5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Лечение_ВИЧ_инфекции,_К_Хоффман,_Дж_К_Роктрох,_Б_С_Кампс

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 335

водопроводной воды; льда, приготовленного из водопроводной воды;

непастеризованного молока и молочных продуктов;

пищи, приготовленной в сомнительных гигиенических условиях или купленной в ненадежном месте (например, у уличных торговцев).

Даже чистка зубов и купание таят в себе опасность заглатывания небольших количеств зараженной воды. В отсутствие готовых напитков следует пользоваться кипяченой водой. На высоте до 2000 м над уровнем моря кипячение сырой воды в течение одной минуты уничтожает всех патогенных микроорганизмов; на большей высоте время кипячения следует увеличить до трех минут. Химические методы обеззараживания воды и фильтрование менее надежны.

Некоторые трансмиссивные инфекции, например лейшманиоз, для ВИЧ-инфицированных представляют особую опасность (см. ниже). Уменьшить угрозу заражения помогают репелленты. Международное признание получили средства, содержащие не менее 24% диэтилтолуамида (ДЭТА). Солнцезащитные средства наносят на кожу перед применением репеллента. В спальном помещении не должно быть комаров и москитов (лучшей защитой от этих насекомых является противомоскитная сетка!). Пропитывание одежды и противомоскитной сетки перметрином делает защиту более надежной. Выходить на улицу следует в светлой одежде — длинных юбках, брюках, рубашках с длинными рукавами. Находиться на воздухе после захода солнца и ночью нежелательно (см. ссылки в конце главы).

В связи с тем что качество презервативов и увлажняющих средств за границей не всегда высокое, отправляясь в поездку, следует запастись этими изделиями для безопасного секса.

Во избежание заражения гельминтами Strongyloides stercoralis (см. ниже) следует избегать контактов с почвой, загрязненной фекалиями. Желательно носить закрытую обувь, а ложась на землю, стелить под себя полотенце.

В качестве меры профилактики сальмонеллеза, криптоспоридиоза и других зоонозных инфекций рекомендуется тщательное мытье рук после контактов с животными.

Вакцинация

Консультация со специалистом дает возможность проверить соблюдение календаря прививок (против столбняка, дифтерии, пневмококковой инфекции, гриппа, гепатита B) и при необходимости завершить начатую вакцинацию. Следует помнить, что в южном полушарии эпидемии гриппа наблюдаются с апреля по сентябрь, а в тропиках гриппом можно заболеть в любое время года. В зависимости от характера поездки, ее длительности и места пребывания может возникнуть необходимость в дополнительных прививках. Если в отношении иммунизации остаются неясные вопросы, следует обратиться за консультацией в специализированное учреждение (см. ссылки в конце главы). Дальнейшее обсуждение этой темы идет в главе, посвященной вакцинации.

Профилактика малярии

Взаимодействие между антиретровирусными и противомалярийными препаратами — хлорохином, мефлохином, доксициклином и Малароном® (атоваквон/прогуанил) —изучено недостаточно.

У здоровых добровольцев прием мефлохина (Лариам®) в сочетании с ритонавиром приводил к снижению стационарной сывороточной концентрации ритонавира на 30%; однако при однократном приеме ритонавира мефлохин на его сывороточную концентрацию не влиял (Khaliq, 2001). По-видимому, это объясняется подавлением образования желчи под действием мефлохина. На фармакокинетику нелфинавира и индинавира мефлохин не влияет (Schippers, 2000).

Хлорохин частично разрушается изоферментом IID6 цитохрома P450 и частично выводится почками. Точных сведений о взаимодействии хлорохина с антиретровирусными препаратами нет. In vitro хлорохин подавляет репликацию ВИЧ и проявляет синергизм в отношении ингибиторов протеазы (Savarino, 2001; Savarino, 2004). Сказывается ли этот его эффект, а также иммуносупрессивное действие хлорохина на лечении ВИЧ-инфекции, пока неясно.

Клинические данные о взаимодействии атоваквона и прогуанила с антиретровирусными препаратами отсутствуют. Исследования in vitro показали, что ритонавир снижает уровень атоваквона и повышает уровень прогуанила. Атоваквон снижает сывороточную концентрацию индинавира на 20% и повышает сывороточную концентрацию ацикловира на 30%.

336 Путешествия и ВИЧ-инфекция

Доксициклин не метаболизируется изоферментами цитохрома P450. Поэтому маловероятно, что он будет взаимодействовать с антиретровирусными препаратами.

Имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что мефлохин наряду с доксициклином и хлорохином может с успехом применяться у больных, получающих АРТ. То же самое можно сказать о Малароне®, хотя клиническое изучение этого вопроса не проводилось. Таким образом, проведение АРТ не препятствует медикаментозной профилактике малярии.

Для лечения малярии обычно применяют хлорохин, мефлохин, Маларон® и Риамет® (артеметер/лумефантрин). Оба компонента Риамета® являются субстратами изофермента IIIA4 цитохрома P450; поэтому в связи с непредсказуемым повышением концентрации артеметера и лумефантрина в крови применение Риамета® одновременно с ингибиторами протеазы противопоказано (см. описание препарата Риамет®). За этим исключением, рекомендации по лечению малярии для ВИЧ-инфицированных совпадают с рекомендациями для здоровых путешественников. Тем не менее, из-за неврологических нарушений, нередко сопутствующих ВИЧ-инфекции, назначение мефлохина часто бывает нежелательным.

Въездные правила и медицинское страхование

ВИЧ-инфицированным запрещен въезд более чем в 150 стран мира, в том числе и в США, несмотря на то что целесообразность такой меры не доказана и она не одобрена ВОЗ. Запрет в первую очередь касается длительного пребывания в стране, связанного, например, с учебой или работой. Во избежание сложностей следует заранее выяснить въездные правила той страны, куда планируется поездка. Исчерпывающие сведения, касающиеся въездных правил в различных странах, можно найти в карманном справочнике («Schnellfinder»), написанном Петером Висснером и Карлом Лемменом. При участии Дейвида Херри из Швейцарского информационного центра по вопросам СПИДа эта информация появилась и в Интернете, где регулярно обновляется (см. ссылки в конце главы).

Министерство иностранных дел США также публикует перечень стран с ограничениями на въезд ВИЧинфицированных (см. ссылки в конце главы). В некоторых случаях ВИЧ-инфицированным разрешается въезд на территорию США, например для участия в конференции, свидания с членами семьи или решения деловых вопросов, но для этого надо запросить специальное разрешение. Однако ожидание ответа занимает много времени, а проставленный в паспорте штамп может усложнить дальнейшие поездки в США и другие страны.

В договоры медицинского страхования обычно не включают уже имеющиеся у путешественника заболевания, и ВИЧ-инфицированным зачастую открыто отказывают в выдаче страховки. Поэтому в Великобритании и США появились специальные страховые пакеты для ВИЧ-инфицированных путешественников (см. ссылки в конце главы).

Отдельные инфекции

Кишечные инфекции

Угнетение иммунитета и уменьшение секреции соляной кислоты в желудке повышают риск желудочнокишечных инфекций у ВИЧ-инфицированных. Кроме того, бактериальные кишечные инфекции, в частности сальмонеллез, дизентерия и кампилобактериоз, сопряжены у них с высоким риском сепсиса и ре-

цидивов, а инфекции, вызываемые Cryptosporidium spp., Isospora belli и Microsporidia spp., часто перехо-

дят в хроническую форму. Поэтому ВИЧ-инфицированные пациенты должны строго придерживаться правил гигиены питания (Hayes, 2003).

Хотя профилактический прием антибиотиков и уменьшает частоту развития диареи, он обычно ВИЧ инфицированным не рекомендуется. В отдельных случаях, например при глубоком иммунодефиците и неблагоприятных гигиенических условиях, ВИЧ-инфицированным путешественникам можно назначить в профилактических целях ципрофлоксацин в дозе 500 мг/сут. В Юго-Восточной Азии, где распространена устойчивость бактерий к фторхинолонам, лучше использовать азитромицин. Котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол) и доксициклин недостаточно эффективны ввиду широкого распространения резистентных бактерий.

Острые кишечные инфекции, возникающие во время путешествия, могут быть излечены самостоятельно с помощью ципрофлоксацина (500 мг/сут) или азитромицина (400 мг/сут) в течение 5-7 суток. В случае диареи, не сопровождающейся повышением температуры тела и появлением кровавого стула, целесооб-

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 337

разен непродолжительный прием лоперамида. Для профилактики обезвоживания следует принимать достаточное количество жидкости.

Малярия

Малярия по своему течению отличается от оппортунистических инфекций. О влиянии малярии и ВИЧинфекции друг на друга пока мало что известно. Малярия, по-видимому, усиливает репликацию ВИЧ вследствие повышенного образования провоспалительных цитокинов. Риск заболеть малярией у беременных, инфицированных ВИЧ, повышен. У беременных, страдающих одновременно малярией и ВИЧинфекцией, паразитемия выражена сильнее, а рождение недоношенных и маловесных детей наблюдается чаще (Ayisi, 2003; ter Kuile, 2004). До недавнего времени влияние ВИЧ-инфекции на течение малярии считалось незначительным, за исключением упомянутых выше особенностей смешанной инфекции у беременных. Но согласно последним данным, ВИЧ-инфекция ухудшает течение малярии (Grimwade, 2004).

ВИЧ-инфекция не влияет на эффективность профилактики и лечения малярии. Обычные рекомендации по лечению малярии применимы и к ВИЧ-инфицированным. Как уже говорилось, взаимодействие противомалярийных и антиретровирусных препаратов изучено недостаточно. Лечить осложнения малярии особенно трудно, поскольку все рекомендуемые препараты (хинин, хинидин и производные артемизинина) метаболизируются изоферментом IIIA4 цитохрома P450. Сочетанное назначение этих средств с ингибиторами изофермента IIIA4 цитохрома P450, в том числе с эфавирензем, делавирдином и ингибиторами протеазы, требует тщательного наблюдения за состоянием больного вплоть до измерения сывороточных концентраций лекарственных средств.

Корь

Корь распространена довольно широко. В 2002 г. в мире было зарегистрировано более 200 млн случаев кори, из которых 600 тысяч закончились смертью (ВОЗ, 2004). У ВИЧ-инфицированных корь часто отличается особенно тяжелым течением. По американским данным, летальность кори среди ВИЧинфицированных составляет 40%; причиной смерти чаще всего служит коревая гигантоклеточная интерстициальная пневмония (Kaplan, 1996). Поэтому неиммунным ВИЧ-инфицированным перед поездками в страны с высокой заболеваемостью корью необходима пассивная или активная иммунизация против кори.

Лейшманиоз

Висцеральный лейшманиоз (кала-азар), возбудителем которого является Leishmania donovani, относится к угрожающим жизни оппортунистическим инфекциям, трудно поддающимся лечению. Анализ привозных случаев висцерального лейшманиоза в Германии показал, что большинство больных заразились в европейских странах Средиземноморья, что заражение чаще происходит при длительных путешествиях и что риск заболеть лейшманиозом у ВИЧ-инфицированных выше, чем у здоровых путешественников (Weitzel, 2004). Чаще всего заболевают те пациенты, у которых количество лимфоцитов CD4 в крови не превышает 200 мкл-1 (Kaplan, 1996). В связи с длинным латентным периодом симптомы лейшманиоза могут появиться спустя долгое время после возвращения из эндемического очага. Диагностика затруднена и обычно возникает необходимость консультации в специализированном центре. Частота кожного лейшманиоза у ВИЧ-инфицированных, по-видимому, такая же, как у здоровых лиц. ВИЧинфицированных с глубоким иммунодефицитом, собирающихся посетить Средиземноморье, следует предупредить о повышенном риске лейшманиоза и необходимости защищаться от укусов москитов (см. выше). В связи с малыми размерами этих насекомых следует пользоваться противомоскитной сеткой с мелкими ячейками, пропитанной репеллентом.

Туберкулез

Туберкулез в целом является наиболее частой оппортунистической инфекцией у ВИЧ-инфицированных. Во многих странах риск заболеть туберкулезом выше, чем в Германии. Перед отправлением в длительное путешествие в страны, неблагополучные по туберкулезу, и после возвращения оттуда следует выполнить туберкулиновые пробы. В случае положительной пробы и при очень высоком риске заражения туберкулезом целесообразно провести курс профилактического лечения (см. главу, посвященную туберкулезу). ВИЧ-инфицированным опасно находиться в больницах, тюрьмах и приютах для бездомных; им следует пользоваться маской.

338 Путешествия и ВИЧ-инфекция

Глубокие микозы

Глубокие микозы — редкие инфекционные заболевания. Тем не менее, они могут проявиться клинически спустя годы после посещения эндемического очага и протекать в виде угрожающей жизни оппортунистической инфекции. Полагают, что большинство возбудителей глубоких микозов проникает в дыхательные пути при вдыхании спор. В районах, эндемичных по Penicillium marneffei (Юго-Восточная Азия, юг Китая) и Coccidioides immitis (Юго-Запад США, Центральная и Южная Америка), следует избегать контактов с почвой и пылью (не посещать строительные площадки, места садовых, сельскохозяйственных и земляных работ, прятаться от песчаных бурь). Histoplasma capsulatum широко распространена в местностях, где почва загрязнена пометом птиц или летучих мышей. Заражение этим возбудителем может произойти во время туристических походов, в связи с чем ВИЧ-инфицированным рекомендуется их избегать. В отдельных случаях, когда вероятность заражения глубокими микозами высока, ВИЧинфицированным с глубоким иммунодефицитом проводят первичную профилактику. В зависимости от предполагаемого возбудителя назначают флуконазол или итраконазол.

Еще один гриб, вызывающий у ВИЧ-инфицированных тяжелую инфекцию, — Sporothrix schenkii. Этот широко распространенный возбудитель проникает в организм человека через поврежденную кожу. Пользование перчатками при садовых работах, заготовке сена и контактах с торфяным мхом уменьшить риск заражения споротрихозом.

Заболевания, передающиеся половым путем

Недавно проведенное исследование показало, что молодые британцы, совершающие туристические поездки, ведут активную половую жизнь, практикуя незащищенный секс (Bellis, 2004). В Германии примерно в 5-10% случаев инфицирование ВИЧ происходит во время каникул и отпусков. ВИЧинфицированные путешественники должны быть осведомлены об особом риске, который представляют для них передающиеся половым путем заболевания, и об опасности заражения еще одним штаммом ВИЧ.

Паразитарные болезни

В связи с неблагополучными гигиеническими условиями и особенностями климата в развивающихся странах выше заболеваемость многими паразитарными болезнями, которые у ВИЧ-инфицированных протекают особенно тяжело. Заслуживают внимания следующие паразиты.

Strongyloides stercoralis широко распространен в тропиках и субтропиках. Личинки паразита проникают в человеческий организм при контакте кожи с почвой. У ВИЧ-инфицированных повышен риск развития гиперинвазии — синдрома, сопровождающегося высокой летальностью (Gompels, 1991). Развитию гиперинвазии способствует также лечение глюкокортикоидами. Эти препараты, по-видимому, ускоряют созревание личинок и запускают процесс аутоинвазии.

Trypanosoma cruzi широко распространена в странах Латинской Америки. Этот паразит является возбудителем болезни Чагаса и переносится триатомовыми клопами. Болезнь Чагаса может многие годы протекать бессимптомно, но у ВИЧ-инфицированных с выраженным иммунодефицитом она часто обостряется. В таких случаях при рентгенологическом исследовании в ЦНС нередко выявляют изменения, напоминающие токсоплазменный энцефалит (Rocha, 1994).

Babesia spp., широко распространенные по всему миру, поражают многие виды позвоночных и переносятся иксодовыми клещами. Бабезиоз с тяжелым течением, напоминающий по клинической картине малярию или проявляющийся как лихорадка неизвестного происхождения, наблюдается главным образом у лиц, перенесших спленэктомию. Однако такая форма заболевания описана и у ВИЧинфицированных с глубоким иммунодефицитом (Falagas & Klempner, 1996).

Свободноживущие амебы (Acanthamoeba spp. и Balamuthia mandrillaris) обитают в почве и воде и распространены повсюду. При ВИЧ-инфекции и других иммунодефицитах эти возбудители могут стать причиной тяжелого поражения ЦНС (гранулематозный амебный энцефалит), кожи и роговицы

(Sison, 1995).

Медицинские проблемы после путешествия

Угроза, которую представляют рассмотренные в этой главе заболевания, требует внимательного и серьезного отношения к любому симптому, появляющемуся после возвращения из путешествия. В связи с тем что большинство тропических болезней является редкостью в странах с умеренным климатом, диаг-

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 339

ностика их часто оказывается запоздалой. Анализ привозных случаев висцерального лейшманиоза показал, что у половины больных диагноз был установлен спустя 85 суток и более (Weitzel, 2004). Кроме того, у ВИЧ-инфицированных тропические болезни часто протекают атипично (Karp & Neva, 1999). Круг заболеваний, включаемых в дифференциальный диагноз при лихорадке у ВИЧ-инфицированных пациентов, и без того очень широк, а после поездок за границу диагностика усложняется настолько, что требует совместных усилий специалистов по ВИЧ-инфекции и тропической медицине.

Литература

1.Ayisi JG, van Eijk AM, ter Kuile FO, et al. The effect of dual infection with HIV and malaria on pregnancy outcome in western Kenya. AIDS 2003; 17: 585-94.

2.Bellis MA, Hughes K, Thomson R, Bennett A. Sexual behaviour of young people in international tourist resorts. Sex Transm Infect 2004; 80: 43-7.

3.Falagas ME, Klempner MS. Babesiosis in patients with AIDS: a chronic infection presenting as fever of unknown origin. Clin Infect Dis 1996; 22: 809-12.

4.Frädrich A. Reisemedizinische Informationen im Internet: Cook it, peel it or leave it. Deutsches Ärzteblatt 2000; 97 (Supplement: Praxis Computer): 26-8. (Accessed November 11, 2004, at http://www.aerzteblatt.de/v4/archiv/artikel.asp?id=23275)

5.Gompels MM, Todd J, Peters BS, Main J, Pinching AJ. Disseminated strongyloidiasis in AIDS: uncommon but important. AIDS 1991; 5: 329-32.

6.Grimwade K, French N, Mbatha DD, Zungu DD, Dedicoat M, Gilks CF. HIV infection as a cofactor for severe falciparum malaria in adults living in a region of unstable malaria transmission in South Africa. AIDS 2004; 18: 547-54.

7.Hayes C, Elliot E, Krales E, Downer G. Food and water safety for persons infected with human immunodeficiency virus. Clin Infect Dis 2003; 36 (Suppl 2): S106-9.

8.Kaplan JE, Hu DJ, Holmes KK, Jaffe HW, Masur H, De Cock KM. Preventing opportunistic infections in human immunodeficiency virusinfected persons: implications for the developing world. Am J Trop Med Hyg 1996; 55: 1-11.

9.Karp CL, Neva FA. Tropical infectious diseases in human immunodeficiency virus-infected patients. Clin Infect Dis 1999; 28: 947-63.

10.Khaliq Y, Gallicano K, Tisdale C, Carignan G, Cooper C, McCarthy A. Pharmacokinetic interaction between mefloquine and ritonavir in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol 2001; 51: 591-600.

11.Kemper CA, Linett A, Kane C, Deresinski SC. Frequency of Travel of Adults Infected with HIV. J Travel Med 1995; 2: 85-8.

12.Rocha A, de Meneses AC, da Silva AM, et al. Pathology of patients with Chagas' disease and acquired immunodeficiency syndrome. Am J Trop Med Hyg 1994; 50: 261-8.

13.Savarino A, Gennero L, Chen HC, et al. Anti-HIV effects of chloroquine: mechanisms of inhibition and spectrum of activity. AIDS 2001; 15: 2221-9.

14.Savarino A, Lucia MB, Rastrelli E, et al. Anti-HIV effects of chloroquine: inhibition of viral particle glycosylation and synergism with protease inhibitors. J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 35: 223-32.

15.Schippers EF, Hugen PW, den Hartigh J, et al. No drug-drug interaction between nelfinavir or indinavir and mefloquine in HIV-1-infected patients. AIDS 2000; 14: 2794-5.

16.Simons FM, Cobelens FG, Danner SA. Common health problems in HIV-infected travelers to the (sub)tropics. J Travel Med 1999; 6: 71-5.

17.Sison JP, Kemper CA, Loveless M, McShane D, Visvesvara GS, Deresinski SC. Disseminated acanthamoeba infection in patients with AIDS: case reports and review. Clin Infect Dis 1995; 20: 1207-16.

18.ter Kuile FO, Parise ME, Verhoeff FH, et al. The burden of co-infection with human immunodeficiency virus type 1 and malaria in pregnant women in sub-saharan Africa. Am J Trop Med Hyg 2004; 71: 41-54.

19.Weitzel T, Mühlberger N, Jelinek T, et al. Imported Leishmaniasis in Germany 2001-2004. Data of the SIMPID sentinel network. Eur J Clin Microbiol Infect Dis (submitted for publication).

20.The world health report 2004 - changing history. Geneva: World Health Organisation, 2004. (Accessed November 11, 2004, at http://whqlibdoc.who.int/whr/2004/924156265X.pdf)

Полезные ссылки

Медицина для путешественников: http://www.cdc.gov/travel/ http://www.who.int/ith/ http://www.tropenmedicus.de/ http://www.fitfortravel.de http://www.crm.de/

http://www.travelmed.de/

Клиники тропической медицины в Германии: http://www.dtg.mwn.de/institut.htm

Рекомендации по профилактике и лечению малярии, принятые в Германии: http://www.develop-typo.de/malaria/index.php?id=1

http://www.uni-duesseldorf.de/WWW/AWMF/ll/042-001l.htm

340 Путешествия и ВИЧ-инфекция

Въездные правила и ограничения, связанные с ВИЧ-инфекцией: http://www.aidsnet.ch/modules.php?name=Sections&sop=listarticles&secid=13&newlang=german

http://travel.state.gov/travel/HIVtestingreqs.html

Страхование путешественников и ВИЧ-инфекция: http://www.nat.org.uk/

http://www.gay.com/travel/article.html?sernum=8580

Питьевая вода и защита от комаров и москитов: http://www.cdc.gov/travel/food-drink-risks.htm http://www.cdc.gov/travel/bugs.htm

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 341

14. Саркома Капоши

Г. Шефер, Д. Сакс

Саркома Капоши — это многоочаговая злокачественная опухоль, которая поражает весь организм, происходит из эндотелия сосудов и обладает различным клиническим течением. Чаще всего болезнь проявляется поражением кожи, но способна затрагивать и слизистые оболочки, и лимфатическую систему, и внутренние органы (прежде всего легкие и ЖКТ). Описано четыре клинические формы саркомы Капоши: классическая (европейская), иммуносупрессивная, эндемическая (африканская) и эпидемическая (ассоциированная со СПИДом).

Все формы саркомы Капоши обусловлены инфекцией, вызываемой герпесвирусом человека типа 8, который передается половым путем, с кровью или слюной. За несколько месяцев до появления очагов саркомы Капоши в результате присутствия герпесвируса человека типа 8 в крови образуются специфические антитела. Недавно описаны случаи возникновения кожных очагов, по времени совпадающие с серо-

конверсией (Andreoni et al. 2002).

Саркома Капоши у ВИЧ-инфицированных является СПИД-индикаторным заболеванием. Бурное и тяжелое течение болезни со смертельным исходом наблюдали у ВИЧ-инфицированных с глубоким нелеченным иммунодефицитом. В подобных случаях средняя продолжительность жизни после постановки диагноза не достигает и года. С появлением в 1996 году ВААРТ частота саркомы Капоши среди ВИЧинфицированных резко сократилась (по данным дерматовенерологического отделения Госпиталя Франкфуртского университета — на 90%) и протекать заболевание стало гораздо легче. Зачастую с восстановлением иммунной системы и снижением вирусной нагрузки очаги саркомы Капоши перестают развиваться или полностью исчезают. Таким образом, из всех возможных методов лечения эпидемической саркомы Капоши главным является ВААРТ. Ее можно сочетать с местным лечением — криодеструкцией, ретиноидами и лучевой терапией. Необходимость применять интерферон α, паклитаксел или химиотерапию липосомальными антрациклинами возникает только в случаях, когда несмотря на ВААРТ, процесс распространяется на внутренние органы.

Клиническая картина и диагностика

В отличие от классической формы саркомы Капоши, наблюдаемой у пожилых мужчин и протекающей с поражением кожи голеней и стоп, эпидемическая саркома Капоши не имеет излюбленной локализации. Первый очаг может возникнуть на любом участке кожи или — реже — на слизистой рта, половых органов или глаз. Как правило, вначале появляется безболезненный одиночный багровый или фиолетовый узел, либо пятно. Иногда очагов изначально несколько. Распространяться им свойственно вдоль линий Лангера (линий максимальной растяжимости кожи, соответствующих расположению пучков коллагеновых волокон). Дальнейшее развитие заболевания может быть разным. В одних случаях узлы и пятна не меняются годами, в других — стремительно, за несколько недель, разрастаются и распространяются. При быстром росте нередко возникает боль, а окружающая кожа в результате кровоизлияний становится желто-зеленой. В центре разросшейся опухоли часто формируется очаг некроза и изъязвление. Обычно опухоль легко кровоточит. Бляшки и узлы часто сливаются, вокруг возникает сильнейший отек. В полости рта очаги часто локализуются на твердом небе. Вначале появляется фиолетовая эритема, затем на ее месте образуются склонные к изъязвлению бляшки или узлы. Очаги саркомы Капоши можно встретить и на наружных половых органах, в том числе на крайней плоти и головке полового члена.

При поражении кожи или слизистых поставить диагноз саркомы Капоши обычно позволяют перечисленные ниже клинические признаки.

13.Фиолетовые пятна, бляшки или узлы.

14.Распространение очагов вдоль линий Лангера.

15.Желто-зеленое окрашивание кожи вокруг очага вследствие кровоизлияний.

16.Отек окружающих тканей.

17.Появление новых очагов: иногда и на коже, и на слизистых.

Поставить диагноз по клинической картине особенно просто, когда известно, что у пациента имеется ВИЧ-инфекция или другой иммунодефицит. Если сомнения остаются, необходимо провести биопсию

342 Саркома Капоши

очага и подтвердить диагноз гистологически. Особенно сложно поставить диагноз по клинической картине, когда очаги представлены телеангиэктазиями, экхимозами, келоидами или очагами гиперкератоза.

Ниже перечислены наиболее важные патоморфологические признаки саркомы Капоши, выявляемые при обычном гистологическом исследовании.

1.Эпидермис обычно не затронут.

2.Щелевидные полости, представляющие собой вновь образованные тонкостенные сосуды неправильной формы, располагающиеся вдоль нормальных сосудов и придатков кожи.

3.Диапедез эритроцитов вокруг новых сосудов.

4.Отложения гемосидерина.

5.Воспалительный лимфоцитарный инфильтрат.

6.Инфильтрат из овальных или веретенообразных клеток (типичны для саркомы Капоши).

На месте разрешившихся — самопроизвольно или в результате лечения — очагов саркомы Капоши часто остается серо-коричневая или светло-коричневая гиперпигментация. Она сохраняется месяцами и даже годами и обусловлена отложениями гемосидерина из эритроцитов, находившихся за пределами сосудистого русла. Столь же долго может сохраняться и лимфедема, особенно на голенях и стопах.

Герпесвирус человека типа 8, который играет роль в патогенезе саркомы Капоши, обнаруживается в ткани узлов при ПЦР. Данный метод исследования помогает поставить диагноз при недостаточно четкой патоморфологической картине. Антитела к герпесвирусу человека типа 8 часто определяются за несколько месяцев до появления первых клинических признаков болезни. Судя по всему, нейтрализующие антитела, сдерживая инфекцию, предотвращают клинические проявления саркомы Капоши (Kimball 2004). У пациентов с развившейся саркомой Капоши нейтрализующие антитела присутствуют в низком титре. Белок ВИЧ Tat обладает способностью непосредственно облегчать передачу герпесвируса человека типа 8, что может объяснять высокую частоту саркомы Капоши среди пациентов, зараженных одновременно и ВИЧ, и герпесвирусом человека типа 8 (Aoki 2004, Chandra 2003). Эпидемиологические исследования показали, что высокая распространенность саркомы Капоши в некоторых районах (в частности, на юге Италии и в Центральной Африке) сочетается с высокой долей серопозитивных по герпесвирусу человека типа 8 лиц. По-видимому, основным путем передачи герпесвируса человека типа 8 является половой. Возбудитель саркомы Капоши, часто встречающейся среди африканских детей, предположительно передается со слюной (Pauk et al. 2000). Резервуары герпесвируса человека типа 8 в слюне обнаружены также и у взрослых пациентов с ВИЧ-инфекцией (Triantos 2004).

После установления первичного диагноза саркомы Капоши стадию заболевания позволяют определить перечисленные ниже исследования.

1.Полный осмотр кожи, а также слизистых рта и половых органов.

2.УЗИ лимфоузлов.

3.УЗИ брюшной полости.

4.Эзофагогастродуоденоскопия (при поражении только кожи не обязательна, но при вовлечении слизистых необходима).

5.Ректороманоскопия (при поражении только кожи не обязательна, но при вовлечении слизистых необходима).

6.Рентгенография грудной клетки.

7.Исследование состояния клеточного иммунитета (числа лимфоцитов CD4) и определение вирусной нагрузки (чтобы выяснить, следует ли начать или изменить антиретровирусную терапию).

Прогноз и классификация

Диапазон проявлений эпидемической саркомы Капоши весьма широк: от безболезненных кожных очагов до тяжелейшей диссеминированной болезни с поражением лимфоузлов и внутренних органов. Без лечения смерть в результате стремительного разрастания опухоли может наступить в течение нескольких недель. Злокачественный опухолевый рост был обнаружен при поражении саркомой Капоши легких. С появлением ВААРТ прогноз при саркоме Капоши значительно улучшился. Даже у пациентов с тяжелым поражением внутренних органов она позволяет добиться полной ремиссии.

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 343

Классификация эпидемической саркомы Капоши (табл. 1) была опубликована в 1993 году и пересмотрена в 1997 году Группой медицинских центров, оценивающих лечение ВИЧ-инфекции (ACTG, Krown 1997). Итальянская рабочая группа внесла предложения по ее адаптации к современным условиям — эпохе ВААРТ. Тем не менее, на международном уровне предложения Nasti и соавт. (2003 г.) пока не признаны и не утверждены. Особенно много споров вызвало предложение исключить из ряда прогностических факторов число лимфоцитов CD4, изменив группы благоприятного (T0S0, T1S0, T0S1) и неблагоприятного (T1S1) прогноза.

Таблица 1. Классификация эпидемической (ассоциированной со СПИДом) формы саркомы Капоши. Группа медицинских центров, оценивающих лечение ВИЧ-инфекции (ACTG, Krown et al. 1997)

*Число лимфоцитов CD4 не имеет прогностического значения при саркоме Капоши у пациентов, получающих ВААРТ

(Nasti 2003).

**Необъяснимая лихорадка, потливость по ночам или необъяснимый понос длительностью более двух недель, непреднамеренное снижение веса более чем на 10%.

Лечение

Германские рекомендации по лечению саркомы Капоши (обновление от 2004 года) опубликованы в интернете Германским дерматологическим обществом и Германским онкологическим обществом

(http://hiv.net/link.php?id=13 и http://www.awmf-online.de). Если диагноз саркомы Капоши установлен у ВИЧ-инфицированного пациента, который ранее не получал или в настоящее время не получает антиретровирусных препаратов, необходимо начать ВААРТ (см. главу, посвященную ВААРТ). Если удается снизить вирусную нагрузку (желательно до неопределимого уровня) и восстановить иммунную систему (повысить число лимфоцитов CD4), саркома Капоши во многих случаях перестает прогрессировать или даже полностью исчезает. Клиницисты уже отмечали, что на фоне ВААРТ с применением ингибиторов протеазы (ИП) саркома Капоши часто проходит даже в отсутствие существенного восстановления иммунной системы. Данному наблюдению найдено обоснование: установлено, что ИП индинавир и саквинавир обладают прямым антипролиферативным действием (Sgadari et al. 2002). Кроме того обнаружено, что ИП ритонавир оказывает прямое противоопухолевое действие (Pati et al. 2002). Ниже описаны методы лечения саркомы Капоши в зависимости от ее клинической стадии (см. табл. 1).

Ранняя стадия (по классификации ACTG). Местное лечение (см. ниже). При прогрессировании заболевания: средства первого ряда — интерферон α в сочетании с ВААРТ; средства второго ряда — липосомальные антрациклины.

Поздняя стадия (по классификации ACTG). Средства первого ряда для лечения пациентов с клинической стадией T0I0S1 — интерферон α в сочетании с ВААРТ, либо липосомальные антрациклины. При неудаче лечения можно использовать паклитаксел или полихимиотерапию (доксорубиционом, блеомицином и винкристином — схема ABV).

Местное лечение

Преимущества местного лечения: (1) проводится амбулаторно, (2) хорошо переносится, (3) обходится дешевле стационарного лечения. В зависимости от размера и локализации очагов используют: криодеструкцию, обработку растительными алкалоидами (из барвинка розового), инъекции блеомицина или интерферонов в очаг, лучевую терапию низкими дозами, облучение электронным пучком (дробное), ретиноиды (9-цис-ретиноевую кислоту — алитретиноин) (Bodsworth 2001, Duvic 2000) и маскировку косме-

344 Саркома Капоши

тического дефекта. В очаги на слизистой щек помимо винбластина можно вводить примерно столь же эффективный 3% раствор тетрадецилсульфата натрия (Ramirez-Amador et al. 2002).

Так как саркома Капоши является многоочаговым системным заболеванием, возможности хирургического лечения ограничены диагностической секционной биопсией и паллиативным удалением мелких образований для устранения косметических дефектов. Поскольку поражение зачастую распространяется на окружающие ткани, что внешне бывает незаметно, местная травма часто провоцирует появление новых очагов (феномен Кебнера), и после иссечения одного очага следует ожидать появления новых — в том же месте или поблизости. Предотвратить подобные рецидивы помогает лучевая терапия: чтобы охватить опухолевые клетки, распространяющиеся по сосудистому руслу, зона облучения должна выходить за края опухоли на 0,5-1,0 см. Саркома Капоши крайне чувствительна к облучению. Поверхностные очаги в виде пятен и бляшек прекрасно поддаются лучевой терапии в суточной дозе 4-5 Гр (3 раза в неделю, общая доза 20-30 Гр). Паллиативная лучевая терапия при быстро растущих опухолях назначается в виде единичной дозы 8 Гр (Harrison 1998). Для обширных очагов с отеком или вовлечением лимфоузлов мягкого облучения в 50 кэВ, создаваемого обычно используемыми в дерматологии рентгеновскими трубками с бериллиевыми окнами, не достаточно. Для лечения таких очагов саркомы Капоши требуется дробное облучение электронным пучком (5 сеансов по 2 Гр в неделю) в суммарной дозе 40 Гр.

Наконец, местно используют химиотерапевтические и иммунотерапевтические средства. В таком случае они дают меньше системных побочных эффектов или вовсе их не дают. Кроме того, местное введение позволяет создать в очаге высокую концентрацию препаратов, оказывающих прямое антипролиферативное воздействие.

Химиотерапия

Химиотерапия для ВИЧ-инфицированных пациентов особенно опасна. Подавляя кроветворение, она способна усугубить обусловленный ВИЧ-инфекцией дефицит клеточного иммунитета и спровоцировать развитие острых, угрожающих жизни оппортунистических инфекций. Чтобы обеспечить пациенту высокое качество жизни на как можно больший срок, использовать химиотерапию для лечения эпидемической саркомы Капоши следует только при наличии симптомов (в частности, боли), быстром разрастании очагов или поражении внутренних органов. Назначая химиотерапию, даже пациентам с хорошим состоянием иммунной системы необходимо проводить профилактику пневмоцистной пневмонии и токсоплазмоза котримоксазолом (480 мг/сут или 960 мг 3 раза в неделю). Поскольку химиотерапевтические средства оказывают миелотоксическое действие и еще больше подавляют кроветворение, которое и так ослаблено в силу ВИЧ-инфекции, лечение часто требуется дополнять эритропоэтином или переливаниями крови.

Из всех химиотерапевтических средств наиболее часто добиться ремиссии саркомы Капоши позволяют липосомальные антрациклины. Так, лечение пегилированным липосомальным доксорубицином (20 мг/м2 в/в раз в 2-3 недели) позволяет добиться частичной ремиссии в 80% случаев. Чуть ниже частота ремиссии при использовании липосомального даунорубицина (40 мг/м2 в/в раз в 2 недели) (Krown 2004, Rosenthal 2002, Osoba 2001, Cheung 1999).

Сравнительные исследования показали, что липосомальный даунорубицин не уступает в эффективности химиотерапии по схеме ABV (доксорубицин, блеомицина и винкристин), которая ранее считалась методом выбора при саркоме Капоши, а доксорубицин — превосходит ее. По данным сравнительного исследования среди пациентов со среднетяжелой и тяжелой саркомой Капоши, ВААРТ в сочетании с пегилированным липосомальным доксорубицином оказалась значительно эффективнее одной ВААРТ (эффективность составила 76% и 20% соответственно) (Martin-Carbonero 2004). Из побочных эффектов антрациклинов наиболее значимы нейтропения и анемия. Обычно они появляются через 8-10 курсов химиотерапии. Кроме того, следует помнить о возможности кардиотоксического действия антрациклинов, хотя обычно оно проявляется лишь при длительном применении (при общей дозе доксорубицина, полученной за весь период лечения, 450 мг/м2 и выше). Еще один серьезный побочный эффект, способный ограничить применение антрациклинов, — пятнистая болезненная эритема на ладонях и подошвах (ладонноподошвенная эритродермия с дизестезией).

Весьма эффективным средством лечения саркомы Капоши является паклитаксел (Tulpule et al. 2002). Его назначают в дозе 100 мг/м2 путем в/в инфузии в течение 3-4 ч раз в 2 недели. Частичная ремиссия наступает у 60% пациентов. Паклитаксел обладает миелотоксическим действием и, кроме того, почти всегда и даже после однократного применения вызывает алопецию. Вступает ли он в сколь-нибудь значимые лекарственные взаимодействия с антиретровирусными средствами (в частности, возрастает ли его токсическое действие на фоне ВААРТ), пока не известно, поскольку исследования не завершены (Bundow 2004).