6 курс / Гастроэнтерология / Диагностика_и_лечение_заболеваний_органов_пищеварения_Максимов_В

Иммунокорригирующая терапия

Учитывая, что основным проявлением язвенного колита и болезни Крона является неспецифическое воспаление стенки кишки, медикаментозная терапия в основном сводится к ликвидации воспаления. В основе воспалительного каскада лежат сложные механизмы, регуляцию которых осуществляют многочисленные гуморальные медиаторы.

Фактор некроза опухоли (ФНО-альфа) – противовоспалительный цитокин, которому приписывается одна из ключевых ролей в развитии воспалительного процесса при болезни Крона. Иммунокорригирующая терапия БК основана на использовании мышино-человеческих химерных моноклональных антител к ФНО-альфа. Они связываются на поверхности макрофагов с предшественником ФНО-альфа и, возможно, индуцируют апоптоз Т-лимфоци- тов и моноцитов к собственной пластинке слизистой оболочки кишечника (А.И. Парфенов, 2007, 2012; В.И. Совалкин и соавт., 2010).

В настоящее время для лечения болезни Крона из этой группы препаратов широко применяется инфликсимаб, который связывает растворимые и трансмембранные формы фактора некроза опухоли на слизистой оболочке кишечника и блокирует его взаимодействие со своими рецепторами. Препарат таким образом нейтрализует биологическую активность фактора некроза опухоли и подавляет воспалительный процесс.

При болезни Крона инфликсимаб используется для лечения больных со среднетяжелыми и тяжелыми воспалительными заболеваниями кишечника, резистентных к действию стероидных гормонов, или при непереносимости кортикостероидов и других иммунодепрессантов. Препарат обладает пролонгированным действием и при неосложненном течении болезни Крона эффективен при однократном внутривенном введении. Свищи поддаются излечению после 3-кратного введения препарата.

Показания к применению инфликсимаба при болезни Крона: среднетяжелая и тяжелая формы заболевания, не поддающиеся лечению обычными методами,

•свищевая форма болезни Крона, кортикорезистентные и кортикозависимые формы болезни Крона,

•случаи БК, не отвечающие на стандартную терапию.

Инфликсимаб вводится однократно в дозе 5 мг/кг внутривенно капельно в течение 2 часов, затем для поддержания ремиссии в той же дозе однократно во 2-ю и 6-ю недели, а далее каждые 8 недель в течение 6–12 месяцев.

Инфликсимаб действует быстро – уже через 2 недели можно наблюдать появление клинического эффекта.

Противопоказаниями к применению инфликсимаба являются: активный туберкулез, сепсис, недренирующийся абсцесс, оппортунистические инфекции, сердечная недостаточность III и IV ФК, демиелинизирующие заболевания нервной системы, неврит зрительного нерва, указания в анамнезе

на злокачественные новообразования и лимфому. Из побочных реакций следует отметить головную боль, головокружение, крапивницу, которые не являются тяжелыми. Артралгии, миалгии, боли в спине, лихорадка, кожная сыпь, лейкоцитоз в крови могут возникать спустя 5–9 дней после инфузии.

Антибактериальная терапия и коррекция дисбактериоза

Антибактериальную терапию при активной форме болезни Крона принято считать базисным средством, а не дополнительным, как это имеет место при неспецифическом язвенном колите. В Консенсусе Европейской организации по изучению болезни Крона и колита (ECCO) даны рекомендации по назначению антибиотиков при различных клинических формах болезни Крона. В качестве терапевтического средства антибиотики первой линии используются лишь при перианальной форме болезни Крона. При среднетяжелой форме любой локализации системные антибиотики используются только при подозрении на наличие септических осложнений.

Наиболее популярными антибактериальными препаратами являются метронидазол (метрагил, трихопол) и ципрофлоксацин. Чаще всего эти препараты применяются при болезни Крона, когда поражается толстая кишка. При изолированном поражении тонкой кишки метронидазол и ципрофлоксацин оказались менее эффективными.

Применение метронидазола связано с его способностью подавлять антигенную активность анаэробов и других патогенных кишечных микроорганизмов. Препарат обладает также небольшим иммуномодулирующим эффектом.

Метронидазол применяется в качестве альтернативной терапии при лечении болезни Крона легкой и средней степени тяжести. Он более эффективен при илеоколите и колите, а также при наличии воспалительного процесса

вперианальной зоне, чем при изолированном поражении подвздошной кишки. Кроме того, метронидазол применяется в качестве дополнения в случае, если эффективность лечения болезни Крона средней и тяжелой форм другими базисными лекарственными средствами невысока.

Внастоящее время препарат включен в комплексную терапию заболевания, его назначают внутривенно в течение 10–14 дней по 0,5–1 г/сут с последующим переходом на пероральный прием этого препарата в дозе 0,75–1 г/сут

втечение 2–3 недель.

При применении метронидазол внутрь по 10–20 мг/кг (в среднем 1,0–1,5 г в сутки) положительный эффект наступает не ранее, чем через 4–6 недель, продолжительность лечения составляет около 2–3 месяцев.

Следует отметить, что эффективность применения метронидазола увеличивается при одновременном его применении с ципрофлоксацином.

Ципрофлоксацин выпускается в таблетках по 0,25 г и 0,5 г и в виде раствора для внутривенных инфузий во флаконах по 200 мл, содержащих 200 мг

ципрофлоксацина и во флаконах по 100 мл, содержащих 50 мг ципрофлоксацина.

Назначается внутрь по 0,5 г 2 раза в сутки до 6 недель.

Антибиотики широкого спектра действия применяются также при осложнениях язвенного колита – токсического мегаколона, а также при назначении высоких доз кортикостероидов.

В настоящее время альтернативой ципрофлоксацину и метронидазолу является антибиотик рифаксимин. Рифаксимин обладает бактерицидным действием, подавляя синтез РНК и белков бактериальной клетки. Он обладает широким спектром противомикробной активности. Наиболее эффективным считается применение рифаксимина в дозе 800 мг 2 раза в сутки (О.В. Головенко и соавт., 2009).

Хороший эффект оказывают пребиотики – препараты, стимулирующие рост и метаболическую активность собственной кишечной микрофлоры человека, прежде всего лакто- и бифидобактерий. К ним относятся олигосахариды, обеспечивающие функциональное питание микрофлоры, – это препараты лактулозы, хилак форте, олигофруктоза и инулин. Пребиотики содержатся в пищевых продуктах – хлебе, крупах, кисломолочных продуктах, бобовых, бананах и др. Они не перевариваются ферментными системами пищеварительного тракта, но утилизируются бактериями в толстой кишке. К основным функциям этих препаратов относятся: нормализация pH кала, снижение продукции аммиака, активация иммунозащитных реакций, угнетение роста патогенных бактерий.

Лечение болезни Крона илеоцекальной локализации

Пациент находится на общем режиме, поскольку признаков дегидратации, лихорадки и вздутия живота не отмечается, а потеря массы тела не превыша-

ет 10%.

При умеренной активности процесса в случае изолированного поражения толстой кишки или при сочетании его с поражением тонкой кишки хороший эффект может быть достигнут назначением препаратов 5-амино- салициловой кислоты. Дозы препаратов 5-аминосалициловой кислоты, назначаемые при лечении болезни Крона, выше используемых при язвенном колите. Так, в период обострения заболевания месалазин (салофальк, пентаса) назначается внутрь от 3 до 4 г в сутки. После достижения клинического эффекта дозу препарата уменьшают.

Поддерживающая терапия препаратами 5-АСК (месалазин) проводится в дозе 2 г/сут не менее 12 месяцев.

Больным в стадии выраженного обострения при среднетяжелом и тяжелом течении следует назначить системные (преднизолон) и местные (будесонид) глюкокортикоиды сразу же совместно с препаратами 5-аминосали-

циловой кислоты. Преднизолон применяют в дозе 1 мг/кг массы тела в сутки или будесонид в дозе 3 мг (одна капсула) 3 раза в сутки. Сульфасалазин назначаются в дозе 0,5 по 1 таблетке 3–4 раза в день с постепенным повышением дозы до 2 таблеток на прием 5 раз в день в тяжелых случаях. Если эта доза хорошо переносится, то улучшение наступает обычно через 1 месяц. При плохой переносимости сульфасалазина назначаются другие производные 5-ами- носалициловой кислоты, например месалазин (салофальк, пентаса) по 0,5 г 3 раза в день, увеличивая дозу до 4 г/сут, пентасу 2–4 г/сут. Кроме того, препараты можно использовать в виде микроклизм или ректальных свечей.

При достижении клинического эффекта дозу преднизолона снижают постепенно по 5 мг еженедельно. Когда суточная доза препарата составит 15– 20 мг, скорость снижения дозы следует уменьшить до 2,5 мг еженедельно.

В случае легких или среднетяжелых обострений заболевания подвздошной кишки или правых отделов толстой кишки (индекс активности Беста менее 300 баллов) назначаются кортикостероиды с низкой системной абсорбцией, в частности будесонид 9 мг в сутки (3 капсулы), что соответствует 40 мг преднизолона. Применение будесонида обеспечивает более высокий показатель ремиссии и меньшую вероятность рецидива по сравнению с месалазином. При высокой степени активности заболевания, наличии поражения верхних отделов желудочного-кишечного тракта и внекишечных проявлениях применение будесонида менее эффективно.

Антибиотики для купирования обострения используют как монотерапию или в сочетании с препаратами 5-АСК. Назначаются антимикробные препараты: рифаксимин внутрь 400 мг 2 раза в сутки 7–10 дней (до 4 недель) или метронидазол 1,5 г / сут внутривенно и фторхинолоны

– ципрофлоксацин внутрь по 500 мг 2 раза в сутки или парентерально. Длительность лечения метронидазолом – до 1–3 месяцев, ципрофлоксацином – 4–6 месяцев.

После достижения клинической ремиссии назначается поддерживающая терапия – препаратами 5-АСК (салофальк, пентаса) 2 г/сут не менее 12 месяцев.

При отсутствии эффекта от проводимого лечения добавляют азатиоприн в дозе 2,0–2,5 мг/кг. При его непереносимости или неэффективности – метотрексат в дозе 25 мг в неделю внутримышечно в течении 16 недель.

После достижения ремиссии проводится поддерживающая терапия азатиоприном в дозе 2 мг / кг не менее 2 лет.

В случае рецидива болезни Крона применяются:

– будесонид в дозе 9 мг/сут или системные кортикостероиды в дозе 1 мг/кг в сочетании с азатиоприном в дозе 2 мг/кг;

– антибиотики: рифаксимин внутрь в дозе 400 мг 2 раза в сутки в течение 7–10 дней (до 4 недель) или метронидазол 1,5 г/сут внутривенно в сочетании с фторхинолонами – ципрофлоксацин по 500 мг 2 раза в сутки парентерально до

10–14 дней.

После достижения ремиссии проводится поддерживающая терапия азатиоприном в дозе 2 мг / кг не менее 2 лет.

Лечение тяжелой формы болезни Крона

Для тяжелой формы болезни Крона характерны следующие признаки: лихорадка, потеря массы тела более 10%, анемия, абдоминальные боли, тошнота и/или рвота при отсутствии обструкции. В тяжелых случаях назначается парентеральное питание с полной компенсацией белков, жиров и углеводов.

У больных с выраженным обострением при наличии анемии, кахексии, тяжелых системных поражениях, высокой активности воспалительного процесса, а также при отсутствии положительного эффекта от приема препаратов 5-аминосалициловой кислоты в комплекс лечения включают:

–кортикостероиды системного действия: преднизолон в дозе 1,5 мг/кг внутрь в сутки, вплоть до ремиссии примерно в течение 1 месяца;

–азатиоприн в дозе 2 мг/кг;

–антибиотики: рифаксимин внутрь по 400 мг 2 раза в сутки на протяжении 7–10 дней (до 4 недель) или метронидазол по 1,5 г/сут внутривенно в сочетании с ципрофлоксацином по 500 мг 2 раза в сутки парентерально на протяжении 10–14 дней.

После достижения ремиссии проводится поддерживающая терапия азатиоприном в дозе 2 мг / кг не менее 2 лет.

При получении положительного ответа на лечение через 2 недели приступают к постепенному снижению кортикостероидной терапии. Дозу преднизолона снижают по 5–10 мг в неделю до суточной дозы 20 мг. В дальнейшем суточную дозу уменьшают по 2,5–5 мг в неделю.

Прием азатиоприна продолжается в прежней дозе. После достижения ре-

миссии проводится поддерживающая терапия азатиоприном в дозе 2 мг/кг (0,05 по 1 таблетке 3 раза в день), которая должна продолжаться не менее 2 лет.

При отсутствии эффекта в лечении и как альтернатива азатиоприну может применяться метотрексат до 25–30 мг 1 раз в неделю внутривенно или подкожно, длительность лечения составляет 3–4 месяца.

Для лечения умеренно тяжелой и тяжелой форм болезни Крона, устой-

инфликсимаба. В настоящее время применение инфликсимаба обеспечивает новые возможности для клиницистов и рассматривается не только как резервный препарат при тяжелых стероидорезистентных формах заболевания, но и как препарат выбора для лечения болезни Крона с высокой степенью активности.

Инфликсимаб назначается в дозе 5 мг/кг внутривенно медленно на 0-й, 2-й и 6-й неделе лечения, проводя повторные вливания каждые 8 недель. Длительность лечения до 10–11 месяцев. Особенно хороший клинический

После достижения ремиссии – поддерживающая терапия азатиоприном в дозе 2 мг/кг не менее 2 лет.

В случае рецидива заболевания применяются:

–системные кортикостероиды (преднизолон 1 мг/кг),

–азатиоприн по 2 мг/кг,

–антибиотики: рифаксимин по 400 мг 2 раза в день внутрь, в течение 10– 14 дней, или метронидазол 1,5 г/сут внутривенно в сочетании с ципрофлоксацином по 500 мг внутривенно 2 раза в сутки.

После достижения ремиссии проводится поддерживающая терапия азатиоприном в дозе 2 мг/кг не менее 2 лет.

При тяжелой форме заболевания применяются:

–системные кортикостероиды по 1,5 г/кг (преднизолон или метилированные аналоги в перерасчете на преднизолон),

–азатиоприн по 2,0–2,5 мг/кг,

–антибиотики: метронидазол 1,5 г/сут внутривенно в сочетании с ципрофлоксацином по 500 мг внутривенно 2 раза в сутки или рифаксимин.

Продолжительность лечения 10–14 дней.

При положительном ответе на лечение дозу кортикостероидов постепенно снижают по 5 мг в неделю. Азатиоприн продолжают принимать в прежней дозировке.

После достижения ремиссии назначается поддерживающая терапия азатиоприном по 2 мг/кг, которая должна продолжаться не менее 2 лет.

При отсутствии ответа на комплексную терапию добавляют метотрексат в дозе 25 мг в неделю внутримышечно или инфликсимаб по 5 мг / кг внутривенно на 0-й, 2-й и 6-й неделе лечения. После достижения ремиссии проводится поддерживающая терапия инфликсимабом каждые 8 недель в течение хотя бы одного года или азатиоприном в дозе 2 мг / кг не менее 2 лет.

Лечение тяжелой фульминантной формы болезни Крона

Сразу же назначается парентеральное питание, поскольку при этой форме болезни Крона имеется дефицит массы тела. Парентеральное питание капельно включает: белковые растворы – 10%-ный раствор альбумина 100 мл; плазма 250–500 мл в сутки; растворы электролитов – 0,9%-ный раствор натрия хлорида до 1000 мл в сутки; коллоидные растворы – декстран 400 мл в сутки; 10%-ный раствор глюкозы 500 мл.

Для купирования абдоминального болевого синдрома в случае крайней необходимости применяются наркотические анальгетики, такие как трамадол внутривенно или внутримышечно по 1–2 мл раствора для инъекций, внутрь по 50–100 мг. При неэффективности разовую дозу препарата повторяют через 30–60 минут.

Применяются кортикостероиды: преднизолон 40–60 мг внутривенно или гидрокортизон до 500 мг. При высокой степени активности, тяжелом состоянии преднизолон следует назначать парентерально, при этом доза препарата может составлять 240–360 мг в сутки. При достижении клинического эффекта дозу преднизолона снижают постепенно по 5–10 мг еженедельно, когда суточная доза препарата составит 15–20 мг, темп снижения доводят до 2,5 мг в неделю.

Если при БК поражена прямая кишка, то кортикостероиды назначают в клизмах дважды в день ежедневно. Спустя 3–4 недели дозу препарата снижают на 5 мг в неделю.

Применяются ингибиторы ФНО-aльфа: инфликсимаб в дозе 5 мг/кг внутривенно с повторным вливанием каждые 8 недель при нечувствительности к кортикостероидам.

Из антимикробных препаратов чаще всего назначают метронидазол, ципрофлоксацин, которые входят в базисную схему лечения при обострении среднетяжелой и тяжелой форм заболевания. Антимикробные препараты применяют обычно в сочетании с кортикостероидами при появлении фистул. Метронидазол назначают в суточной дозе от 750–1500 мг в сутки до 4 г в сутки внутривенно, капельно. Средняя рекомендуемая доза ципрофлоксацина составляет – 500–1000 мг/сут. Препарат вводится внутривенно капельно по 400 мг 2–3 раза в сутки.

Комбинированное применение метронидазола и ципрофлоксацина дает хороший терапевтический эффект. Результаты исследований свидетельствуют о том, что такая комбинация успешно купирует симптомы заболевания, но редко приводят к полному выздоровлению (О.В. Головенко и соавт., 2009).

При болезни Крона клиническая эффективность иммуносупрессоров (циклоспорина) по сравнению с таковой при язвенном колите несколько ниже, однако циклоспорин входит в качестве резервного препарата для лечении обострения болезни Крона с наличием свищей, резистентных к проведению кортикостероидной терапии и лечению инфликсимабом.

Оптимальная доза циклоспорина составляет 2–4 мг/кг/сут внутривенно. При превышение дозировки резко возрастает нефро- и гепатотоксическое действие препарата.

Симптоматическая терапия – назначение антибиотиков, сульфаниламидов, витаминных препаратов.

Для купирования диареи назначают внутрь адсорбенты и вяжущие средства: порошки смекты, фосфалюгель, настой ромашки (ромазулан – по 1 чайной ложке на 1 стакан воды, выпить в течении дня), реасек по 1–2 таблетки 2–3 раза в сутки.

Имодиум применять не рекомендуется в связи с возможностью развития у больных БК кишечной непроходимости.

Для улучшения процессов пищеварения назначают заместительную терапию ферментами, улучшающими процесс пищеварения. К ним относятся:

фестал, дигестал, панзинорм, панкреатин, креон по 1–2 драже 3 раза в день во время еды.

При осложненном течении заболевания – развитии В12-дефицитной анемии – показано применение цианкобаламина по 200–500 мкг внутримышечно ежедневно в течение 6–8 недель, фолиевой кислоты в таблетках внутрь в дозе 5 мг в сутки; при выраженном синдроме мальабсорбции назначают жирорастворимые витамины, препараты кальция, магния. Для лечения железодефицитной анемии применяют препараты железа – ферроцерон в таблетках по 0,3 г 3 раза в день после еды, ферроплекс по 1–2 драже 3 раза в день после еды, феррум-лек в ампулах по 5 мл внутримышечно.

При запорах рекомендуются послабляющие средства. В первую очередь средства, увеличивающие объем и гомогенность кишечного содержимого (метилцеллюлозу, морскую капусту, семя льна, овсяные отруби, мелко протертые яблоки или морковь). При неэффективности указанных средств можно назначить растительные слабительные, возбуждающие перистальтику толстой кишки (сенаде, корень крушины, ревень, регулакс, гуталакс), свечи бисакодила; осмотические слабительные (соли магния, фосфаты, лактулоза, сорбитол), эффективен также форлакс по 1–2 пакетика в день, растворяя в 100 мл воды.

При наличии болей по ходу кишечника назначают спазмолитики (но-шпу, бускопан по 1–2 таблетки 3 раза в сутки).

Лечение болезни Крона с вовлечением верхних отделов желудочно-кишечного тракта

При вовлечении в воспалительный процесс верхних отделов желудочнокишечного тракта – пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки требуется комплексное лечение, схема которого определяется активностью заболевания.

При высокой активности процесса (индекс Беста более 450 баллов) назначаются кортикостероиды. В начале лечения преднизолон применяется в дозе 40–60 мг/сут внутривенно или гидрокортизон в суточной дозе 200–300 мг внутримышечно или внутривенно. После стабилизации состояния проводится лечение преднизолоном перорально в той же дозе 40–60 мг/сут в течение месяца, затем суточную дозу постепенно снижают на 5–10 мг в неделю.

При умеренной степени активности БК лечение начинают с применения препаратов 5-АСК в суточной дозе 4–4,5 г на протяжении не менее 2 месяцев. Из всех производных 5-АСК предпочтение следует отдать пентасе, в связи с тем, что высвобождение месалазина из таблетки начинается в двенадцатиперстной кишке и его усвоение происходит на протяжении всего желудочнокишечного тракта.

При наличии эрозивно-язвенных поражений верхних отделов желудочнокишечного тракта в комплексную терапию включают также ингибитор про-

тонной помпы омепразол в суточной дозе 40 мг, разделенной на два приема. Терапия длится 3 недели с последующим эндоскопическим контролем.

Лечение стероидозависимой и стероидорезистентной БК

Применяются:

– азатиоприн в дозе 2 мг/кг или меркаптопурин в дозе 1,0–1,5 мг/кг. Лечение должно продолжаться не менее 6 месяцев, а у больных с гормо-

нальной зависимостью – 2–3 года и более. В случае непереносимости препарата или его неэффективности применяется метотрексат в дозе 25–30 мг внутримышечно 1 раз в неделю. Длительность лечения составляет не менее 3–4 месяцев.

При отсутствии эффекта назначают инфликсимаб.

Лечение болезни Крона с внекишечными проявлениями

В настоящее время при БК выделяют два типа внекишечной симптомати-

–зависимые от активности воспаления в кишечнике (периферические артриты, узловатая эритема, увеит, эписклерит, иридоциклит и др.);

–не зависимые от активности воспалительного процесса в кишечнике (первичный склерозирующий холангит, спондилоартрит). Оба типа отличаются особенностями лечения.

При БК с внекишечными проявлениями, зависящими от активности процесса в кишечнике, проводится терапия базисными препаратами, а именно препаратами 5-АСК, кортикостероидами, иммуносупрессорами. Схемы применения базисных препаратов при БК с внекишечными проявлениями не отличаются от таковых при БК без внекишечных проявлений. При легкой и средней степени тяжести заболевания лечение начинают с препаратов 5-АСК либо с кортикостероидов при средней и тяжелой степени.

При поражении суставов для уменьшения болевых ощущений эффективна комбинированная терапия препаратами месалазина и сульфасалазина в общей суточной дозе не более 4 г. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов требует осторожности в связи с их отрицательным влиянием на слизистую оболочку кишечника (Г.А. Григорьева, Н.Ю. Мешалкина,

2009).

При заболевании глаз или кожи назначают консультацию окулиста или дерматолога.

При внекишечных проявлениях БК, не связанных с активностью процесса в кишечнике, в комплексную терапию включают дополнительные препара-