5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Лечение_ВИЧ_инфекции,_К_Хоффман,_Дж_К_Роктрох,_Б_С_Кампс

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 375

*Существование скрытого гепатита B оспаривается (см. текст).

Течение гепатита B на фоне ВИЧ-инфекции

У ВИЧ-инфицированных гепатит B протекает тяжелее, и летальность от печеночных осложнений среди таких больных значительно выше.

По данным Многоцентрового когортного исследования СПИДа (MACS), основанным на 14-летнем наблюдении 5000 больных, ВИЧ-инфекция неблагоприятно сказывается на течении гепатита B (Thio, 2002). Летальность от печеночных осложнений среди больных со смешанной инфекцией в 8 раз превышала таковую среди ВИЧ-инфицированных с неопределяемым HbsAg (14,2 на 1000 и 1,7 на 1000 человеко-лет соответственно) и в 15 раз — летальность среди не инфицированных ВИЧ лиц с неопределяемым HBsAg (14,2 на 1000 и 0,8 на 1000 человеко-лет соответственно). С внедрением в клиническую практику ВААРТ летальность, обусловленная поражением печени, среди больных со смешанной инфекцией значительно возросла.

Кроме того, ВИЧ-инфекция ускоряет прогрессирование гепатита B и увеличивает риск исхода его в цирроз печени. Гистологическое исследование печени у 132 больных хроническим гепатитом B гомосексуалистов, из которых 65 были инфицированы ВИЧ, выявило бóльшую частоту цирроза печени при смешанной инфекции. По активности воспалительного процесса эти две группы больных не различались. Примечательно, что у некоторых больных тяжелый фиброз и цирроз печени развились на фоне минимальной активности воспалительного процесса. Этот феномен был описан и у больных с другими иммунодефицитами, в частности у реципиентов внутренних органов. У ВИЧ-инфицированных обострения хронического гепатита B, по-видимому, наблюдаются чаще, чем у не инфицированных ВИЧ больных.

Гепатит B на фоне ВИЧ-инфекции в целом протекает тяжелее, однако вначале течение его обычно бывает более благоприятным, несмотря на усиленную репликацию вируса гепатита B. Этот на первый взгляд противоречивый факт можно объяснить нарушением клеточного иммунитета, что, с одной стороны, способствует усилению репликации возбудителя, с другой — уменьшает повреждение гепатоцитов. Поэтому у многих больных со смешанной инфекцией, вызванной ВИЧ и вирусом гепатита B, активность аминотрансфераз повышена лишь незначительно. Напротив, концентрация ДНК вируса гепатита B в крови, которая отражает интенсивность репликации возбудителя, у них бывает более высокой, чем у больных с нормальным иммунитетом.

Существует прямая связь между степенью угнетения иммунитета и интенсивностью репликации вируса гепатита B. У больных СПИДом чаще, чем у остальных пациентов, выявляются маркеры репликации вируса гепатита B (HBeAg, HBsAg и вирусная ДНК). Прогрессирование иммунодефицита может привести к реактивации гепатита B даже у тех лиц, кто переболел им раньше и приобрел иммунитет (о чем свидетельствуют наличие в крови антител к HBeAg и HBsAg и отсутствие вирусной ДНК).

В большинстве исследований, в которых изучалось влияние гепатита B на течение ВИЧ-инфекции, уменьшение продолжительности жизни больных выявлено не было. Гепатит B не ускоряет снижение числа лимфоцитов CD4 и не повышает частоту СПИД-индикаторных заболеваний. Однако на фоне уменьшения летальности от ВИЧ-инфекции отмечается рост летальности от печеночных осложнений. Кроме того, у ВИЧ-инфицированных с хроническим гепатитом B в 3 раза чаще проявляется гепатотокси-

376 ВИЧ и вирусы гепатитов B и C: смешанная инфекция

ческое действие ВААРТ. Влияет ли ВААРТ и лечение гепатита B на прогноз у больных со смешанной инфекцией, предстоит еще выяснить.

Профилактика

Все ВИЧ-инфицированные, у которых серологические маркеры гепатита B отсутствуют, подлежат вакцинации. Однако из-за иммунодефицита вакцина может оказаться недостаточно эффективной. Если при нормальном иммунитете первичный иммунный ответ на вакцину отсутствует у 2,5% вакцинируемых, то при ВИЧ-инфекции эта цифра составляет примерно 30%. Отсутствие иммунного ответа на вакцину особенно характерно для больных с числом лимфоцитов CD4 менее 500 мкл-1: частота иммунного ответа среди них составляет всего лишь 33%. Поэтому вакцинация по обычной схеме (20 мкг; 0, 1 и 12-й месяцы) проводится лишь тем больных, у которых количество лимфоцитов CD4 превышает 500 мкл-1. Больным с количеством лимфоцитов CD4 менее 500 мкл-1 вакцинацию проводят по интенсивной схеме (20 мкг; 0, 1, 2-й месяцы и последняя доза между 6 и 12-м месяцами). Если иммунного ответа нет (о чем судят по результатам серологического исследования, проводимого через 12 недель после завершения вакцинации), повторяют вакцинацию путем четырехкратного введения двойной дозы (40 мкг; 0, 1, 2-й месяцы и последняя доза между 6 и 12-м месяцами). Больным с числом лимфоцитов CD4 меньше 200 мкл-1, которые не принимают антиретровирусные препараты, сначала назначают ВААРТ и лишь затем проводят вакцинацию против гепатита B.

Защитное действие вакцины ежегодно утрачивается примерно у 30% вакцинированных. Поэтому каждый год больным определяют титр антител к HBsAg и, если он оказывается ниже 100 МЕ/л, проводят ревакцинацию. ВИЧ-инфицированных, не иммунизированных или не полностью иммунизированных против гепатита B, ежегодно обследуют на гепатит B.

Больные со смешанной инфекцией, вызванной ВИЧ и вирусом гепатита B, которые не имеют антител к вирусу гепатита A, подлежат вакцинации против гепатита A (0 и 6-й месяцы), так как в случае заражения им очень высок риск тяжелого или молниеносного гепатита. ВИЧ-инфицированных, восприимчивых и к гепатиту B, и к гепатиту A, можно иммунизировать двухвалентной вакциной (0, 1 и 6-й месяцы).

В ходе вакцинации пациентам рассказывают о мерах профилактики заражения этими, а также другими вирусами, например вирусами гепатитов C и D (менее опасное сексуальное поведение, недопустимость пользования общими иглами и так далее). Следует рассказать им также о факторах, усугубляющих поражение печени, — алкоголе, курении (не доказано), фитопрепаратах, многие из которых оказывают гепатотоксическое действие. Применять лекарственные средства, обладающие гепатотоксическим действием (например, противотуберкулезные препараты), следует с большой осторожностью.

Новорожденным, чьи матери страдают хроническим гепатитом B, вводят иммуноглобулин против гепатита B и проводят вакцинацию.

Лечение

Лечение хронического гепатита B у ВИЧ-инфицированных представляет сложную задачу, так как проводится в условиях иммунодефицита. Уничтожить вирус гепатита B современными средствами не представляется возможным, поскольку он сохраняется в клетках макроорганизма и после достижения ремиссии. Добиться появления протективных антител к HBsAg и исчезновения из крови HBsAg тоже трудно, так как вирусы, встроенные в геном гепатоцитов, не поддаются действию противовирусных препаратов. Поэтому целями лечения пока являются сероконверсия (исчезновение HBeAg и появление антител к нему), исчезновение из крови вирусной ДНК, нормализация активности аминотрансфераз и уменьшение гистологических изменений в печени. Кроме того, лечение гепатита B позволяет уменьшить риск заражения окружающих и риск гепатотоксического действия ВААРТ.

Препараты, активные против вируса гепатита B

Изучение интерферона как средства для лечения гепатита B до внедрения ВААРТ показало его неэффективность (в большинстве исследований частота ремиссий была равна нулю). Однако улучшение функции иммунной системы, достигаемое с помощью ВААРТ, и создание пегилированных интерферонов заставили пересмотреть роль интерферона. В целом, результаты лечения хронического гепатита B интерфероном α лучше у тех больных, у которых в крови присутствует HBeAg. Препарат наиболее эффективен у больных с высокой активностью АлАТ и низкой концентрацией ДНК вируса гепатита B. У не инфицированных ВИЧ пациентов добиться сероконверсии (исчезновения HBeAg и появления антител к нему) с помощью интерферона удается чаще, чем с помощью аналогов нуклеозидов и нуклеотидов. Поэтому возникает вопрос, не целесообразно ли назначать интерферон также при смешанной инфекции — боль-

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 377

ным, которые не нуждаются в ВААРТ и имеют ряд благоприятных прогностических факторов (наличие HBeAg, высокое число лимфоцитов CD4, повышенная активность АлАТ). Эффективность пегилированного интерферона в настоящее время изучается. Однако имеющихся данных явно недостаточно, поэтому больных рекомендуется лечить в рамках проспективных клинических исследований. Недостатком интерферона является его токсичность. Применение интерферона α у больных с декомпенсированным циррозом печени противопоказано, а больным с выраженными гистологическими изменениями в печени этот препарат следует назначать с осторожностью. Подробные сведения о лечении интерфероном приведены выше, при описании гепатита C, и в главе, посвященной лекарственным средствам.

У больных с низким числом лимфоцитов CD4 интерферон α значительно менее эффективен. В таких случаях применяют аналоги нуклеозидов и нуклеотидов. Препараты обеих групп ингибируют вирусную ДНК-полимеразу.

Ламивудин был первым аналогом нуклеозидов, разрешенным для лечения хронического гепатита B. Помимо антиретровирусного действия он обладает высокой активностью в отношении вируса гепатита B. Положительная динамика при лечении этим препаратом подтверждается как серологическими, так и гистологическими исследованиями. Сероконверсия у больных со смешанной инфекцией, вызванной ВИЧ и вирусом гепатита B, достигается в 22-28% случаев (Benhamou, 1996). Оптимальная продолжительность лечения не установлена. Не инфицированных ВИЧ больных гепатитом B рекомендуется лечить 6-12 месяцев. Чем продолжительнее лечение, тем лучше результаты. У ВИЧ-инфицированных продолжительность лечения ламивудином определяется течением ВИЧ-инфекции. Длительное лечение ламивудином невозможно из-за развития резистентности к этому препарату, причиной которой бывает мутация в локусе YMDD гена вирусной ДНК-полимеразы. Эта мутация, так же как и мутация в участке пре-C, сопровождается прекращением продукции HBeAg. Частота развития резистентности, по данным литературы, составляет не менее 20% в год. Примерно такая же частота развития резистентности отмечается у не инфицированных ВИЧ больных, получающих ламивудин в дозе 100 мг/сут. Какой эффект на течение гепатита B оказывает продолжение лечения ламивудином при развившейся к нему резистентности, неизвестно. Отмена ламивудина может привести к развитию картины острого гепатита вследствие реактивации вируса гепатита B.

Эмтрицитабин расширил выбор препаратов, применяемых для лечения гепатита B. Он позволяет достичь сероконверсии к концу второго года лечения у 30% больных. Эмтрицитабин подобно ламивудину является аналогом цитозина, разрешенным для лечения ВИЧ-инфекции. Эти два препарата взаимозаменяемы, при развитии резистентности к одному из них возникает резистентность и к другому; они сходны также по своим фармакологическим свойствам и по переносимости. Эффективная доза, по-видимому, составляет 200 мг 1 раз в день. Препарат хорошо переносится и не обладает дозолимитирующими побочными эффектами. По предварительным данным, резистентность к эмтрицитабину развивается реже, чем к ламивудину.

Другим препаратом для лечения хронического гепатита B является аналог нуклеотидов адефовир. В конце 2002 г. он был разрешен к применению в США и с начала 2003 г. используется в Европе. Адефовир обладает высокой активностью в отношении вируса гепатита B in vitro. Под действием адефовира у 27% больных из крови исчезает HBeAg, а у 12% появляются антитела к HBeAg.

Долгое время развитие резистентности к этому препарату не наблюдалось. После двухлетнего лечения она была отмечена примерно в 2,5% случаев (Angus, 2003). Отсутствуют также данные о перекрестной резистентности к ламивудину. Поэтому адефовир можно применять даже после развития резистентности к ламивудину. Однако пока не ясно, как следует его назначать — одновременно с ламивудином или после лечения им. Сообщений о мутагенном действии адефовира на ВИЧ и о его влиянии на течение ВИЧинфекции нет. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы убедиться в том, что малые дозы адефовира не вызывают появления резистентных штаммов ВИЧ, из-за чего окажется невозможным применение нового препарата тенофовира. Прекращение лечения адефовиром, как и в случае с ламивудином, может привести к развитию картины острого гепатита.

Стандартная доза адефовира составляет 10 мг 1 раз в сутки. При почечной недостаточности ее необходимо корректировать. В нескольких контролируемых исследованиях частота побочных эффектов адефовира была сопоставима с частотой побочных эффектов плацебо. В частности, нефротоксическое действие отмечалось с частотой менее 1% при назначении адефовира в дозе 120 мг больным, до этого принимавшим в течение 96 недель малые дозы препарата.

Тенофовир пока разрешен только для лечения ВИЧ-инфекции. Однако результаты нескольких предварительных исследований показали, что этот препарат проявляет высокую активность и в отношении вируса гепатита B. Так, через два года лечения смешанной инфекции, вызванной ВИЧ и вирусом гепатита B, у

378 ВИЧ и вирусы гепатитов B и C: смешанная инфекция

70% больных исчезла ДНК вируса гепатита B, а у 15% исчез HbeAg и появились антитела к этому антигену. Тенофовир эффективен при резистентности к ламивудину. В связи с риском, хотя и низким, нефротоксического действия следует периодически определять уровни креатинина и фосфатов. Примечательно, что тенофовир проявляет активность и в тех случаях, когда лечение адефовиром оказывается неэффективным.

Основываясь на опыте лечения ВИЧ-инфекции и учитывая частое возникновение резистентных к ламивудину штаммов вируса гепатита B, было бы разумно использовать для лечения гепатита B комбинацию как минимум из двух препаратов. Однако результаты сочетанной терапии оказались противоречивыми. Каких-либо преимуществ при сочетанном назначении интерферона α с ламивудином или адефовиром пока не выявлено.

Однако комбинация ламивудина с тенофовиром оказалась более эффективной, противовирусная активность препаратов при этом усиливалась, а резистентность развивалась в более поздние сроки. В настоящее время эффективность сочетанной терапии изучается в нескольких клинических исследованиях. Во всяком случае, если нет противопоказаний, сочетанная терапия аналогом нуклеозидов и аналогом нуклеотидов более предпочтительна по сравнению с монотерапией.

Отдельным больным с циррозом печени и/или печеночноклеточным раком выполняют трансплантацию печени.

Практические рекомендации

Имеется несколько практических рекомендаций по лечению смешанной инфекции, вызванной ВИЧ и вирусом гепатита B, однако многие аспекты проблемы в них не затронуты, а приводимые советы различаются (Brook, 2003; Murphy, 2004; Soriano, 2005). В принципе, ввиду быстрого прогрессирования гепатита и более высокой летальности при смешанной инфекции, план лечения должен составляться индивидуально для каждого больного.

Лечение рекомендуется при:

более чем двукратном повышении активности АлАТ по сравнению с нормой (при высокой активности АлАТ эффективность интерферона и ламивудина выше);

наличии в крови HBeAg;

концентрации ДНК вируса гепатита B свыше 105 копий в 1 мл (пороговое значение этого показателя точно не установлено; предлагается начинать лечение и при меньших концентрациях ДНК);

высокая активность воспалительного процесса и выраженный фиброз по данным гистологического исследования.

Вопрос о роли биопсии печени в определении тактики ведения больных со смешанной инфекцией является спорным. В настоящее время показания к лечению гепатита B основываются только на результатах серологических исследований. Тем не менее, биопсия печени должна рассматриваться как желательное исследование, поскольку она позволяет исключить другие заболевания печени, а знание гистологической картины может повлиять на выбор терапии и на продолжительность лечения. Биопсия печени особенно рекомендуется носителям гепатита B (наличие в крови HBsAg в отсутствие других серологических маркеров репликации вируса).

Ниже приводятся рекомендации по лечению, которые не являются обязательными и подлежат уточнению в дальнейшем. Лечение гепатита не должно снижать эффективность ВААРТ. Поэтому ламивудин, эмтрицитабин и тенофовир, которые активны и против ВИЧ, и против вируса гепатита B, комбинируют с другими антиретровирусными препаратами для получения полноценной схемы ВААРТ. Адефовир неактивен в отношении ВИЧ и потому его не следует включать в ВААРТ. Главным критерием служит необходимость ВААРТ (табл. 2):

если больной получает ВААРТ или нуждается в ней в связи с низким числом лимфоцитов CD4, в схему ВААРТ включают такие препараты, которые активны в отношении и ВИЧ, и вируса гепатита B (ламивудин, эмтрицитабин или тенофовир);

если необходимости в ВААРТ нет, лучше выбрать препараты, которые неактивны в отношении ВИЧ (адефовир или интерферон α).

Сведения о препаратах, которые применяются в настоящее время, приведены в табл. 3.

Таблица 3. Препараты для лечения хронического гепатита B у ВИЧ-инфицированных.

При использовании любого препарата в начале лечения, как правило, удается добиться нормализации активности АлАТ и значительного уменьшения концентрации ДНК вируса гепатита B. Активность АлАТ не коррелирует с активностью воспалительного процесса; кроме того на нее влияют гепатотоксическое действие антиретровирусных препаратов, употребление алкоголя, восстановление иммунитета и другие факторы. Поэтому ценность АлАТ как показателя эффективности лечения невысока. Исчезновение HBeAg и появление антител к нему наблюдаются у 25% больных. Самый хороший результат — исчезновение из крови HBsAg — достигается у 5-10% больных в течение первого года лечения интерфероном α; при лечении аналогами нуклеозидов и нуклеотидов этот показатель еще ниже.

Данные об устойчивости результатов лечения неоднородны. Исчезновение HBeAg, достигнутое при лечении интерфероном α, сохраняется более чем у 80% больных дольше 5 лет. При лечении ламивудином эффект менее устойчивый, а после отмены препарата часто возникает рецидив. Поэтому отменять ламивудин следует не ранее чем через 6 месяцев после достижения сероконверсии.

380 ВИЧ и вирусы гепатитов B и C: смешанная инфекция

Какова оптимальная продолжительность лечения, пока неясно. В отсутствие ВИЧ-инфекции после исчезновения HBeAg или исчезновения HBsAg лечение продолжают по меньшей мере еще 4-6 месяцев. Сероконверсия должна быть подтверждена дважды с интервалом в 3 месяца. Если гепатит B вызван мутантным штаммом, не продуцирующим HBeAg, об эффективности лечения судят по активности аминотрансфераз и концентрации вирусной ДНК (менее 105 копий в 1 мл) либо по исчезновению HBsAg. В отсутствие эффекта лечение следует прекратить.

При персистенции вируса гепатита B в крови лечение приходится продолжать неопределенно долго после достижения сероконверсии. Такая картина, в частности, может наблюдаться при продолжающемся иммунодефиците.

После начала лечения гепатита B возможно преходящее повышение активности аминотрансфераз, которое обычно бывает умеренным и непродолжительным и обусловлено восстановлением иммунитета и связанным с этим усилением активности воспалительного процесса. При значительном и/или длительном повышении активности аминотрансфераз причиной могут оказаться другие факторы, например усиленная репликация вируса, его лекарственная устойчивость, лактацидоз, гепатотоксическое действие антиретровирусных препаратов, суперинфекция другими вирусами гепатитов.

После достижения сероконверсии лечение продолжают по крайней мере еще 6 месяцев (а возможно, и дольше) или до тех пор, пока оно не утратит свою эффективность (о чем будут свидетельствовать повышение активности аминотрансфераз и рост вирусной нагрузки). Если ВИЧ приобретет резистентность к одному из препаратов, например ламивудину, следует внести коррективы в схему ВААРТ, но не отменять при этом ламивудин, чтобы сохранить эффект, достигнутый при лечении гепатита B.

Поскольку острый гепатит B даже у ВИЧ-инфицированных в большинстве случаев разрешается спонтанно, рекомендуется лишь симптоматическое лечение. Информации по этому вопросу явно недостаточно (в частности, об угрозе развития лекарственной устойчивости при рано начатой терапии и невозможности в связи с этим применения в дальнейшем противовирусных препаратов).

Разработка лечения гепатита B в ближайшем будущем будет вестись по двум основным направлениям. Во-первых, будет совершенствоваться сочетанная терапия новыми препаратами, что существенно повлияет на проблему резистентности вируса. Во-вторых, существует много новых препаратов со специфической активностью в отношении вируса гепатита B, которые пока изучаются и с которыми связывают дальнейший прогресс в этой области. По-видимому, следующим препаратом, который найдет применение в клинической практике, будет энтекавир. На сегодняшний день это один из самых активных препаратов в отношении вируса гепатита B, который к тому же не оказывает влияния на ВИЧ. Перекрестная резистентность между энтекавиром и адефовиром с тенофовиром не развивается. Энтекавир оказывает противовирусное действие даже после развития резистентности к ламивудину, хотя оно менее выражено, чем у ранее не лечившихся ламивудином больных. Препарат безопасен и может применяться для лечения гепатита B как на фоне ВИЧ-инфекции, так и в ее отсутствие. При смешанной инфекции энтекавир, по-видимому, будут назначать в дозе 1,0 мг в сутки. Из препаратов, которые также проходят испытания, следует упомянуть клевудин и телбивудин. Обоим присуща перекрестная резистентность с ламивудином и пониженная активность в отношении штаммов вируса гепатита B, мутантных по локусу YMDD.

Литература

1.Angus P, Vaughan R, Xiong S, et al. Resistance to adefovir dipivoxil therapy associated with the selection of a novel mutation in the HBV polymerase. Gastroenterology 2003;125:292-7. http://amedeo.com/lit.php?id=12891527

2.Benhamou Y, Bochet M, Thibault V, et al. Long-term incidence of hepatitis B virus resistance to lamivudine in HIV infected patients. Hepatology 1999, 30: 1302-1306. http://amedeo.com/lit.php?id=10534354

3.Benhamou Y, Bochet M, Thibault V, et al. Safety and efficacy of adefovir dipivoxil in patients coinfected with HIV-1 and lamivudine resistant hepatitis B virus: an open label pilot study. Lancet 2001, 358: 718-723. http://amedeo.com/lit.php?id=11551579

4.Benhamou Y, Katlama C, Lunel F, et al. Effects of lamivudine on replication of hepatitis B virus in HIV-infected men. Ann Intern Med 1996, 125:705-712. http://amedeo.com/lit.php?id=8929003

5.Bochet M, Tubiana R, Benhamou Y, et al. Tenofovir disoproxil fumarate suppresses lamivudine resistant HBV-replication in patients coinfected with HIV/HBV. 9th CROI 2002, Seattle, USA. http://www.retroconference.org/2002/Abstract/13910.htm

6.Brook MG, Gilson R, Wilkins EL. BHIVA Guidelines: coinfection with HIV and chronic hepatitis B virus. HIV Medicine 2003, 4:42-51

7.Colin JF, Cazals-Hatem B, Loriot MA, et al. Influence of HIV infection on chronic hepatitis B in homosexual men. Hepatology 1999, 29: 1306-1310. http://amedeo.com/lit.php?id=10094979

8.Cooper D, Cheng A, Coakley DF, et al. Anti-hepatitis B virus (HBV) activity of tenofovir disoproxil fumarate (TDF) in lamivudine (LAM) experienced HIV/HBV co-infected patients. [Abstract WePeB6015] 14th International AIDS Conference 2002, Barcelona.

9.Dore GJ, Cooper DA, Barrett C, et al. Dual efficacy of lamivudine treatment in HIV virus/hepatitis B virus-coinfected persons in a randomized, controlled study (CAESAR). J Infect Dis 1999, 180:607-613. http://amedeo.com/lit.php?id=10438346

10.Lai CL, Chien RN, Leung NW, et al: A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. New Engl J Med 1998, 339: 61-68. http://amedeo.com/lit.php?id=9654535

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 381

11.Mai AL, Yim C, O’Rourke K, Heathcote EJ. The interaction of HIV and hepatitis B infection in infected homosexual men. J Clin Gastroenterol 1996, 22: 299-304. http://amedeo.com/lit.php?id=8771427

12.Murphy MJ, Wilcox RD. Management of the coinfected patient : human immunodeficiency virus/hepatitis B and human immunodeficiency virus/hepatitis C. Am J Med Sci 2004, 328 :26-36. http://amedeo.com/lit.php?id=15254439

13.Soriano V, Puoti M, Bonacini M, et al. Care of patients with chronic hepatitis B and HIV co-infection : recommendations from an HIV-HBV International Panel. AIDS 2005, 19 :221-240. http://amedeo.com/lit.php?id=15718833

14.Thio CL, Seaberg EC, Skolasky R Jr, et al.; Multicenter AIDS Cohort Study. HIV-1, hepatitis B virus, and risk of liver-related mortality in the Multicenter Cohort Study (MACS). Lancet. 2002a;360:1921-6. http://amedeo.com/lit.php?id=12493258

15.Thio CL, Seaberg EC, Skolasky R, et al. Liver disease mortality in HIV-HBV co-infected persons. Abstract 656, 9th CROI 2002b, Seattle.

382 Заболевания кожи и слизистых у ВИЧ-инфицированных

18. Заболевания кожи и слизистых у ВИЧ-инфицированных

Хельмут Шефер, Дана Л. Сакс, Фальк Оксендорф

Введение

С тех пор, как в 1981 г. в медицинской литературе появились первые сообщения о СПИДе, заболевания кожи и слизистых заняли важное место в клинической диагностике приобретенного иммунодефицита. Саркома Капоши у молодых мужчин-гомосексуалистов была первым наглядным симптомом СПИДа (Friedman-Kien, 1981, 1990). Кроме того, в качестве клинических маркеров приобретенного иммунодефицита были описаны такие оппортунистические инфекции кожи и полости рта, как герпес и кандидоз (Gottlieb, 1981; Siegal, 1981). В первые годы эпидемии у ВИЧ-инфицированных были описаны многочисленные вирусные, бактериальные, грибковые, протозойные и паразитарные кожные заболевания, а также множество необычных проявлений распространенных дерматозов (Friedman-Kien, 1989; Farthing, 1989; Schöfer, 1990; Schöfer, 1991; Berger, 1997).

Нарушения клеточного иммунитета позволяют условно-патогенным микроорганизмам проникать в ткани и вызывать оппортунистические инфекции. Такие инфекции, а также обычные инфекции у больных с иммунодефицитом могут протекать очень тяжело и угрожать жизни.

В табл. 1 перечислены самые частые кожные болезни у ВИЧ-инфицированных (по данным проспективного долгосрочного исследования, которое проводилось в 1983 —2004 гг. в Отделении дерматологии и венерологии Университетской больницы Франкфурта-на-Майне, Германия).

Заболеваемость болезнями кожи и слизистых и их распространенность в разных странах различаются, что объясняется климатом, эндемическими заболеваниями, уровнем санитарно-гигиенических условий, доступностью специализированной медицинской помощи и лекарств, а также социальными, экономическими и культурными факторами. К группам риска относятся гомосексуалисты, потребители инъекционных наркотиков и дети; эти группы играют важную роль в заболеваемости и распространенности болезней кожи и слизистых, обусловленных ВИЧ-инфекцией (Tzung, 2004; Geoghagen, 2004; Shimizu, 2000; Munoz-Perez, 1998; Sivayathorn, 1995; Smith, 1994; Pallangyo, 1992).

Среди болезней, передаваемых половым путем, мягкий шанкр служит важным индикатором распространенности ВИЧ в тропических и субтропических районах, а в Европе более важными показателями служат заболеваемость герпесом и рост заболеваемости сифилисом у гомосексуалистов. Недавно опубликовано сообщение о том, что у гомосексуалистов в крупных европейских городах растет заболеваемость венерической лимфогранулемой и хламидиозом (возбудитель — Chlamydia trachomatis серотипов L1-3). Не исключено, что причиной этому служит изменения полового поведения мужчин-гомосексуалистов в последние 5-7 лет. Страх заражения ВИЧ при опасных половых контактах уменьшился, так как благодаря ВААРТ больные живут дольше и чувствуют себя лучше, чем больные СПИДом раньше. ВИЧ-инфекция уже не воспринимается как смертный приговор, так как ВААРТ снижает вирусную нагрузку и сокращает число и тяжесть осложнений. Кроме того, многие люди не знают о риске заражения сифилисом и другими ЗППП при оральных контактах.

В городах сифилис у гомосексуалистов сегодня обнаруживается в 4-10 раз чаще, чем в 2000 г. У женщин роста заболеваемости и распространенности сифилиса в Европе пока не наблюдается, однако можно ожидать, что уже в ближайшие годы эпидемия сифилиса у гомосексуалистов повлечет за собой и эпидемию у гетеросексуального населения. По данным Института Роберта Коха в Берлине в 2003 г. число новых случаев сифилиса более чем на 1000 превысило число зарегистрированных новых случаев ВИЧ-инфекции (RKI, 2003).

Теперь уже не вызывает сомнений, что клеточный иммунитет играет важную роль в защите от эпителиальных опухолей. Риск развития плоскоклеточного и базальноклеточного рака, лимфом и даже меланомы зависит от длительности иммунодефицита у ВИЧ-инфицированного. Сегодня благодаря ВААРТ ВИЧ-инфицированные живут дольше, чем раньше. Поэтому их нужно внимательно наблюдать на предмет первичных злокачественных новообразований кожи, таких как базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак, меланома и лимфома кожи.

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 383

Таблица 1. Частота кожных заболеваний у 2149 ВИЧ-инфицированных. Данные Отделения дерматологии и венерологии больницы Университета Гете, Франкфурт-на-Майне

Примечание: В таблице приведена статистика по 2149 ВИЧ-инфицированным, обратившимся в Университетскую больницу Франкфурта-на-Майне в период с 1982 по 2000 гг. в связи с поражениями кожи. У большинства больных ВИЧ-инфекция к моменту обращения уже была диагностирована, у остальных она была диагностирована при поступлении по клиническим маркерам тяжелого приобретенного иммунодефицита и подтверждена положительным результатом тестирования на ВИЧ. Большинство больных (75%) наблюдались в период до появления ВААРТ (в период с 1982 по 1996 гг.). Начиная с 1996 г., более 80% больных с ВИЧ-инфекцией и СПИДом, проживающих во Франкфур- те-на-Майне, получают ВААРТ. С началом ВААРТ частота оппортунистических инфекций кожи и саркомы Капоши резко снизилась (на 90%). У ВИЧ-инфицированных, которые не получают ВААРТ, или у которых инфекция не диагностирована, частота кожных инфекций по-прежнему остается высокой.

Как и других больных с длительным иммунодефицитом (например, перенесших трансплантацию органов) ВИЧ-инфицированных нужно периодически осматривать на предмет меланомы, а также других новообразований кожи, включая солнечный кератоз (Schöfer, 1998). Нужно учитывать воздействие таких канцерогенных факторов как УФ-облучение, курение и инфекции, вызванные онкогенными вирусами (особенно вирусом папилломы человека типов 16 и 8). Предраковые заболевания кожи, такие как солнечный кератоз, бовеноидный папулез, болезнь Боуэна и дисплазия шейки матки и заднепроходного канала, нужно лечить безотлагательно и активно. Рак заднепроходного канала, который обычно встречается у пожилых мужчин, сегодня все чаще встречается у молодых ВИЧ-инфицированных гомосексуалистов. По имеющимся данным, риск этих новообразований зависит не от тяжести иммунодефицита, а от его общей продолжительности. Как и при нормальном иммунитете следует учитывать такие факторы, как особенности пигментации и тип светочувствительности кожи, образ жизни и регион проживания (уровень инсоляции).