6 курс / Гастроэнтерология / Лобзин_Ю_В_,_Жданов_К_В_,_Волжанин_В_М_Вирусные_гепатиты2

Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ

роятно, в большей степени определяет темпы прогрессирования HCV-инфекции. Однако данный аспект остается малоизучен­ ным. Что касается ко-факторов, то в натоящее время определен­ но доказана роль алкоголя и ВИЧ-инфекции в более быстром развитии цирроза печени у больных ХГС.

Темпы прогрессирования ХГС могут быть различными. На основании расчетов, предполагающих, что темпы прогрессиро­ вания фиброза не изменяются во времени, было показано, что средняя длительность течения гепатита до развития цирроза пе­ чени составляет 30 лет с колебаниями от 13 (у мужчин, инфици­ рованных в возрасте после 40 лет) до 42 лет (у женщин, инфици­ рованных в возрасте до 40 лет). При этом около трети больных имеют риск формирования цирроза печени в течение менее 20 лет, тогда как у трети больных риск его развития при жизни полно­ стью отсутствует [Poynard Т. et al., 1997].

Цирроз печени в течение многих лет остается компенсирован­ ным и не распознается. У многих больных HCV-цирроз первич­ но диагностируется по данным гистологического исследования биоптатов печени. По результатам исследований, проведенных в различных гепатологических центрах мира, клиническая мани­ фестация на стадии цирроза происходит у 17-46% больных HCV-инфекцией. В целом частота развития декомпенсации со­ ставляет 2% в год. Клинические проявления те же, что и при циррозе печени, вызванном ВГВ.

У 5—7% больных хроническим ГС развивается гепатоцеллюлярная карцинома [Di Bisceglie А. М., 1997; Gordon S. С., 1998]. ГЦК, ассоциированная с HCV, характеризуется медленным про­ грессированием и мультифокальным характером поражения. По Данным М. Colombo (1999), опухолевый узел удваивает свои раз­ меры в течение 15—20 мес. Поскольку основными факторами Риска развития ГЦК у HCV-инфицированных являются цирроз печени и сопутствующая HBV-инфекция, именно эти пациенты Должны подвергаться обязательному динамическому наблюде­ нию (определение уровня АФП, УЗИ органов брюшной поло­ сти).

Гепатит С и ВИЧ-инфекция. Как правило, сочетание этих Явух инфекций наблюдается у парентеральных наркоманов. Рас­

01

ВИ РУСНЫ Е ГЕПАТИТЫКЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

пространение ГС среди ВИЧ-инфицированных лиц, по данным различных исследователей, колеблется от 45% до 95% [Михайло­ ва Г. Н., 2000; Thomas D. L., 1996, Soriano V., 2000]. В настоящее время широко исследуется взаимное влияние инфекций на есте­ ственное течение друг друга. По мнению В. Soto (1998), ВИЧинфекция ускоряет темпы прогрессирования ХГС в цирроз пе­ чени. В качестве одной из причин этого рассматривается более высокая репликативная активность HCV у ВИЧ-инфицирован­ ных. На течение ХГС не могут не влиять иммунопатологические сдвиги, прежде всего в Т-клеточном звене иммунитета, наблю­ даемые у ВИЧ-инфицированных лиц, а также высокая гепатотоксичность антиретровирусных препаратов [Toyoda Н. et al., 1997; Dove L. M. et al., 2000].

2 .6 . Микст-гепатиты

Темоконтактные микст-гепатиты с наибольшей частотой реги­ стрируются у лиц, использующих внутривенное введение нарко­ тиков. Это отчасти объясняет ю т факт, что микст-инфекция преимущественно наблюдается у пациентов молодого возраста. В первую очередь это касается сочетания ГВ и ГС. Клинико-ла­ бораторные и эпидемиологические данные у большей части бо­ льных свидетельствуют о наслоении ГВ на предшествующий ГС (острый ГВ на фоне хронического ГС) или о сочетанном зараже­ нии. В последнем случае клинически нередко наблюдаются две волны, первая из которых определяется развитием HCV-инфек­ ции с более коротким инкубационным периодом, а вторая, как правило, протекающая тяжелее — развитием HBV-инфекции с более длительной инкубацией. В остальных случаях ские проявления при микст-гепатите в основном соответствуют

моноинфекции ГВ. Частота хронизации при остром микст-гепа­ тите В+С и остром ГС приблизительно одинаковая. Н ео б х о д и м о отметить, что б о л е е чем в половине случаев при микст-гепатитах В+С в клинической практике приходится иметь дело уже с о 6острениями хронического гепатита смешанной этиологии. У не­ большой части больных могут выявляться и маркеры

82

Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ

фекции. Такой «тройной» микст-гепатит в острую фазу рассмат­ ривают как потенциально тяжелое заболевание, которое также обусловливает частую хронизацию.

В нашей клинике проводилось изучение вопросов патогене­ за, клиники и диагностики сочетанных поражений печени виру­ сами гепатитов В и С. Под наблюдением находились 138 паци­ ентов (преимущественно мужчин молодого возраста), у 121 из которых микст-гепатит В+С протекал в манифестной (чаще

желтушной) форме, а у 17 — в латентной. Труппы сравнения со­ ставили пациенты с аналогичными клиническими формами мо­ ногепатитов В и С. При латентных формах как микст-гепатитов, так и моногепатитов полностью отсутствовали жалобы и объек­ тивные проявления заболевания, за исключением минимально­ го увеличения печени у трети больных. Повышенные показатели АлАТ отмечались у 71% пациентов (в среднем 4—5 норм), биохи­ мические признаки диспротеинемии выявлены у 88%. При срав­ нительной индикации геномов вирусов гепатитов В и С при ла­ тентных формах микст-гепатита отмечалась преимущественная регистрация РНК HCV (57,2%) по сравнению с ДНК HBV (28,5%, р<0,05), а также отсутствие случаев одновременного вы­ явления и ДНК и РНК. При гистологическом исследовании биоптатов печени у этой категории пациентов признаки мини­ мальной степени активности воспалительного процесса были выявлены в 86% случаев, слабо выраженной — в 14%. Фиброз различной степени наблюдался у 100% больных: наиболее часто, в 72% — слабый, реже, в 28% — умеренный. В ходе сравнитель­ ной полуколичественной оценки степени активности воспале­ ния и фиброза в группах больных латентными формами микст и моногепатитов В и С было установлено, что наиболее выражен­ ные изменения наблюдались при гепатитах С и В+С (рис. 6). Причем индекс гистологической активности, а также выра­ женность фиброза в указанных группах больных имели стати­ стически значимые различия по сравнению с ГВ (р<0,05). Таким °бразом, полученные патоморфологические данные в сопостав­ лении с результатами вирусологических исследований позволи­ ли предположить, с одной стороны, взаимоподавляющее влия­ ние двух возбудителей при их сочетании. С другой — несомнен-

G3

ВИРУСНЫ Е ГЕПАТИТЫ КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

на определяющая роль HCV-инфекции в течении латентных форм микст-гепатита В+С.

Рис. в. Степень активности и выраженность фиброза в баллах у больных латентными формами микст и моногепатитов В и С

Клинические проявления при манифестном гепатите В+С характеризовались коротким преджелтушным периодом (4-5 дней) преимущественно по диспепсическому типу, умеренным усилением интоксикации при появлении желтухи, чаще легкими (40,5%) и среднетяжелыми (45,4%) формами. При этом отмече­ но промежуточное по степени тяжести положение сочетанного гепатита между моногепатитами В и С (рис. 7). В частности, лег­ кие и среднетяжелые формы при ГВ регистрировались в 17,1% и 56,2%, соответственно, а при ГС — в 72,7% и 27,3%.

84

Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ ИКЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ

*

Рис. 7. Сравнительная характеристика больных манифестными формами * гепатитов В, С и В+С по степени тяжести заболевания (%)

Представляются интересными результаты сравнительного анализа вирусологических показателей в динамике манифест­ ных форм микст-гепатита В+С. В периоде разгара было уста­ новлено достоверно более раннее наступление сероконверсии НBeAg/анти-НBe, а значит, и прекращение активной реплика­ ции HBV при гепатите В+С, в сравнении с моногепатитом В (61,2% и 46,7%, р<0,05). Возможной причиной этому могло слу­ жить одновременное присутствие в организме больного и вируса ГС, в той или иной степени ингибирующего вирус ГВ. Кроме того, наблюдались статистически значимые различия в регист­ рации сывороточных маркеров HCV. Прежде всего, более редкая индикация при гепатите В+С по сравнению с гепатитом С ан­ ти-HCV core IgM (13,2% и 37,9%, р<0,05) и РНК HCV (15,7% и 24,2%, р<0,05), свидетельствующих об активной репликации ВГС, в свою очередь предполагали наличие угнетающего влия­ ния и со стороны ВГВ. Обнаружение, в среднем, у половины больных как ГС (51,2%), так и ГВ+С (56,1%) антител к 4 неСтРУктурному белку указывало на хронический характер HCVИнФекции у данной категории пациентов. Учитывая тот факт,

05

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫКЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

что в периоде разгара ГВ+С ДНК HBV выявлялась в сыворотке крови 70% пациентов, тогда как РНК HCV лишь — 16% (разли­ чия достоверны, р<0,05), можно было утверждать о домини­ рующей роли ВГВ в развитии клинической манифестации при сочетанных HBV/HCV-поражениях печени. Крайне редкая од­ новременная индикация геномов обоих вирусов еще раз свиде­ тельствовала о возможности взаимного их подавления (рис. 8)

Рис. 8. Сравнительная частота выявления геномов HBV и HCV в крови при манифестных формах микст-гепатита В+С (%)

Контрольные исследования сывороточных маркеров вируса ГВ, проводимые в периоде реконвалесценции, показали, что се- 1 роконверсия HBeAg/анти-НВе произошла у всех пациентов с микст-гепатитом В+С, тогда как в группе моногепатита В у час­ ти больных HBeAg продолжал выявляться (3,8%). Более того, HBsAg (88,4% и 95,2%, р<0,05) и ДНК HBV (23,9% и 52,4%, р<0,05) регистрировались значительно чаще также в группе сравнения. Это свидетельствовало о том, что элиминация ВГВ из организма больного происходила более быстрыми темпами при одновременном присутствии ВГС. В свою очередь, картина специфических маркеров HCV у пациентов с микст-гепатитом в периоде реконвалесценции была в целом сопоставимой с моногепатитом С: в обеих группах продолжали выявляться суммар­ ные антитела, а также со схожей частотой РНК HCV (17,4% я

ев

Глава2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ

шшяштшшттттшттяшмшшттяшмттшттшшшштттттмттттш»ттштятштшшшшшитишшшштттмттшт/яштшт»ятттштттшштттмштшттт

21,2%, р>0,05). По всей видимости данная ситуация определя­ лась дальнейшей персистенцией ВГС,

Таким образом, сравнительный анализ результатов серологи­ ческого и молекулярно-биологического обследования позволил предположить, что в ходе инфекционного процесса сочетанной HBV/HCV этиологии происходило взаимное подавление актив­ ности гепатотропных вирусов. При этом вначале доминировал вирус ГВ. Этим в большей степени была обусловлена манифест­ ная клиническая картина заболевания. В дальнейшем происхо­ дила элиминация HBV из организма больного, причем, более быстрыми темпами в присутствии вируса ГС. Последующее же течение собственно HCV-инфекции продолжалось в соответст­ вии с присущими ей закономерностями.

Из всех проведенных нами иммунологических исследований следует отметить результаты изучения некоторых цитокинов. Так, во всех сравниваемых группах больных наблюдалась гипер­ продукция провоспалительных цитокинов ИЛ-ip и ИЛ-8, запус­ кающих каскад некрозовоспалительных изменений в печени, на фоне резкого дефицита ИЛ-2 — главного фактора роста и дифференцировки Т-лимфоцитов (табл. 6). Кроме того, контроль­ ные иммунологические исследования в периоде реконвалесцен­ ции показали, что клиническое выздоровление, прежде всего при гепатитах В+С и С, не сопровождалось нормализацией ука­ занных иммунопатологических сдвигов. Возможной причиной тому могла служить продолжающаяся лерсистенция HCV-ин­ фекции у данной категории пациентов.

Таблица 6

Индуцированная продукция некоторых цитокинов клетками

периферической крови у больных манифестными формами

гепатитов В+С, В, С в периоде разгара (пг/мл)

87

ВИРУСНЫ Е ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

Изучение гистологических показателей выявило, что харак­ тер патоморфологических изменений в печени при клинически манифестных формах микст-гепатита В+С определялся воздей­ ствием как ВГВ, так и ВГС. Однако выраженность патологиче­ ского процесса была обусловлена, преимущественно, течением HBV-инфекции. На рис. 9 представлены результаты сравнитель­ ной полуколичественной оценки степени активности патологи­ ческого процесса в печени с применением индекса гистологиче­ ской активности (ИГА) по Кноделю. По данному показателю микст-гепатит занимал промежуточное положение между моно­ гепатитами В и С (аналогично клинико-лабораторным парамет­ рам). При этом следует особо отметить тот факт, что портальный компонент воспаления (портальная инфильтрация, перипортальные некрозы) был достоверно более выраженным у больных, инфицированных HBV (ГВ+С и ГВ). С другой стороны, распро­ страненность внутридольковых некрозов значительно отлича­ лась только у пациентов с моногепатитом В, тогда как в при­ сутствии HCV (ГВ+С и ГС) становилась достоверно менее выраженной. Следовательно, можно было предположить, что при сочетанной HBV/HCV-инфекции ВГС «блокировал» внутридольковый компонент воспаления, вызываемый ВГВ.

Рис. 9. Степень активности патологического процесса в печени при манифестных формах гепатитов В, С и В + С (в баллах)

е в

Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ

.............................. .........................

Довольно интересные результаты были также получены при сравнительном анализе частоты выявления фиброза печени при манифестных формах микст-гепатита В+С и моногепатитов В и С. Так, фиброзирование портальных трактов достоверно чаще регистрировалось при моноинфекциях — 88,9% и 92,3%, соот­ ветственно, чем при их сочетании — 65,8% (различия достовер­ ны, р<0,05). Данный факт позволяет предположить, что одномо­ ментное внедрение в организм двух гепатотропных вирусов вызывает более раннюю манифестацию инфекционного процес­ са, который в большинстве случаев моногепатитов В и С проте­ кает первично латентно. При этом клинические проявления за­ частую связаны уже с обострением (реактивацией) хронического гепатита.

Следует также отметить, что полученные гистологические данные в сопоставлении с результатами вирусологических ис­ следований позволяли думать о том, что у 34% пациентов наи­ более вероятно имела место клинически манифестная острая HBV/HCV-ко-инфекция, а у 66% — HBV-суперинфекция на фоне хронического гепатита С. Однако определить наверняка, инфицирование каким вирусом произошло раньше, а каким по­ зже, особенно при наличии фиброза в печени, крайне сложно, а с учетом схожести исхода заболевания и мало целесообразно. По данным литературы, а также полученным нами результатам, и HBV/HCV-ко-инфекция, и HBV-суперинфекция на фоне ГС, и даже HCV-суперинфекция на фоне ГВ заканчиваются, как пра­ вило, сероконверсией по HBV и формированием хронического гепатита С.

ГА-микст-инфекция. В последние годы отмечается некоторое снижение уровня заболеваемости ГА-моноинфекцией и одновре­ менный рост ГА-микст-инфекции (ГА+ГВ, ГА+ГС и ГА+ГВ+ГС). Данное обстоятельство заставило по-другому взглянуть на клинику и течение ГА-микст-инфекции. Проведенное нами в усло­ виях инфекционно-диагностического центра Окружного военного клинического госпиталя (Санкт-Петербург) углубленное обследование, включая биопсию печени, 10 больных ГА+ГВ и ^0 больных ГА+ГС позволило установить, что во всех случаях ГА пРотекал на фоне хронического ГВ или ГС. При этом микст-ге- Патит отличался от моноинфекции смешанным вариантом пред-

09

ВИРУСНЫ Е ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА ЛЕЧЕНИЕ

желтушного периода примерно в 75% случаев, большей частотой среднетяжелых форм, развитием холестатического синдрома, тенденцией к затяжному течению, длительным выздоровлением (средний койко-день 35—40 дней) с сохраняющимся после вы­ писки слабо выраженным цитолизом в 60—65%. В этой связи, выявление ГА-микст требует обязательного определения марке­ ров активности репликации ВГВ (HBeAg, анти-НВс IgM, ДНК KBV) и ВГС (РНК HCV) для решения вопроса о необходимости этиотронной противовирусной терапии. Сочетание острого ГА и острых парентеральных гепатитов (В, С, D) отмечается крайне редко.

/7. Малоизученные гепатиты

Впоследние годы появились сведения о новых вирусах (G, TTV

иSEN), которые могут претендовать на роль этиологических факторов вирусных гепатитов. К настоящему времени относите­ льно доказана связь вируса гепатита G с развитием заболевания печени. Напротив, возможность остальных вирусов вызывать ге­ патит, по мнению большинства исследователей, является мало­ вероятной [Михайлов М. И., 1999; Asaba N. et al., 1999; Okamoto H. et al., 1999; Dai C. Y. et al. 2002; Yoshida H. et al., 2002].

Вирусный гепатит G. Вирус TG (HGV, GBV-C) был выделен в 1995 году научной группой фирмы «Abbott» под руководством

I. Mushahvar от больного хроническим ГС, а впоследствии и от больных гепатитом ни А—Е [Linnen J. et al., 1996]. Также как ВГС он содержит РНК и относится к семейству флавивирусов Геном возбудителя состоит из структурных (El, Е2) и неструк­ турных (NS2, NS3, NS4, NS5) участков, которые кодируют соот­ ветствующие белки, функции которых аналогичны HCV. Осо­ бенностью BEG является наличие дефектного с е р д ц е в и н н о г о (core) белка или полное его отсутствие. Еще одна о с о б е н н о с т ь возбудителя заключается в отсутствии в структурной зоне гено­ ма гипервариабельной области, а следовательно, и основных генотипов. Тем не менее опубликованные данные по анализу ра3' личных изолятов вируса противоречивы, и вопрос о г е н о т и п ^ HGV остается открытым. Высказывается предположение о ДО'

90