabin C, Worm S, Weber R, et al. Do thymidine analogues, abacavir, didanosine and lamivudine contribute to the risk of myocardial infarction? the D:A:D study. Abstract 957c, 15th CROI 2008, Boston.

Schmidt GA, Hoehns JD, Purcell JL, Friedman RL, Elhawi Y. Severe rhabdomyolysis and acute renal failure secondary to concomitant use of simvastatin, amiodarone, and atazanavir. J Am Board Fam Med 2007;20:411-6.

Shafer RW, Smeaton LM, Robbins GK, et al. Comparison of four-drug regimens and pairs of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. N Engl J Med 2003; 349: 2304-15.

Slain D, Amsden JR, Khakoo RA, Effect of high-dose vitamin C on the steady-state pharmacokinetics of the protease inhibitor indinavir in healthy volunteers. Pharmacotherapy 2005, 25:165-70.

Smith K, Fine D, Patel P, et al. Efficacy and safety of abacavir/lamivudine compared to tenofovir/emtricitabine in combination with oncedaily LPV/ritonavir) through 48 weeks in the HEAT study. Abstract 774, 15th CROI 2008, Boston.

Smith K, Weinberg W, DeJesus E, et al. Efficacy and safety of once-daily boosted fosamprenavir or atazanavir with tenofovir/emtricitabine in antiretroviral-naive HIV-1 infected patients: 24-week results from COL103952 (ALERT). Abstract H-1670, 46th ICAAC 2006, San Francisco.

Smith-Rohrberg DM, Bruce R, Walton M. Waning of virological benefits following directly administered art among drug users: results from a randomized, controlled trial. Abstract 579, 16th CROI 2009 Montréal.

Squires K, Young B, DeJesus E, et al. Atazanavir/ritonavir + abacavir/lamivudine in antiretroviral-naive HIV-1 infected HLA-B*5701 negative subjects demonstrates efficacy and safety: the ARIES trial. Abstract H-1250a, 48th ICAAC 2008, Washington, DC.

Staszewski I S, Keiser P, Montaner J, et al. Abacavir-lamivudine-zidovudine vs indinavir-lamivudine-zidovudine in antiretroviral-naive HIVinfected adults: A randomized equivalence trial. JAMA 2001, 285: 1155-63.

Staszewski S, Haberl A, Carlebach A, et al. A simple, once-daily dosing regimen for treating HIV-1 infection in intravenous drug users. HIV Med 2000, 1:162-3.

196

2 Антиретровирусная терапия

7. Когда менять схему АРТ?

Кристиан Хоффман

Несмотря на то, что частота случаев внесения изменений в схему АРТ и прерывания антиретровирусной терапии в последние годы снизилась, случаи замены схем АРТ остаются очень частыми. В исследовании EuroSIDA из почти 1200 пациентов, начавших АРТ после 1999 года (через год после начала исследования), только 70% продолжают принимать первоначальную схему терапии. У 24% схема терапии поменялась, а 6% вообще прекратили принимать АРТ.

Существует три основные причины для изменения схемы АРТ:

1.острые побочные эффекты (обычно в начале приема препаратов);

2.отдаленные побочные эффекты (или риск отдаленных побочных эффектов);

3.вирусологическая неэффективность лечения.

Замена АРТ по причине острых побочных эффектов

Не каждый побочный эффект является основанием для немедленной замены схемы ВААРТ. Тошноту или диарею в начале лечения перетерпеть можно и нужно. Желудочно-кишечные расстройства, возникающие в первые недели АРТ, не опасны и нередко проходят самостоятельно или устраняются с помощью симптоматического лечения. То же относится и к некоторым аллергическим реакциям, и к относительно легким побочным эффектам со стороны ЦНС в начале приема эфавиренза (легкая аллергия). В этот период необходимо беседовать с пациентом, давать советы по облегчению состояния, а также внушать мысль о том, что эти побочные эффекты уйдут со временем. Это поможет предупредить снижение степени соблюдения режима приема препаратов в этот сложный для пациента период времени. Тем не менее, некоторые побочные эффекты почти всегда являются показаниями к немедленной отмене препаратов или изменению схемы АРТ (они перечислены в рамке ниже).

Побочные эффекты, почти всегда служащие показаниями к отмене АРТ или изменению схемы АРТ

§Тяжелая диарея, не прекращающаяся несколько недель, несмотря на прием лоперамида (обычно на фоне приема нелфинавира, LPV/r, FPV/r, SQV/r).

§Мучительная тошнота, не купируемая метоклопрамидом, требующая постоянной симптоматической терапии или сопровождающаяся потерей веса (обычно на фоне AZT, ddI).

§Полинейропатия, часто очень стойкая (d4T, ddI, возможно, 3TC).

§Тяжелая анемия (AZT).

§Тяжелая прогрессирующая мышечная слабость (d4T, ddI).

§Панкреатит (ddI, ddI+TDF, d4T+ddI, в редких случаях LPV/r).

§Лактацидоз (наиболее часто d4T+ddI, но также все остальные НИОТ).

§Тяжелые аллергические реакции, сопровождающиеся поражением слизистых и лихорадкой (типичны для абакавира, всех ННИОТ, значительно реже их вызывают FPV или DRV).

§Почечная недостаточность (TDF, IDV).

§Мочекаменная болезнь или рецидивирующая почечная колика (IDV).

§Лекарственное поражение печени с повышением активности трансаминаз в 5 и более раз выше верхней границы нормы (NVP, TPV).

§Желтуха (NVP, ATV, IDV, TPV).

§Тяжелые рецидивирующие поражения ногтей (IDV, возможно, 3TC).

§Психоз (EFV, возможно, AZT).

Замена АРТ по причине риска отдаленных побочных эффектов

В последние годы многие клиницисты начали вносить изменения в вирусологически эффективные схемы АРТ, опасаясь кумулятивных отдаленных побочных эффектов (особенно липо-

198

дистрофии и дислипидемии). Чаще всего меняют ИП на ННИОТ, а ставудин на другой НИОТ. В связи с этим в течение последних лет было проведено множество исследований, посвященных переходу с одной схемы АРТ на другую. О наиболее важных исследованиях будет рассказано дальше.

Замена ИП

ИП могут вызывать некоторые отдаленные побочные эффекты. Наиболее значимый из них — липодистрофия (см. главу 8 «Липодистрофический синдром»); также следует отметить нарушения функции ЖКТ и дислипидемию.

Таблица 6.7.1. Рандомизированные исследования, посвященные замене ИП на препарат другой группы

Примечание. Во всех исследованиях (кроме Martinez, 2003) в созданной путем рандомизации контрольной группе продолжали лечение ИП. Все исследования проводились открытым методом (без маскировки). К моменту замены схемы АРТ все участники получали ИП на протяжении нескольких месяцев, и у них была неопределимая вирусная нагрузка.

ВЭ – вирусологический эффект (вирусная нагрузка в группе замены ИП по сравнению с вирусной нагрузкой в продолжающей принимать ИП контрольной группе)

ЛД – липодистрофия Л – уровни липидов крови

*ИП принимали только 62% участников, остальные получали ННИОТ или схему из трех НИОТ.

На основании результатов исследований, посвященных замене ИП, можно сделать основной вывод: замена ИП-содержащей схемы на схему с ННИОТ, с НИОТ или с ингибитором интегразы с целью предотвращения отдаленных побочных эффектов вирусологически безопасна, если замена АРТ происходит при неопределимой вирусной нагрузке в отсутствие признаков резистентности вируса к препаратам (см. таблицу 6.7.1).

Если обобщить результаты исследований, можно сделать вывод о том, что замена ИП другим препаратом наиболее часто приводит к улучшению липидного баланса, особенно при замене ИП на абакавир и ралтегравир, в меньшей степени при замене на эфавиренз. Приводит ли отмена ИП к уменьшению проявлений липодистрофии, пока неясно. По-видимому, пациенты отмечают субъективные улучшения внешнего вида, однако их сложно оценить количественно.

199

2 6. АРТ в 2009 году. 7. Когда менять схему АРТ?