6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (3)

ка, дискинезия толстой кишки, слизистая колика, невроз кишечника, спастический колит, которые, однако, неточно отражают сущность заболевания [3, 6, 12 и др.].

В иностранной литературе СРК обозначается как irritable bowel syndrome, причем под термином “bowel” (“кишечник”) понимается весь пищеварительный тракт. Последнее название, по нашему мнению, предпочтительнее, так как функциональные нарушения при СРК встречаются от проксимального отдела гастроинтестинального тракта до дистального отдела толстой кишки [19, 24, 26]. Кроме того, в настоящее время имеются свидетельства о том, что СРК – это общее расстройство функции гладких мышц не только кишечника, но и вне его [24, 26].

Международная рабочая группа в Риме в 1988 г. предложила расценивать СРК как “функциональное расстройство кишечника с хроническими или повторно текущими гастроинтестинальными симптомами без структурных и биохимических сдвигов”. СРК был субклассифицирован в три группы:

а) абдоминальная боль как основной симптом с диареей;

б) абдоминальная боль с запором; в) абдоминальная боль и с диареей, и с запо-

ром.

Безболевая диарея и запор без боли из СРК были исключены [7, 26].

В 1999 г. Российская гастроэнтерологическая ассоциация утвердила рекомендации по диагностике и лечению СРК, где в зависимости от ведущего клинического симптома выделяют 3 основных варианта СРК:

–с преобладанием болей и метеоризма;

–с преобладанием запоров;

–с преобладанием диареи.

Данная классификация является наиболее удобной для использования в клинической практике.

Ряд авторов относит к хроническим воспалительным заболеваниям толстой кишки только неспецифический язвенный колит, ишемический колит и болезнь Крона, а всю остальную патологию, характеризующуюся прежде всего нарушением кишечной моторики – к СРК [2]. Однако можно уверенно говорить о том, что СРК и хронический неязвенный колит как самостоятельные нозологические формы являются в то же время стадиями одного процесса, начинающегося функциональными нарушениями и завершающегося глубокими структурными изменениями [1, 10].

Этиология СРК. Истинная природа СРК остается неясной. Различные аспекты, касающиеся его сущности, изучают гастроэнтерологи, физиологи, социологи, экспериментаторы-психологи, нейробиологи [6]. Во многих работах показано, что различные формы психологического дистресса и характерные особенности личности чаще

Российский журнал

присущи лицам с СРК [1, 5–7, 10, 11, 16, 17, 21, 23].

Острый психологический стресс глубоко подавляет 2-ю фазу моторной активности дуоденоеюнального мигрирующего моторного комплекса

уздоровых людей. У пациентов с СРК, независимо от состояния у них 2-й фазы, обнаруживают подобные, хотя и менее выраженные изменения моторики [21]. Имеются данные о влиянии стресса и холинергической стимуляции на систему “головной мозг–кишка”. Так, при измерении

упациентов с СРК давления в ободочной и тонкой кишке одновременно с анализом спектра мощности электроэнцефалограммы (ЭЭГ) оказалось, что при стрессе немного увеличивается моторный индекс colon, а частота альфа-мощности снижалась с одновременным повышением процента бета- и тета-мощности [16, 17]. Данные изменения были достоверно ниже, чем у здоровых волонтеров. Влияние холинергической стимуляции вызывало подобную гиперреакцию кишечника и мозга. Возможно, эти влияния взаимосвязаны [7].

Именно психологический дистресс, являющийся неспецифическим триггером, а не СРК сам по себе вынуждает пациента обратиться за помощью к врачу. У эмоционально ранимых людей симптомы СРК создают “социальную платформу” для обращения за медицинской помощью [6].

Кхарактерным особенностям личности пациентов с СРК относятся истерические агрессивные реакции, депрессия, канцерофобия, навязчивость, страх, ипохондрические проявления, суицид. Пациенты очень недоверчивы и мнительны [1, 6, 7, 10, 11].

Установлена роль эндогенных опиоидных пептидов – энкефалинов, выделяемых и в головном мозге, и в желудочно-кишечном тракте, в регуляции чувства голода и аппетита, а также их влияние на моторику и секрецию кишки через опиатные рецепторы [6, 16, 24].

Изучение уровня кишечных гормонов в плазме крови пациентов с СРК натощак и после еды показало, что вазоактивный интестинальный полипептид, холецистокинин и мотилин имеют прямое отношение к возникновению симптомов синдрома, включающих абдоминальную боль, диарею и запор [6, 24]. Обнаружено, что желчный пузырь при СРК имеет патологическую чувствительность к холецистокинину-8. Это указывает на то, что у пациентов с СРК имеется генерализованная патология гладкомышечного аппарата пищеварительного тракта [24].

Выявлена корреляционная связь между клиническими проявлениями СРК и концентрацией мотилина, панкреатического полипептида и гастрина [6]. Безусловную роль в регуляции функций кишечника играют и биологически активные вещества, такие, как гистамин, серотонин и брадикинин [1, 6].

Предположение об исключительной важности

пищевых волокон в поддержании нормальной физиологической функции кишки сделано на основании наблюдений D.P. Burkitt et al. Они отметили, что у жителей стран Восточной Африки не развиваются СРК, запор и другие “западные” расстройства функции кишки на фоне рациона с высоким содержанием пищевых волокон [7].

Нерегулярный прием пищи, сниженное содержание пищевых волокон и преобладание рафинированных продуктов в рационе современного человека приводят к изменению моторно-эвакуа- торной функции кишечника, состава микрофлоры, замедлению пассажа химуса, повышению внутрикишечного давления [6, 12]. В сложном патогенезе СРК имеют значение эндокринные нарушения (климакс, дисменорея, предменструальный синдром, сахарный диабет, гипотиреоз, дисфункция паращитовидных желез), а также гиподинамия, ожирение, физическое и психическое напряжение, сексуальные излишества [6, 7, 11, 12].

Очевидно, что в каждом конкретном случае значение отдельных этиологических и патогенетических факторов СРК может быть различным [6].

Моторика при СРК. Изучение двигательной активности кишечника при СРК занимает важное место в работе исследователей. Трудности в интерпретации ободочно-кишечной моторики побудили выяснить, является ли тонкая кишка как возможное место нарушения функции. Однако методологические различия, такие, как подбор пациента, достоверность симптома и колебания результатов, могут обусловливать расхождение между результатами разных исследований. Поэтому заключения о результатах миоэлектрического изучения моторики и исследований транзита в тонкой и ободочной кишке остаются противоречивыми [18].

Водном из исследований с длительной записью моторики тонкой кишки в межпищеварительный период в течение дня и ночи у 20 пациентов

сСРК (10 – с преобладанием запора, 10 – с преобладанием диареи) и у 10 здоровых добровольцев было обнаружено, что дневная амплитуда (x±σ) активности 3-й фазы мигрирующего моторного комплекса существенно оказалась ниже (р<0,05) у больных с преобладанием запора (16,3±3,1 мм рт. ст.), чем у больных с преобладанием диареи (20,2±3,1 мм рт. ст.) и лиц контрольной группы (20,9±2,7 мм рт. ст.). Подобная картина сохранялась и в ночное время.

Длина цикла 3-й фазы была также значительно больше в дневное время у больных с преобладанием запора, чем у пациентов других групп. У больных с преобладанием диареи во 2-ю фазу были зарегистрированы повторные и быстро распространяющиеся приступы сокращений. В контрольной группе эти сокращения наблюдались значительно реже [22].

Вдругом исследовании моторику записывали натощак посредством электронных датчиков, расположенных в тощей и подвздошной кишке у

8 больных с СРК с преобладанием диареи, и

12 здоровых добровольцев. В течение дня периодичность мигрирующего моторного комплекса существенно не отличалась у больных (92±10 мин) и лиц контрольной группы (85±7 мин).

Ночью периодичность была короче в обеих группах, и дневное преобладание 2-й фазы сменялось 1-й фазой моторной активности. Аборальное прогрессирование 3-й фазы сочеталось в обеих группах с замедлением скорости распространения, максимальной скорости сокращения и с увеличением амплитуды сокращений. У 7 больных и 10 добровольцев наблюдались дискретные кластерные сокращения, занимавшие в дневной активности 2-й фазы 14 и 16% соответственно. Эпизоды боли не были связаны ни с какими специфическими моторными актами. Несмотря на небольшие различия моторики, время ороцекального транзита у пациентов с СРК было короче – 57±9 мин, чем у лиц контрольной группы – 82±6 мин (р<0,05) [19].

Имеются данные об особенностях тонкокишечного и ободочно-кишечного транзитов при СРК с преобладанием диареи. Тонкокишечный транзит оценивался сцинтиграфически посредством смешанной еды, содержащей катышек смолы, меченной 99Tc. Региональный ободочно-кишечный транзит был измерен 111In-меченным катышком, доставленным в илеоцекальную область pH-чув- ствительной капсулой, покрытой метакрилатом. Значительных изменений транзита по желудку и тонкой кишке выявлено не было. В то же время у 5 из 10 исследованных лиц ободочно-кишечный транзит был ускоренным в проксимальном отделе ободочной кишки и у 2 в дистальном ее отделе. Это обстоятельство является одним из факторов, обусловливающих развитие патологического процесса при СРК [28].

Таким образом, налицо противоречивость результатов. Но все же видно, что при СРК изначально нарушается моторная активность всего кишечника.

Не вызывает сомнений факт, что при СРК как тонкая, так и толстая кишка проявляют повышенную реактивность в отношении различных стимулов, включая лекарственные препараты, стресс, баллонное растяжение и даже еду [7].

Клинические проявления СРК. Общее состояние пациентов с СРК страдает мало и не соответствует обилию соматических жалоб [6, 11]. Основные клинические проявления СРК включают следующие постоянные или рецидивирующие симптомы по меньшей мере в течение 3 мес.

1.Боли в животе или дискомфорт, которые уменьшаются после дефекации и/или сопряжены

сизменением консистенции кала.

2.Два или более симптомов, встречающихся в течение 25 дней наблюдения [7]:

а) изменение частоты стула – больше 3 дефекаций в день или меньше 3 в неделю;

б) изменение формы кала – комковатый/плот-

Российский журнал

ный или неоформленный/водянистый; в) изменение прохождения кала – напряже-

ние, императивный позыв или чувство неполной эвакуации;

г) наличие в кале слизи; д) вздутие живота или чувство его перерастя-

жения.

Диагноз СРК основан на его хроническом течении явно интермиттирующего характера при отсутствии очевидных органических аномалий, на четкой зависимости интенсивности проявления симптомов от внешних воздействий, в том числе эмоциональных, и на исключении других заболеваний [11].

При диагностике всегда необходимо помнить о “симптомах тревоги”, обнаружение которых обязано насторожить врача в правильности диагноза СРК:

–необъяснимое уменьшение массы тела;

–возраст более 60 лет;

–проявление симптомов болезни ночью;

–рак толстой кишки у близких родственни-

ков;

–лихорадка, гепатоили спленомегалия;

–изменение лабораторных показателей (анемия, повышение СОЭ, примесь крови в кале и др.).

В перечень дополнительных методов исследования при СРК должны обязательно входить бариевая клизма, сигмоидо- и/или колоноскопия с биопсией, исследование кала на предмет выявления скрытой крови, паразитов и болезнетворных микроорганизмов [6, 10, 11].

Рентгенологическая картина СРК чаще проявляется дискинезией сигмовидной ободочной и нисходящей ободочной кишки с чередованием участков расширения и сужения до 1 см. Часто наблюдаются спазм сигмовидной ободочной кишки, крупные гаустры и трубчатая форма нисходящей ободочной кишки [11, 13]. Отмечаются неравномерное заполнение и опорожнение толстой кишки [6, 10 12]. Рельеф слизистой оболочки представлен тонкими петлистыми складками, напоминающими нежную сетчатость. Нередко в просвете кишки выявляется избыточное содержание слизи. При введении спазмолитических препаратов спастические сокращения уменьшаются или исчезают, рельеф слизистой оболочки приобретает нормальный вид [12, 13].

При эндоскопическом исследовании у больных

сСРК часто не обнаруживают никаких изменений либо отмечают поверхностные катаральные явления в ректосигмоидном отделе, которые, возможно, связаны с дисбактериозом [10].

Ультраструктурные изменения слизистой оболочки толстой кишки указывают на ряд признаков, свидетельствующих о вовлечении тканей в патологический процесс. Наблюдаются дистрофия отдельных клеток эпителия, а также отслоение небольших или обширных участков эпителиального пласта от базальной мембраны, а в эпи-

Российский журнал

телии крипт – своеобразные структуры из эпителиальных клеток разной степени сохранности и дифференцировки. Их нагромождение свидетельствует о нарушении трофического обеспечения эпителия.

Вдистальных отделах толстой кишки бокаловидные клетки преобладают над очень небольшим количеством обычных энтероцитов, чем можно объяснить гиперпродукцию слизи у больных с СРК. В строме слизистой оболочки умеренно развиваются очаги фиброза. Отмечается реакция иммунокомпетентных клеток на измененные фибробласты. Все изменения слизистой оболочки толстой кишки более выражены в дистальных отделах [7].

Вкале больных с СРК обычно определяются слабовыраженные нарушения биоценоза кишки и отсутствие воспалительных элементов [6, 10].

При исследовании профиля летучих жирных кислот в кале при СРК прослеживается определенная зависимость их параметров от формы синдрома. В норме содержание уксусной кислоты (С2) примерно в 2 раза больше, чем пропионовой (С3) и масляной (С4). При СРК с преобладанием запора снижается содержание летучих жирных кислот, то есть уменьшается уровень анаэробного брожения и на этом фоне происходит некоторое селективное подавление пропионово- и маслянокислого путей метаболизма сахаров. А при СРК с преобладанием диареи на фоне некоторого увеличения содержания летучих жирных кислот значительно снижается процент уксусной кислоты по сравнению с таковым пропионовой и масляной кислот [4]. Однако выявленная зависимость требует дополнительной проверки и изучения.

Дифференцировать СРК нужно прежде всего от хронического неязвенного колита (ХНК), так как клиническое течение этих заболеваний сходно. Возраст больных с СРК в среднем колеблется от 20 до 45 лет. Чаще болеют женщины. Среди больных ХНК старше 40 лет обычно преобладают мужчины.

При СРК в отличие от ХНК наглядно прослеживается зависимость интенсивности проявлений синдрома от воздействия психогенного фактора. Описание жалоб больными с СРК отличается выраженной эмоциональностью, часто без указания точной локализации боли [10]. При рентгенологическом исследовании часто дается заключение

оналичии колита, что неправомерно без данных морфологического исследования биоптата слизистой оболочки кишки, ибо при колите обнаруживаются диффузные воспалительные или воспали- тельно-дистрофические изменения, обусловленные влиянием конкретного этиологического фактора – инфекцией, паразитами, лекарственными средствами, радиационным поражением и др. [1, 6, 10].

Лечение больных с СРК. При лечении больных с СРК от врача требуются мастерство и тер-

пение. Важно убедить больного в том, что его заболевание не приведет к развитию более серьезной патологии, например язвенного колита или злокачественной опухоли.

Позитивный настрой пациента, возможно, главное терапевтическое “оружие”, имеющееся в распоряжении врача. Поэтому больной должен избегать стрессовых ситуаций и адаптироваться к симптоматике, чтобы она минимально осложняла его жизнь [5–7, 11].

Рекомендуемое питание при СРК должно варьировать в зависимости от преобладания диареи или запора. При запорах предпочтительна высококлеточная диета, содержащая непросеянные отруби, невсасывающиеся послабляющие вещества [6, 7, 11].

Существуют пищевые волокна, включающие множество относительно плохо перевариваемых пищевых субстанций, главным образом скомпонованных из крахмалнесодержащих полисахаридов. Различные их комбинации оказывают свой положительный эффект на разные отделы и функции желудочно-кишечного тракта.

Так, например, волокна, включающие целлюлозу, являются нерастворимыми. Они заметно увеличивают ободочно-кишечный транзит и часто используются как слабительные средства. Другие важные, но менее изученные эффекты пищевых волокон – снижение уровня холестерина в крови, достижение чувства насыщения и, возможно, уменьшение вероятности развития новообразований в ободочной кишке [27].

При доминирующей диарее, часто носящей императивный характер и превращающейся в социальную проблему, с целью профилактики следует применять противопоносные средства – от карбоната кальция и лоперамида (имодиума) до интетрикса и смекты [6, 7]. Показано также назначение отваров вяжущих средств – плодов черемухи, черники, ольхи, лапчатки и спазмолитических трав – мяты перечной, ромашки [6].

Особое место в терапии больных с СРК занимает коррекция психопатологических нарушений и вегетативных дисфункций, без которой другие лечебные мероприятия дают недостаточный или кратковременный эффект. Больным с выраженной астенией, вегетативными расстройствами, пониженным настроением рекомендуется назначение общеукрепляющих средств, поливитаминов, ноотропов (аминалон, пирацетам), психостимуляторов, включая и растительные препараты психостимулирующего действия (женьшень, заманиха, элеутерококк, лимонник и др.) [6].

При симптомах тревожной депрессии применяют азафен или амитриптилин в комбинации с фенозепамом. Первоначальная доза азафена – 1/2 таблетки (12,5 мг) после завтрака и обеда, а амитриптилина – 1/4 таблетки перед сном. Через 5 дней доза азафена может быть повышена до 1 таблетки (25 мг) на прием. Суточную дозу ами-

триптилина увеличивают постепенно, каждые 5 дней, на 1/4 таблетки до устранения симптомов тревожной депрессии. Через 2 нед дозы препаратов постепенно снижают [5, 6].

Отмечен положительный эффект трициклического антидепрессанта имипрамина, который применялся у больных с преобладанием диареи. Выяснилось, что имипрамин тормозит скорость распространения 3-й фазы мигрирующего моторного комплекса. В результате пролонгируется время ороцекального транзита с 73±6 до 97±8 мин у здоровых (р<0,05) и от 61±9 до 89±8 мин при СРК (р<0,05) [20].

Ряд авторов предлагает в качестве препаратов, воздействующих на моторику, использовать антагонисты кальция (верапамил), антигипертензивные средства (клонидин), а также ментол-β-D- глюкуронид [14, 25]. Этот препарат обеспечивает доставку в ободочную кишку спазмолитического агента – ментола – основного ингредиента мятного масла, используемого в лечении СРК [25].

В настоящее время применяется новый кишечный прокинетик, являющийся агонистом опиоидных рецепторов, – тримебутин (дебридат, модулон), исключительно эффективный в лечении больных с СРК [9, 15]. Его можно назначать в виде монотерапии по 300 мг/сут. Через 7 дней дозу увеличивают до 600 мг/сут.

Тримебутин способствует прекращению болей в животе, запоров и поносов, но существенно не влияет на прекращение метеоризма и урчание, являющихся симптомами дисбактериоза. Поэтому после окончания лечения тримебутином для устранения этих явлений необходимо назначать кишечные антисептики [9].

При отсутствии выраженной патогенной микрофлоры следует применять эубиотики. Интестопан назначается внутрь по 1 таблетке 3 раза в день в течение 7 дней. После недельного перерыва вновь повторяют 7-дневный курс лечения [6].

В последние годы ведутся исследования по использованию в терапии СРК агонистов каппа-ре- цепторов (федотозин), антагонистов серотониновых рецепторов (апоцетрон). На купирование боли у больных СРК направлено применение появившихся недавно новых препаратов класса миотропных спазмолитиков – спазмомена по 40 мг 3 раза в день, бускопана по 10 мг 3 раза в день и дицетела по 50 мг 3 раза в день. Они являются высокоселективными антагонистами кальциевых каналов L-типа гладкой мускулатуры толстой кишки.

Следует помнить, что синдром раздраженной кишки – это доброкачественный процесс. Поэтому неоправданно длительное применение дорогостоящих лекарственных средств, а также препаратов с системным действием, побочные эффекты которых по своим тяжелым последствиям могут быть намного опаснее клинических симптомов СРК [7].

Российский журнал

1.Бирюкова А.А., Новикова А.В. Особенности метаболизма некоторых веществ и гистологических картин слизистой оболочки при синдроме раздраженной толстой кишки. – Смоленск, 1995. –

С.23–27.

2.Гребенев А.Л., Мягкова Л.Т. Болезни кишечника. – М.: Медицина, 1994. – 266 с.

3.Диагностика и лечение синдрома раздраженной кишки (Материалы “круглого стола”) // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 1999. – Т. 9, № 2. – С. 67–71.

4.Дубинин А.В., Ляховецкий Ю.И. Исследование профиля летучих жирных кислот в кале при синдроме раздраженной толстой кишки. – Смоленск, 1993. – С. 93–96.

5.Думеш М.И. Синдром раздраженного кишечника. – Рига, 1990. – С. 115–116.

6.Златкина А.Р. Синдром раздраженного кишечника // Тер. арх. – 1997. – Т. 69, № 2. –

С.68–71.

7.Ивашкин В.Т. Синдром раздраженной кишки // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 1993. – Т. 2, № 3. – С. 27–31.

8.Логинов А.С., Потапова В.Б., Парфенов А.И. и др. Ультраструктурные изменения слизистой оболочки толстой кишки при синдроме раздраженного кишечника // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 1996. – Т. 6, № 2. – С. 78–81.

9.Парфенов А.И. Использование дебридата в лечении синдрома раздраженного кишечника // Воен.-мед. журн. – 1996. – Т. 317, № 5. –

С.37–38.

10.Саркисян К.А. Дифференциально-диагностиче- ские критерии в тактике лечения синдрома раздраженной толстой кишки. – Ереван, 1994. –

С.30.

11.Внутренние болезни: В 10 кн.: Пер. с англ. / Под ред. Е. Браунвальда, К. Дж. Иссельбахера, Р.Г. Петерсдорфа и др. – М.: Медицина, 1996. – Кн. 7. – 145 с.

12.Диагностика и лечение внутренних болезней: В 3 т. / Под ред. Ф.И. Комарова, А.И. Хазанова. – М.: Медицина, 1991. – Т. 3.

13.Руководство по гастроэнтерологии: В 3 т. / Под ред. Ф.И. Комарова, А.Л. Гребенева – М.: Медицина, 1996. – Т. 3: Болезни поджелудочной железы, кишечника, системные заболевания с нарушением функций пищеварительного тракта.

– 720 с.

14.Camilleri M. Small bowel motility disorders // Rev. Gastroenterol. Mex. – 1994. – Vol. 59, N 2.

– P. 120–126.

15.Fraitag B., Hostein J., Pascaud X., Junien J.L. Trimebutin. Pharmacology, recent concepts about its mechanism of action, therapeutic results //

Gastroenterol. Clin. Biol. – 1992. – Vol. 16, N 5.

–P. 413–420.

16.Fukudo S., Muranaka M., Nomura T., Satake M. Brain-gut interactions in irritable bowel syndrome // Nippon. Rinsho. – 1992. – Vol. 50, N 11. – P. 2703–2711.

17.Fukudo S., Nomura T., Muranaka M., Taguchi F. Brain-gut response to stress and cholinergic stimulation in irritable bowel syndrome // J. Clin. Gastroenterol. – 1994. – Vol. 18, N 2. – P. 180–181.

18.Gorard D.A., Farthing M.J. Intestinal motor function in irritable bowel syndrome // Dig. Dis.

–1994. – Vol. 12, N 2. – P. 72–84.

19.Gorard D.A., Libby G.W., Farthing M.J. Ambulatory small intestinal motility in “diarrhea” predominant irritable bowel syndrome // Gut. – 1994. – Vol. 35, N 2. – P. 203–210.

20.Gorard D.A., Libby G.W., Farthing M.J. Effect of a tricyclic antidepressant on small intestinal motility in health and diarrhea-predominant irritable bowel syndrome // Dig. Dis. Sci. – 1995. – Vol. 40, N 1. – P. 86–95.

21. Kellow J.E., Langeluddecke P.M., Eckersley G.M. et al. Effects of acute psychologic stress on small intestinal motility in health and the irritable bowel syndrome // Scand. J. Gastroenterol.

–1992. – Vol. 27, N 1. – P. 53–58.

22.Kellow J.E., Eckersley G.M., Jones M.P.

Enteric and central contributions to intestinal dismotility in irritable bowel syndrome // Dig. Dis. Sci. – 1992. – Vol. 37, N 2. – P. 168–174.

23.Mine K., Kanazawa F., Matsumoto K. et al. A depressive disorder in patients with irritable bowel syndrome and non-ulcer dyspepsia // Nippon. Rinsho. – 1994. – Vol. 52, N 5. – P. 1329–1333.

24.Morise K., Furusawa A., Yamamoto H., Saito H. Role of gut hormones irritable bowel syndrome // Nippon. Rinsho. – 1992. – Vol. 50, N 11. – P. 2697–2702.

25.Nolen H.W., Friend D.R. Menthol-beta-D-glu- curonide: a potential prodrug for treatment of the irritable bowel syndrome // Pharm. Res. – 1994.

–Vol. 11, N 12. – P. 1707–1711.

26.Okamura S., Seciguchi T. Irritable bowel syndrome – criteria, sub-classification, etiology // Nippon. Rinsho. – 1992. – Vol. 50, N 11. – P. 2686–2690.

27.Spiller R.C. Pharmacology of dietary fibre // Pharmacol. Ther. – 1994. – Vol. 62, N 3. – P. 407–427.

28.Vassalo M., Camilleri M., Phillips S.F. et al. Transit through the proximal colon infruences stool weight in the irritable bowel syndrome // Gastroenterology. – 1992. – Vol. 102, N 1. – P. 102–108.

ВМеждународной классификации болезней и причин смерти 10-го пересмотра (МКБ-10) ХАП выделен в отдельную рубрику – К 86.0.

Весомый аргумент этиологической идентификации ХАП – прочно утвердившееся в литературе мнение об алкогольном генезе 50–90% всех

хронических панкреатитов (ХП). Однако статистически значимая прямая корреляционная связь прослежена только между количеством потребленного в год алкоголя (при пересчете на 96о этиловый спирт) и заболеваемостью острым панкреатитом мужчин в возрасте 20–39 лет.

Косвенным, но важным подтверждением причинной роли алкоголя служит анализ секционных данных больных алкогольным циррозом печени (АЦП). Заболеваемость и смертность больных циррозом печени (ЦП) находятся в высокодостоверной прямой зависимости от величины среднегодового потребления этанола на душу населения. У большей части погибших от ЦП (в 70–100%) находят при микроскопии ткани поджелудочной железы (ПЖ) изменения, характерные для ХАП.

В клинической практике определение алкогольного генеза, как правило, базируется на анамнестических данных и исключении действия других причинных факторов. Возможно, с отсутствием четких критериев связано различие

вопределении доли ХАП в общей группе ХП от 5–6 до 90%. Многоцентровые исследования в странах Западной Европы определяют эту долю

в75%.

Подтверждает этиологическую роль алкоголя в развитии ХП и возможность создания экспериментальной модели ХАП. Ежедневное употребле-

ние этанола с пищей вызывает у крыс через 18 мес морфологические изменения в ПЖ, сопоставимые с гистологической картиной ПЖ у людей при ХП. Ранние признаки поражения железы – жировые капли, миелиновые образования в ацинарных клетках – выявлены на 3-м месяце эксперимента.

У животных, получавших алкоголь 3 года, в железе находили внутридольковый фиброз, диффузное разрастание соединительной ткани, дилатацию протоков. При этом протоки были обтурированы белковыми преципитатами. Биопсия ПЖ у собак, получавших алкоголь в дозе 2 г на 1 кг массы тела, продемонстрировала через 2 года эксперимента изменения, сопоставимые с кальцифицирующим ХП у человека.

Отмечены в то же время и трудности при создании модели ХАП. Так, при указанной дозе этанола ПЖ собак часто оставалась интактной, а в эксперименте на крысах установлена важная роль повышения давления в панкреатическом протоке.

При ХАП можно выявить все выделяемые по Марсельско-Римской классификации формы ХП: и кальцифицирующий, и фиброзно-индуратив- ный, и обструктивный, и кистозный. При идентичности морфологических проявлений ХАП и других форм ХП можно выделить ряд морфологических признаков, чаще встречающихся у больных ХАП:

–кальцинаты;

–липоматоз;

–жировой и геморрагический некроз;

–включения, сходные с алкогольным гиали-

ном;

–периневральная инфильтрация, утолщение

оболочек нервов, дистрофия, некроз ганглиозных клеток;

–белковые преципитаты;

–утолщение, метаплазия протокового эпителия в области преципитатов.

Происхождение всех этих повреждений есть результат либо прямого воздействия циркулирующего в крови алкоголя на ПЖ, либо результат влияния этанола на функциональное и морфологическое состояние желудка, двенадцатиперстной кишки, гепатобилиарной системы.

Концентрация алкоголя в клетках ПЖ достигает 60% от концентрации его в крови. К результату прямого эффекта этанола относят жировую инфильтрацию ПЖ вследствие увеличения синтеза жирных кислот и уменьшения их окисления,

повышение синтеза коллагена из-за повышения активности глицилпропилдипептидаминопептидазы и повышение проницаемости мембран эндотелия сосудов и эпителия протоков. С первыми двумя влияниями алкоголя связывают частое обнаружение липоматоза и индуративных форм при ХАП.

На культуре ацинарных клеток ПЖ было показано усиление синтеза ферментов под воздействием этанола. У крыс и собак повышалось содержание белка в панкреатическом соке при пероральном приеме этанола. Одним из механизмов этого феномена может быть отмеченное и у лабораторных животных, и у людей увеличение в крови содержания холецистокинина (панкреозимина) при орошении двенадцатиперстной кишки раствором алкоголя.

Прямое воздействие алкоголя на большой дуоденальный сосочек приводит к спазму сфинктера Одди. Острая и хроническая алкогольная интоксикация сопровождается дуоденитами – от поверхностного до выраженного с нарушениями моторики двенадцатиперстной кишки. Все это затрудняет отток панкреатического сока и в сочетании с повышенной секрецией ПЖ увеличивает внутрипротоковое давление.

Морфологическая и клиническая особенности ХАП – частое выявление кальцинатов. Считается, что 90% всех кальцинатов ПЖ принадлежит ХАП. По минимальным оценкам, при ХАП кальцинаты встречаются в 4 раза чаще, чем при других формах ХП.

Рассматривается ряд факторов, способствующих столь высокой доли кальцифицирующих форм при ХАП.

Важным фактором литогенеза при ХАП является измененный качественный состав панкреатического сока, свойственный лицам, подвергающимся хронической алкогольной интоксикации, обнаруживаемый даже при отсутствии кальцинатов в ПЖ. У этих лиц наблюдается повышенная концентрация белка. Причины рассматривались ранее. Отмечено также уменьшение содержания гидрокарбонатов в панкреатическом секрете, что приводит к снижению рН.

Российский журнал

Возможной причиной уменьшения продукции гидрокарбонатов можно считать хронический алкогольный гастрит, возникающий также при хронической алкогольной интоксикации и протекающий со сниженной кислотопродукцией, что, естественно, уменьшает инкрецию секретина. Можно принять к сведению результаты исследований на собаках, показавших, что введение алкоголя в двенадцатиперстную кишку не сопровождается повышением уровня секретина в крови.

При кальцифицирующем ХП в панкреатическом соке находят снижение концентрации цитратов. Роль этого фактора в литогенезе сопровождается успешным применением цитратов для регресса кальцинатов.

Исходным этапом литогенеза, таким образом, является преципитация белка. Образовавшиеся белковые сгустки способствуют нарушению слизистого барьера протоков. В сумме с прямым токсическим действием алкоголя и повышенным внутрипротоковым давлением это приводит к повышению проницаемости и проникновению интерстициальной жидкости, богатой белком и кальцием, в панкреатические протоки, увеличению концентрации этих веществ в секрете.

Синтезируемый в ацинарных клетках фосфогликопротеин, названный белком панкреатических камней и предупреждающий преципитацию кальция в насыщенном им соке у здоровых лиц, в ситуации супернасыщения Са и белком не выполняет роль стабилизатора-ингибитора камнеобразования в связи с относительным его дефицитом.

Имеются данные, что литогенез является процессом обратимым и что возможен регресс кальцинатов.

Кальцинаты выявляют в среднем через 8 лет после первой манифестации ХАП, которая приходится обычно на 2–3-е десятилетие жизни. С таким же интервалом затем последовательно присоединяются стеаторея и сахарный диабет.

На клиническое течение ХАП влияют многие факторы. Однако главными являются алкогольные, такие, как величина среднесуточного потребления алкоголя, длительность алкоголизации, возраст начала систематического потребления алкоголя, характер сопутствующего алкоголизации питания, преимущественно низкое или высокое содержание жира в диете. Из дополнительных (неалкогольных) воздействий выделяют курение и наследственность.

При среднесуточном употреблении 135 г алкоголя (в пересчете на 96о этиловый спирт) до клинических проявлений проходит 18 лет. Для мужчин этот период составляет 18±11 лет, для женщин – 11±8 лет.

Минимальной суточной дозой, приводящей к ХАП, считают 50 г алкоголя, минимальный латентный период – 3 года. Результаты многоцентрового исследования показали, что при ежедневном употреблении 100 г алкоголя возраст мани-

Прежде чем говорить конкретно о хирургическом лечении эндокринных опухолей поджелудочной железы как гормонально-активных, так и гормо-

нально-неактивных (или, как их еще обозначают, нефункционирующих), следует подчеркнуть два аспекта, имеющих непосредственное отношение к хирургии этих опухолей.

Один из них – вопрос о том, являются ли рассматриваемые опухоли спорадическими или лишь одной, если так можно образно сказать, из составляющих множественного эндокринного аденоматоза I типа (МЭА-I).

Второй аспект касается предоперационного выявления локализации рассматриваемых опухолей. На нем остановимся позднее, а сейчас лишь укажем, что сколько-нибудь существенных различий в использовании различных визуализирующих методов в целях дооперационного установ-

ления локализации опухолей спорадических или развившихся МЭА-I нет.

Более значимым является первый аспект. Именно с ним связаны различные подходы к хирургической тактике.

МЭА-I – синдром, при котором развиваются эндокринные опухоли в поджелудочной железе, околощитовидных (часто их называют паращитовидными) железах, гипофизе. Редко при этом синдроме могут выявляться карциноидные опухоли различной локализации, опухоли надпочечников, яичников, щитовидной железы, множественные липомы. Этот синдром передается по наследству. Тип наследования – аутосомный, доминантный с высокой степенью пенетрантности.

У 70% больных при этом синдроме обнаруживаются эндокринные опухоли поджелудочной железы, у 30–40% – опухоли гипофиза, чаще пролактиномы. К 30 годам почти у всех больных

развивается гиперпаратиреоз, “морфологической основой" которого является диффузно-узловая гиперплазия всех четырех околощитовидных желез. Важно подчеркнуть, что опухоли поджелудочной железы, как и опухоли гипофиза, при этом синдроме множественные. Именно это отличает хирургическое лечение опухолей поджелудочной железы при МЭА-II от хирургического лечения ее спорадических эндокринных опухолей.

История вопроса начинается с 1903 г., но лишь в 1954 г. P. Wermer установил наследственную природу этого синдрома, обнаружив его в двух поколениях семьи наблюдавшегося им больного.

P. Wermer и придумал термин “аденоматоз эндокринных желез". Аденоматоз указанного типа стали обозначать синдромом Wermer'a. А так как опухоли при множественном эндокринном аденоматозе бывают и злокачественными, вместо термина “множественный эндокринный аденоматоз" стали широко применять термин “множественная эндокринная неоплазия" (МЭН). Но и сейчас можно встретить как аббревиатуру МЭА- I, так и аббревиатуру МЭН-I.

Оставив в стороне историю углубленного изучения МЭН различных типов, подчеркнем новые возможности его изучения, связанные с внедрением в клиническую практику так называемой ДНК-диагностики. С ней в свою очередь связано современное генетическое консультирование родственников больных, у которых установлена или подозревается МЭН того или иного типа. Но рассмотрение генетических аспектов проблемы множественных эндокринных неоплазий требует специального сообщения ученого или врача, занимающегося глубоким изучением этой проблемы именно с позиций исследователя-генетика.

Вданной лекции ограничимся лишь констатацией большой важности следующего факта. Если

убольного, у которого выявляется эндокринная опухоль поджелудочной железы, имеются родственники, у которых уже была верифицирована МЭН-I, можно с 50% вероятностью говорить о том, что у него имеется этот синдром. А поскольку к 30 годам у всех больных МЭН-I развивается гиперпаратиреоз, то его верификация при эндокринной опухоли поджелудочной железы практически на 100% подтверждает, что у данного конкретного больного эта опухоль не спорадическая, а развилась как МЭН-I. Если же при опухоли поджелудочной железы или опухоли гипофиза гиперпаратиреоз исключается, то и МЭН-I можно исключить.

Всвязи с изложенным понятно, насколько важно подтвердить или исключить гиперпаратиреоз, чтобы еще до операции был решен вопрос о характере эндокринной опухоли поджелудочной железы – спорадическая или развившаяся как МЭН-I.

Как уже сказано, с этим связана различная хирургическая тактика. Речь идет о том, что эндо-

кринные опухоли поджелудочной железы при МЭН-I обычно множественные и “рассеяны" по всей железе. Большинство этих опухолей доброкачественные. Но нередко они бывают и злокачественными, с чем также связаны определенные особенности хирургической тактики.

При МЭН-I наиболее частыми (70%) являются опухоли поджелудочной железы, секретирующие гастрин – гастриномы. Далее по частоте следуют опухоли, секретирующие инсулин – инсулиномы и глюкагон – глюкагономы. Редко встречаются опухоли, секретирующие соматостатин – соматостатиномы и вазоактивный интестинальный полипептид – ВИПомы. Многие из них как бы в добавление к “основному" гормону секретируют особый панкреатический полипептид

(ПП), вырабатываемый РР-клетками, но который не вызывает существенно значимых специфических клинических симптомов.

Клинические синдромы эндокринных опухолей, развившихся как МЭН-I, ничем не отличаются от клинических синдромов при спорадических опухолях:

1)при гастриноме – гиперкислотность желудочного сока, вирулентное течение пептической язвы; другими словами – типичная клиническая картина, характерная для синдрома Золлинге- ра–Эллисона;

2)при инсулиноме – гипогликемия с развитием острых состояний, обусловленных резким снижением уровня сахара в крови и характеризующихся специфической, хорошо известной клинической картиной;

3)при ВИПоме – водянистая диарея, гипокалиемия;

4)при глюкагономе – похудание, анемия, некролитический дерматит;

5)при соматостатиноме – мальабсорбция, диарея, камни в желчном пузыре;

6)при РРоме – никаких клинических симпто-

мов.

“Характер" опухоли подтверждают данные, полученные (с использованием радиоиммунологических методов исследования) при определении уровня в крови гормонов, секретируемых той или иной указанной опухолью поджелудочной железы.

Так как эндокринные опухоли поджелудочной железы (прежде всего гастринома и инсулинома) при МЭН-I обычно множественные, а размер их незначителен (чаще менее 1 см), то понятно, почему только тотальная панкреатэктомия и дуоденэктомия (очень часто гастриномы развиваются и

встенке двенадцатиперстной кишки) могут обусловить снижение или нормализацию уровня сывороточного гастрина и тем самым нормализовать кислотность желудочного сока и заживление пептической язвы. Однако очевидной является большая опасность такой весьма агрессивной операции. Поэтому неслучайно врачи при синдроме Золлингера–Эллисона, развившемся при МЭН-I,

Российский журнал