2 курс / Гистология / ВОЗМОЖНОСТИ_ЖИДКОЙ_БИОПСИИ_В_СОВЕРШЕНСТВОВАНИИ_ПРОГНОЗА_ТЕЧЕНИЯ

62

была связана с чувствительностью к химиотерапии (р=0,514). Все три группы также не отличались по частоте наличия асцита при первичной диагностике

(р=0,358), вероятно, в связи с тем, что в выборке в целом преобладали пациентки с наличием асцита. Различия в частоте встречаемости стадий заболевания были статистически значимы между рефрактерной и чувствительной группами

(р=0,048).

Частота выполнения хирургического вмешательства очевидно различалась между тремя группами (р<0,001), будучи наибольшей в чувствительной группе,

что согласуется с общепризнанными данными о крайней важности хирургической циторедукции при раке яичников. При анализе только подгруппы НАХТ также сохранялась значимость хирургического вмешательства в отношении платиночувствительности (р<0,001 во всех сравнениях). Сравнение частоты применения НАХТ против АХТ в разных группах платиночувствительности,

учитывая только прооперированных пациенток, показало отсутствие статистической значимости (р=0,287).

Можно было предположить, что в нашей выборке на длительность бесплатинового интервала до прогрессирования/рецидива влиял сам факт проведения циторедуктивного вмешательства, но не последовательность выполнения хирургического и лекарственного лечения (НАХТ против АХТ). Для проверки этого предположения, а также оценки потенциального влияния на химиочувствительность остальных показателей, различавшихся между группами,

была построена модель бинарной логистической регрессии (с исходами:

платиночувствительный против неплатиночувствительного рецидива/прогрессирования). Действительно, вероятность возникновения неплатиночувствительного рецидива снижалась при проведении операции

(р<0,001, ОШ 0,159, 95% ДИ 0,056-0,446), но не зависела от режима химиотерапии (р=0,106, ОШ 2,318, 95% ДИ 0,835-6,430); среди остальных факторов в комбинации с циторедуктивнойоперацией только возраст имел некоторую значимую ценность (р=0,006, ОШ 0,941, 95% ДИ 0,900-0,983). Что касается поддерживающей терапии бевацизумабом, у 13 из 14 пациенток,

64

ИМТ – индекс массы тела, СОЭ – скорость оседания эритроцитов; * – из данного анализа были исключены пациентки с I-II стадией по FIGO и рефрактерные пациентки

В унивариантном анализе предиктивный потенциал для ВБП демонстрировали стадия заболевания, наличие асцита, выполнение операции,

режим химиотерапии (НАХТ или АХТ), возраст и СОЭ на момент постановки диагноза. Так, при выполнении операции медиана ВБП составляла 16,5 (95% ДИ

11,6-24,4) месяцев, а одногодичная ВБП – 60,1%(95% ДИ 49,6-72,7%) против медианы в 4,4 (95% ДИ 3-6.6) месяца и одногодичной ВБП в 14,6% (95% ДИ 7,0-

30,7%) в отсутствие операции. При наличии асцита медиана ВБП составляла 9 (95% ДИ 7,1-12,5) месяцев, а одногодичная ВБП – 40,2% (95% ДИ 31,0-53,0%)

против медианы в 19 (95% ДИ 9,7-НД) месяцев и одногодичной ВБП в 60% (95%

ДИ 44,0-83,0%) в отсутствие асцита. При I стадии заболевания одногодичная ВБП достигала 80,0% (95% ДИ 58,7-100,0%), при II стадии – 50,0% (95% ДИ 18,8-

100,0%), III стадии – 40,3% (95% ДИ 29,6-54,8%), IV стадии – 37,8% (95% ДИ

25,0-57,2%). Различия между I и II стадиями были статистически не значимы, что,

судя по широкому разбросу ДИ, связано с малым числом пациенток ранних стадий в когорте; не было и значимых различий между IIIи IV стадией. По этой причине мы также оценили ВБП в объединенных подгруппах (I и II стадия против

III и IV стадии), и обнаружили различие, которое, однако, потеряло значимость в мультивариантном анализе. Показатель CRS в подгруппе НАХТ также не имел предиктивного потенциала (унивариантный анализ, CRS0-1 против CRS2-3,

ОР1,85, 95% ДИ 0,77-4,43, p=0,169). Таким образом, в мультивариантном анализе

66

ХТ – химиотерапия, ИМТ – индекс массы тела, СОЭ – скоростьоседания эритроцитов.

Одногодичная выживаемость среди платиночувствительных пациенток составила 100 % (ни одного события в подгруппе), платинорезистентных – 78,7%

(95% ДИ 62,0-99,0%), платинорефрактерных – 34,1% (95% ДИ 20,0-58,0%). Среди пациенток с отдаленными метастазами одногодичная выживаемость составила

66,0% (95% ДИ 52,0-85,0), без них – 81,0% (95% ДИ 73,0-91,0%); при наличии асцита – 74% (95 % ДИ 64,0-85,0%), в отсутствие него – 87,8% (95% ДИ 76,0- 100,0%). Среди прооперированных пациенток одногодичная выживаемость достигала 94% (95% ДИ 88,0-100,0%), в то время как без операции составляла

43,8% (95% ДИ 30,0-64,0%). Большее число лейкоцитов в ОАК было связано с более низкой выживаемостью, однако, с большим разбросом ДИ (57,8%, 95% ДИ

39,0-85,0% при высоком числе против 82,4%, 95% ДИ 74,0-92,0% при низком).

Стадия заболевания (I-II против III-IV) не учитывалась, так как среди пациенток I-II стадии произошло только одно событие на момент последнего сбора данных. В мультивариантном анализе предикторами ОВ в когорте в целом остались только выполнение операции и чувствительность первого рецидива.

При анализе с учетом только тех пациенток, кому была выполнена операция, в нашей выборке АХТ была связана с меньшим риском летального исхода (ОР 0,15, 95% ДИ 0,03-0,68, p=0,014) в мультивариантном анализе в сочетании с чувствительностью к первой линии ХТ (чувствительное заболевание против резистентного и рефрактерного, ОР 0,16, 95% ДИ 0,05-0,51, p=0,002) и

наличием отдаленных метастазов (ОР 4,55, 95% ДИ 1,34-15,41, p=0,015).

Поддерживающая терапия бевацизумабом после первой линии химиотерапии

У большинства пациенток в данной когорте (58,0%) была III стадия заболевания по FIGO и присутствовал асцит (82,0%) на момент постановки диагноза. У половины пациенток (53,0%) в когорте была выполнена операция: 7

пациенткам как первый этап лечения до адъювантной ХТ и 13 пациенткам – после третьего курса НАХТ. Некоторые пациентки (29,0%) получали бевацизумаб в качестве поддерживающей терапии. Среди пациенток с неплатиночувствительным рецидивом меньше женщин подвергались хирургическому вмешательству, чем среди женщин с чувствительным рецидивом

(p=0,002). Кроме того, у всех пациенток, получавших поддерживающую терапию бевацизумабом, рецидив не возникал ранее, чем через 6 месяцев после завершения ХТ, в отличие от тех, кто не получал бевацизумаб (p=0,008). Эти наблюдения согласуются с таковыми в общей выборке, а также с результатами лечения бевацизумабом, продемонстрированными в регистрационном исследовании [30].

При сравнении числа ЦОК различного фенотипа до- и на фоне лечения не было выявлено статистически значимых различий (таблица 12).

Клетки, коэкспрессирующие все три исследованных стволовых маркера,

были обнаружены до лечения только у шести пациенток; они появились еще у четырех пациенток во время лечения. Поскольку такие клетки с большей вероятностью представляют подмножество стволовых клеток, чем те, которые экспрессируют один или два маркера, мы представляем подробные клинические характеристики этих пациенток отдельно в таблице 13.

70

Таблица 13. – Подробные клинические характеристики пациенток, у которых были обнаружены клетки CD44+CD133+ALDHhigh и/или CD44+CD133+ALDHveryhigh в одном или обоих образцах крови

* –в таблице показано наибольшее количество клеток из двух образцов (до- и во время лечения); НУ - неуточненный, НАХТ -неоадъювантная химиотерапия, АХТ -адъювантная химиотерапия, НДС – низкодифференцированный серозный, M – получали поддерживающую терапию.

Как показано в таблице 13, у 9 из 10 пациенток с наличиемCD44+CD133+ALDH+ЦОК был асцит и неоперабельное заболевание при первичной диагностике, а среди тех, кому было проведено гистологическое исследование, только у одной пациентки был несерозный рак; это наблюдение может быть связано как с преобладанием пациенток с неблагоприятными клиническими характеристиками в выборке в целом, так и со связью между распространением опухоли внутри брюшной полости и выделением стволовых клеток в кровь.

Количество эпителиальных CK+vim-клеток было выше у пациенток, получавших неоадъювантную ХТ, чем у получавшихадъювантную ХТ (p=0,012) (рис. 9а), тогда как количество стволово-подобных клеток CD133+ALDHhigh было ниже у пациенток, получавших НАХТ, чем АХТ (p=0,010) (рис. 9б).