5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Антибиотики

колонизации слизистых оболочек [19, 30, 64, 65]. Снижение бронхиальной секре­

ции под действием макролидов развива­

ется вследствие блокады транспортных

каналов для ионов с1- и Н20, индукции

апоптоза [20]. Антибиотики данного се­ мейства значительно ослабляют роль

эозинофилов в воспалении, ускоряя их

апоптоз и ограничивая продукцию этими

клетками хемокинов и адгезивных моле­

кул [41, 55].

Зарегистрировано действие макроли­

дов и на лимфоциты. Они оказывают су­

прессивное влияние на пролиферацию

Т-лимфоцитов, который К. Morikawa и соавт. [54] связывали со способностью

этих препаратов подавлять продукцию

ИЛ-2. M.J. Parnham [59] отмечал чувст­

вительность к макролидам Тhl-клеток, в

то время как цитотоксические Т-клетки

не реагировали на применение данных

препаратов [36]. В экспериментальных условиях наблюдался рост числа анти­

телообразующих клеток в селезенке под

действием макролидов, однако этот эф­

фект не распространялся на продукцию

антител первичного иммунного ответа

(IgM) [36]. Установлено стимулирующее

влияние антибиотиков данной группы на

NК-активность у здоровых лиц [24].

Все описанные свойства макролидов

позволяют широко применять их, пре­

жде всего, при острых и хронических

инфекционно-воспалительных заболе­

ваниях респираторного тракта: стреп­

тококковом тонзиллите и фарингите,

остром синусите, остром отите средне­

го уха, хроническом бронхите, хрониче­

ском синусите, носовых полипах, муко­

висцидозе, бронхоэктатической болезни,

коклюше, пневмонии (включая атипич­

ную) [50, 58, 62, 64], реже - при других

локализациях патологических процес­

сов и системных заболеваниях: хламиди-

оз, спирохетоз, инфекции кожи и мягких

тканей, атеросклероз, аутоиммунные бо­ лезни [47]. С апоптозом нейтрофильных

гранулоцитов связывают высокую эф­

фективность макролидов при хламидий­

ных инфекциях, поскольку хламидии

для эффективного внутриклеточного

размножения оказывают антиапопто­

тические воздействия [6, 28]. Проапоп­

тотические свойства, стимуляция NК­

активности при инертности воздействия на цитотоксические Т-клетки позволяют

применять макролиды при инфекцион­

ных процессах, сопутствующих злокаче­

ственным новообразованиям [47].

Иммунотропные свойства отдельных

макролидов

При наличии общих принципов воз­

действия макролидов на компоненты врожденной и приобретенной защиты

человека от патогенов каждый макролид

демонстрирует множество нюансов тако­

го воздействия, что и определяет область

его клинического применения (рис. 47).

Среди природных макролидов наи­ более изучен с точки зрения влияния на

иммунную систему эритромицин. Иссле­

дуя его воздействие на фагоцитоз, Bacci

и соавт. [14] еще в начале 90-х годов ХХ в.

подчеркивали, что этот антибиотик мо­ жет проникать в полиморфно-ядерные лейкоциты, изменяя их функциональ­

ную активность, в частности подавляя

образование стимулированными нейтро­

филами супероксидных анионов, повы­

шая их подвижность, вызывая рост про­

дукции лейкотриена (LTB4) [18, 35, 67].

Действует эритромицин и на макрофа­

гальные функции; в частности, отмечен его дозозависимый эффект в отношении

ре уделяется: противовоспалительным

свойствам кларитромицина. Как и эри­

тромицин, кларитромицин слабо усва­ ивается: различными клетками [15], тем

не менее для него характерно статисти­

чески значимое усиление фагоцитарных

реакций, внутриклеточного уничтоже­

ния: и NК-активности у здоровых лиц [62].

Названные эффекты кларитромици­

на носят отчетливый дозозависимый и

временной характер. Например, в низ­

ких дозах этот антибиотик увеличивал продукцию ИЛ-8 альвеолярными ма­ крофагами, а в высоких дозах, наоборот,

снижал ее [45]. В высоких дозах этот ан­

тибиотик утрачивал способность вли­ ять на развитие врожденных и приобре­ тенных иммунных реакций, тогда как в

умеренных дозах хорошо стимулировал

выработку антител [24]. В связи с этим

Е.И. Шмелев и соавт. [11] считают, что при лечении обострений хронических забо­

леваний дыхательных путей, в частно­ сти хронической обструктивной болезни

легких, кларитромицин (Кларимед) на­ иболее эффективен в 1-ю неделю анти­

биотикотерапии. Кроме того, он может входить в состав комбинированной хими­ отерапии хеликобактериоза при язвен­ ной болезни желудка и двенадцатипер­

стной кишки, а также микобактериозов.

Что касается: других 14-членных по­

лусинтетических макролидов, в част­

ности рокситромицина (Рулид), то в их

воздействиях на защитные реакции ор­

ганизма отчетливо преобладала способ­ ность подавлять выработку nровоспа­

лительных цитокинов ФНО-а и ИЛ-6, а также, подобно эритромицину, стимули­

ровать подвижность фагоцитов на фоне

угнетения: «респираторного взрыва» [16, 18, 51]. Как и другие 14-членные макроли­

ды, рокситромицин положительно влия­

ет на продукцию кортикостероидов [16]. В

исследованиях последних лет особо под­

черкивается: наличие этих качеств у но­

вой группы 14-членных макролидов - ке­

толидов, в частности у телитромицина [34].

Азитромицин (Сумамед), как уже от­ мечалось, относится: к 15-членным аза­ лидам. В процессе экспериментальных исследований удалось установить, что

его влияние на иммунную систему но­

сит отчетливый двухфазный характер [50, 58]. В первую фазу наблюдается: сни­ жение ферментативной активности ней­

трофилов, приводящее к их дегрануля:­ ции [17], и стимуляция: «респираторного

взрыва». При этом регистрируется: вы­

сокая: концентрация: антибиотика как

в плазме, так и в нейтрофилах, что со­

провождается: максимальным противо­

микробным эффектом. Во вторую фазу,

когда число бактерий уже значительно

снизилось, под действием азитромици­

на происходит уменьшение продукции

ИЛ-8 и других цитокинов, вт. ч. ФНО-а, стимулированными клетками [33, 70], а

также нарастание апоптоза нейтрофилов

[50]. В совокупности эти процессы способ­

ны минимизировать выраженность вос­

палительной реакции. При этом следует

отметить, что все реакции носят дозоза­

висимый характер [18].

Особенностью воздействия: на иммун­ ные процессы большинства 16-членных

макролидов служит их способность по­

давлять пролиферативную активность

Т-лимфоцитов, что регистрировалось,

вчастности, у природного джозамици­

на и полусинтетического мидекамици­

на ацетата [54]. Мидекамицин (Миоками­

цин) хорошо проявлял свою активность внутри фагоцитирующих клеток, зна­

чительно повышая: у них, в отличие от

14-членных макролидов, способность к

хемотаксису, уничтожению и продукции

кислородных радикалов [35].

Примером использования иммунот­ ропных эффектов макролидов для воз­

действия на локальные воспалительные

процессы служит стоматологическая

практика. В частности, весьма перспек­

тивным направлением представляется

создание лекарственных форм макроли­

дов местного применения на основе ди­

плена, что позволяет не только пролон­

гировать действие антибактериального

препарата за счет его депонирования в

биополимере, но и менять, как было пока­

зано выше, характер воздействия на кле­

точные факторы воспаления.

Эффективность включения в состав

дипленовых пленок для местного приме­

нения в стоматологии антибиотиков им­

мунотропного действия была продемон­

стрирована в ряде отечественных работ,

в частности В.Н. Царева, В.А Rараулова, ЛЯ. Плахтий, А.А Ласточкина [1, 3, 4, 10].

В последние годы такие данные получе­

ны также в отношении антибиотиков из

группы макролидов.

Так, по данным В.Н. Царева [10], для сравнительного исследования влия-

ния спирамицина в составе раствори­

мой пленки «Диплен-Дента» на люминол­

опосредованную ХЛ фагоцитирующих

клеток крови человека in vitro медицин­

ские двухслойные адгезивные пленки

«Диплен-Дента» со спирамицином (Рова­

мицин; компания Rhone-Poulenc Rorer)

растворяли в течение 60 мин при тем­

пературе 37 °С при постоянном пере­ мешивании из расчета 50 см2 на 50 мл

0,5 ммоль/л фосфатно-солевого буфера,

рН 7,4. Надосадок отбирали и использо­

вали в качестве раствора исходной кон­

центрации. Для контроля применяли

дипленовые пленки без препаратов, рас-

творенные в таких же условиях. В ра­ боте использовали лейкоциты крови 10

практически здоровых лиц в возрасте

18-46 лет, которые выделяли по методу

М.Е. Smith и W.L. Ford [65].

В первой серии экспериментов изуча­

лось влияние непосредственного добав­

ления исследуемых препаратов в реги­

стрирующую систему. Для этого в кюветы

вносили по 300 мкл раствора Хенкса, со­

держащего 0,05% человеческого сыворо­ точного альбумина, 2 ммоль/л HEPES и 1 Х 10-в моль/л люминола. В контрольные

пробы добавляли 30 мкл фосфатно-соле­

вого буфера, в опытные - такой же объем

раствора антибиотика. Определяли фоно­

вые значения ХЛ, которые не изменялись

при добавлении диплена или антибиотиков. Затем в кюветы вносили по 0,5 Х 106 лейко­

цитов в объеме 50 мкл и определяли значе­

ния спонтанной ХЛ. После снижения ин­

тенсивности свечения до исходного уровня

в кюветы добавляли 30 мкл суспензии зи­

мозана и снова измеряли ХЛ.

Добавление в регистрирующую си-

стему 50 мкл раствора диплена исходной

концентрации или в двукратном разве­

дении приводило к резкому возрастанию

спонтанной ХЛ нейтрофильных грануло­

цитов в 2,5 раза (табл. 32). При внесении в

эту же систему опсонизированного зимо­

зана максимальная интенсивность све­

чения была в 1,5 раза ниже, чем в конт­ рольных пробах.

Представленные данные свидетельст­

вуют о статистически значимом сниже­

нии индуцированной ХЛ гранулоцитов. Вследствие этого индекс фагоцитоза (ос­

новной показатель функциональной ак­

тивности фагоцитарных клеток) в сред­

нем был снижен в 4,5 раза. В то же время

Таким образом, можно заключить,

что все исследованные препараты мож­

но использовать для местного примене­

ния в качестве противовоспалительных

средств. Спирамицин при использова­

нии его в минимальных дозах стимули­

рует фагоцитарную активность лейкоци­ тов, а в больших - угнетает. Полученные

экспериментальные данные свидетель­

ствуют, что спирамицин обладает моду­

лирующим свойством на уровне грануло­

цитарного звена иммунной реактивности и, очевидно, может быть рекомендован в

качестве компонента новой лекарствен­

ной формы на основе дипленовой пленки

для использования в стоматологической

практике [2, 4, 8, 10].

Взаключение отметим, что макро­

лиды - это антибиотики, характери­

зующиеся широким спектром анти­

микробного действия с преобладанием

бактериостатических эффектов и сни­

женной индукцией лекарственной устой­

чивости у микроорганизмов.

Макролиды активны в отношении грамположительных кокков (Streptococ-

cus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus), действуют на воз­

будителей коклюша и дифтерии, морак­ селлы, легионеллы, кампилобактеры,

листерии, спирохеты, хламидии, мико­

плазмы, уреаплазмы, многие анаэробы.

Некоторые 14- и 15-членные макролиды

проявляют избирательную активность против гемофильных бактерий, хелико­

бактеров и атипичных микобактерий, а

15- и 16-членные представители облада­

ют противопротозойными свойствами.

Макролиды воздействуют на ход им­

мунного процесса и течение воспали­

тельных реакций в организме больно­

го. При реализации этих эффектов у

макролидов преобладает дозозависи­

мая модуляция фагоцитарной активно­

сти и негативное влияние на продукцию

провоспалительных цитокинов, а также

фазные изменения миграционной спо­

собности клеток, рост проявлений анти-

микробных функций у эпителия слизи­ стых оболочек.

Особенности многогранного воздейст­

вия макролидов на макроорганизм опре­

деляют область их клинического при­

менения: они могут использоваться для

лечения как локальных, так и системных

инфекционно-воспалительных заболе­

ваний, в т. ч. вызываемых внутриклеточ­

ными патогенами. Особенно эффективны

они при патологии дыхательных путей, в

т. ч. и аллергического генеза.

Благодаря сочетанию химиотерапев­

тической и противовоспалительной ак­

тивности макролиды могут успешно ис­

пользоваться для местной и системной

терапии стоматологических заболеваний.

Литература

39.Караулов В.А. Влияние рулида и модиви­

да на иммунную систему. Рос. журн. им­

мунол. 1997; 2(1): 76-79.

40.Карпов О.И. Макролиды: новая парадиг­ ма - фармакодинамика/иммуномодуля­ ция. Клин. фармакол. и тер. 2005; 14(5): 1-4.

41.Ласточкин А.А. Оптимизация химиопро­ филактики и химиотерапии воспалитель­

ных осложнений при использовании ден­

тальных имплантов: Автореф. дис.... канд. мед. наук. М., 2004.

42.Плахтий Л.Я., Царев В.Н. Микробиологи­

ческое и молекулярно-генетическое обо­ снование применения антибиотиков в па­ родонтологии. Владикавказ: ИПП им. В. Гассиева, 2007.

43.Самсыгина Г.А., Охлопкова К.А., Суслова О.В. Этиология внебольничных бронхи­ тов и пневмоний у детей раннего возраста как основа выбора антибактериальной те­

рапии. Антибиот. и химиотер. 2000; 45(11):

29-30.

44.Синопальников А.И. Новые горизонты

применения макролидов при инфекциях

дыхательных путей. Новые Санкт-Петер­

бургские врачебные ведомости 2004; 4: 60-

65.

Антибиотики и

45.Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макроли­

ды в современной клинической практике.

Смоленск: Русич, 1998.

46.Фещенко Ю.И. Макролиды. Доктор 2000;

3: 56-60.

47.Фомина И.П. Современные макролиды, особенности действия, значение в лече­

нии бактериальных инфекций. Антибиот.

и химиотер. 1995; 9(40): 47-56.

48.Царев В.Н. Разработка принципов комплексной иммуно-бактериологической

диагностики и иммуномодулирующей те­

рапии воспалительных заболеваний че­

люстно-лицевой области: Автореф. дис....

д-ра мед. наук. м" 1992.

49. Шмелев Е.И., Ергешев А.Е., Шмеле­ ва Н.М., Сидорова В.П. Кларитромицин в лечении обострений хронической об­ структивной болезни легких. Пробл. ту­ берк. и бол. легких 2006; 8: 42-47.

50.Яковлев С.В., Яковлев В.П. Современная антимикробная терапия в таблицах. Con-

silium Medicum 2007; 9(4).

51. Amsden G. W. Anti-inflammatory effects of macrolides - an underappreciated benefit in the treatment of community-acquired respiratory tract infections and chronic inflammatory pulmonary conditions? J. Antimicrob. Chemother. 2005; 55: 10-21.

52.Bacci Р., Gгossi А., Vannucchi А.М. et а/.

Effects of miocamycin and erythromycin on polymorphonuclear cell function. J. Chemother. 1992; 5: 268-270.

53.Bosnar М., Kelneric Z., Munic V. et а/. Cellular Uptake and Efflux of Azithromycin, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, and Cethromycin. Antimicrob. Agents Chemother. 2005; 49: 2372-2377.

54.Craig W.A., Gudmundson S. Postantiblotic effect. In: Antiblotics in Laboratory Medicine. Ed. Ьу V. Loran. Baltimore, 1996: 403431.

55.Culic О., Erakovic V., Cepelak /. et а/.

Azithromycin modulates neutrophil function and circulating inflammatory mediators in healthy human subjects. Eur. J. Pharmacol. 2002; 450: 277-289.

56.Culic О., Erakovic V., Parnham M.J. Anti-in- flammatory effects of macrolide antiblotics. Eur. J. Pharmacol. 2001; 429(1-3): 209-229.

57.Culic О., Erakovic V., Langelot М. et а/.

Mechanism of intracellular killing and modulation of abliblotic susceptibllity of Listeria monocytogenes in ТНР-1 macrophages activated Ьу gamma interferon. Antimicrob. Agents Chemother. 1999; 43: 1242-1251.

58.Culic О" Erakovic V., Langelot М. ef а/. Inhibltory effect of erythromycin on inter- lukin-8 production Ьу alpha, 25-dihydroxy vitamin D3-stimulated ТНР-1 cells. Antimicrob. Agents Chemother. 1996; 40: 1548-1551.

59.Daenas С., Hatziefthimiou А.А., Gourgoulianis К./., Molyvdas Р.А. Azithromycin has

а direct relaxant effect on precontracted airway smooth muscle. Eur. J. Pharmacol. 2006; 553:280-287.

60.De Vecchi Е., Nicola L., Zucchetti Е., Drago

L. In vitro induction of resistance Ьу tissue concentrations of azithromycin, clarithromycin, cefixime and amoxicillin/clavulanate in clinical isolates of Streptococcus pyogenes. J. Chemother. 2006; 18: 379-388.

61.Denis А., Agouridas С., Auger J. М. et а/.

Synthesis and antibacterial activity of HMR 3647, а new ketolide highly potent against erythromycin-resistant and susceptiЬ!e pathogens. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999; 9: 3075-3080.

62.Dugnani 5., Demartini G., Triscari F., Fra-

schini F. Immunostimulation Ьу clarithromycin in healthy volunteers and chronic bronchitis patients. J. Chemother. 1993; 5: 228-232.

63.Feldman С., Anderson R., Theron A.J. et

а/. Roxithromycin, clarithromycin, and azithromycin attenuate the injurious effects of Ьioactive phospholipids on human respiratory epithelium in vitro. Inflamation. 1997; 21: 655-665.

64.Frank М.О., 5ullivan G. W., Carper Н. Т.,

Mandell G.L. In vitro demonstration of transport and delivery of antiblotics Ьу polymorphonuclear leukocytes. Antimicrob. Agents Chemother. 1992; 36: 2584-2588.

65.Fuji Т., Kadota J.-1., Morikawa Т. et а/. Inhibitory effect of erythromycin on interlukin-8 production Ьу alpha, 25-dihydroxy vitamin D3-stimulated ТНР-1 cel!s. Antimicrob. Agents Chemother. 1996; 40: 1548-1551.

66.Garcia /., Pascual А., Guzman М.С., Perea E.J. Effect of miocamycin and erythromycin on the activity of human neutrophils against Staphylococcus aureus. Enferm. Infec. Microblol. Clin. 1991; 8: 459-463.

67.Gladue R.P., Bright G.M., /saacson R.E., Newborg M.F. /п vifro and in vivo uptake of azithromycin (СР-62,993) Ьу phagocytic cells: possiЬ!e mechanism of delivery and release at sites of infection. Antimicrob. Agents Chemother. 1989; 33: 277-282.

68.Gorski N.P., Krzeski А. Medical management of chronic rhinosinusitis with macrolides. Ро!. Merkur. Lekarski. 2005; 19: 490493.

69.Hammerschlag M.R., 5harma R. Use of cethromycin, а new ketolide for treatment of community-acquired respiratory infections.

Ехр. Opin. Invest. Drugs 2008; 17: 387-400.

70.Hori S., Sato J., Kawamura М. Macrolides

increase endogenous glucocorticoid levels. In: The 36th Conference on Antimicroblal Agents and Chemotherapy. New Orleans, 1996: abstr. А83.

71.lvetic Tka/cevic V., Bosnjak В., Hrvacic В. et

а/. Anti-inflammatory activity of azithromycin attenuates the effects of lipopolysaccharide administration in mice. Eur. J. Pharmacol. 2006; 539: 131-138.

72.Johnsfon 5.L. Macrolide antiblotics and asthma treatment. J. Allergy Clin. Immunol. 2006; 117: 1233-1236.

73.Kadota J.-1., lwashita Т., Matsubara У. et а/.

Inhibltory effect of erythromycin on superoxide anion production Ьу human neutrophils primed with granulocyte-colony stimulating factor. Antimicrob. Agents Chemother. 1998; 42: 1866-1867.

74.Karrow N.A., МсСау J.A., Brown R.D. et а/.

Evaluation of the immunomodulatory effects of the macrolide antiblotic, clarithromycin, in female B6C3Fl mice: а 28-day oral gavage study. Drug. Chem. Toxicol. 2001; 24: 19-37.

75.Kawasaki 5., Khan А.А., Morikawa К. et

а/. Roxithromycin, clarithromycin, and azithromycin attenuate the injurious effects of Ьioactive phospholipids on human respiratory epithelium in vitro. Inflamation. 1997; 21: 655-665.