6 курс / Гастроэнтерология / Диагностика_и_лечение_заболеваний_органов_пищеварения_Максимов_В

В 10–50% случаев инсулинома носит злокачественный характер, и треть из них метастазирует. Наиболее часто метастазы локализуются в печени и регионарных лимфатических узлах.

Опухоль характеризуется гиперсекрецией инсулина, что приводит к развитию стойкой гипогликемии. Половина всех инсулином секретируют инсулин, другие опухоли помимо инсулина продуцируют глюкагон, гастрин, соматостатин, кальцитонин и др.

Аденомы островкового аппарата делят на функционально активные (продуцирующие инсулин) и нефункционирующие (не дающие синдрома гиперинсулинизма). Функционирующие опухоли состоят преимущественно из бета- клеток островков Лангерганса, а нефункционирующие – из альфа-клеток, секрет которых (глюкагон) тормозит секрецию инсулина (В.И. Филин, А.Л. Костюченко, 1994).

Как правило, нефункционирующие аденомы – доброкачественные, функционирующие инсулиномы – злокачественные, инкретирующие значительное количество инсулина, что приводит к гипогликемии с соответствующими проявлениями органического гиперинсулинизма.

Клиническая симптоматика

Вообще синдром гипогликемии неоднороден по природе и клиническим проявлениям. К сожалению, невысокая осведомленность врачей о его проявлениях часто приводит к диагностическим ошибкам, и больные с инсулиномой длительно и безуспешно лечатся от самых разнообразных заболеваний.

Концентрация глюкозы в крови человека поддерживается в относительно узких пределах – 3,2, – 6,0 ммоль/л. Гипогликемией принято считать концентрацию глюкозы в крови ниже 2,5–2,8 ммоль/л у мужчин и менее 2,0–2,2 ммоль/л у женщин.

Выраженная гипогликемия может иметь место не только при инсулиноме, но и при тяжелых поражениях паренхимы печени, нарушении реабсорбции глюкозы при серьезных заболеваниях почек, при опухолях надпочечников, гипофункции и атрофии передней доли гипофиза, гипофункции щитовидной железы. В некоторых случаях она развивается через 2–4 часа после приема пищи – это реактивная или компенсаторная гипогликемия из-за избыточного выброса инсулина (как следствие гипергликемии).

Гипогликемическое состояние наблюдается также при бронхогенном раке, злокачественных опухолях поджелудочной железы, желудка, печени, феохромоцитоме, саркомах (фибро- и дерматофибросаркоме, липосаркоме, ретикулосаркоме и лейомиосаркоме). Нередко оно обусловлено эктопической продукцией инсулиноподобного пептида. Злокачественная опухоль, функционирующая в организме как «насос», «ловушка» глюкозы (В.С. Шапот, 1975), создает тенденцию к гипогликемии, которая до определенного времени ком-

пенсируется стимулированным глюконеогенезом (В.С. Шапот, 1975). Однако при больших солидных или быстрорастущих опухолях компенсаторные механизмы становятся недостаточными и у больного развивается гипогликемия.

Паранеопластическая гипогликемия является поздним симптомом злокачественного процесса и свидетельствует о запущенности заболевания.

Одним из постоянных симптомов, характерных для инсулиномы, является чувство голода, которое становится особенно сильным перед приступом гипогликемии. У 50% больных выявляется избыток массы тела, в основном из-за частого приема пищи. Большое значение в диагностическом плане имеет указание больного на то, что он всегда при себе имеет что-нибудь сладкое: конфеты, сахар, шоколад, сладкие булочные изделия.

Развитие гипогликемического синдрома может быть медленным, в других случаях он выявляется остро в виде гипогликемического криза. Имеются сообщения о приступах гипогликемии как о первом клиническом симптоме некоторых злокачественных опухолей (М.Е. Мозговая, Т.И. Романцова, 1992; В.В. Смирнов, А.Е. Гаврилова, 2010).

Клиническая картина медленно нарастающей гипогликемии характеризуется общей слабостью, головокружением, сердцебиением, стойким чувством голода, расстройством психической деятельности. Явления эти постепенно прогрессируют; может наступить гипогликемическая кома.

Выделяют несколько стадий развития гипогликемического состояния, которые различаются по степени выраженности клинических проявлений.

Гипогликемия может развиваться постепенно. В начальной стадии появляется легкая утомляемость при физическом и умственном напряжении.

Для второй стадии характерны дрожь, холодный пот, сердцебиение, бледность, резкая слабость, головокружение, острое ощущение голода, сосущие боли в подложечной области. Появляются гипотония, брадикардия, иногда – сжимающие боли за грудиной, головные боли, сонливость. Такая симптоматика свойственна возбуждению парасимпатического отдела вегетативной нервной системы. Во время приступа уровень глюкозы в крови падает, как правило, до очень низких цифр (меньше 2,0 ммоль/л), а содержание иммунореактивного инсулина становится выше уровня, определяемого натощак. В отличие от дем- пинг-синдрома данное состояние кратковременно и непостоянно.

На третьей стадии к перечисленным симптомам присоединяется притупление нервной чувствительности, исчезновение страха перед надвигающимся приступом, иногда возникают галлюцинации.

В четвертой стадии отмечается усиление дрожи, которая может перейти в конвульсии или припадки типа эпилепсии. При отсутствии врачебной помощи больной впадает в коматозное состояние.

Острый гипогликемический криз клинически проявляется внезапно наступающим приступом резкой общей слабости, потемнением в глазах, головокружением, головной болью. Больные покрываются холодным потом, кожные покровы становятся бледными, начинают дрожать конечности, появ-

ляется сердечная боль стенокардического типа, артериальное давление падает, возникает чувство голода, одолевает сонливость. Приступ обычно возникает натощак – спустя 1,5–3 часа, а иногда и 5 часов после еды. При этом больной вынужден немедленно сесть или принять горизонтальное положение. Прием пищи, особенно сладкой, быстро улучшает состояние, что отличает такой приступ от демпинг-синдрома (О.Л. Дрямкина и соавт., 1997; А.А. Шалимов и соавт., 1986).

При острой гипогликемии у больного развивается прекоматозное или коматозное состояние. Сознание спутанно или полностью отсутствует, выступает холодный пот, кожные покровы бледнеют, отмечается резкая сердечная слабость – вплоть до развития коллапса.

Особое внимание следует обратить на «нормализацию» содержания сахара в крови у онкологического больного, ранее страдавшего сахарным диабетом. Нормогликемия у такого больного – обманчивое явление и служит плохим прогностическим признаком, поскольку при паранеопластической гипогликемии диабет не компенсируется, а напротив, усугубляется, так как к ранее существовавшей инсулярной недостаточности присоединяется недостаточность глюкокортикоидной функции надпочечников и/или адренотропной функции аденогипофиза.

У больных с «компенсированным» на фоне злокачественной опухоли сахарным диабетом всегда имеется не только тяжелое нарушение углеводного обмена, но и нарушение метаболизма белков, расстройство энергетического и водно-электролитного обмена (Е.М. Дедкова, А.С. Рабен, 1977). Удаление опухоли нормализует сдвиги, вызванные системным действием злокачественной опухоли, и приводит к рецидиву диабета.

Гипогликемический паранеопластический криз нужно отличать от острой гипогликемии, возникающей в результате передозировки инсулина, вводимого с терапевтической целью.

Клиническая картина инсулиномы аналогична клинической картине гипогликемического синдрома, которые встречаются при различных заболеваниях.

Клинические проявления инсулиномы – результат гиперинсулинемии и гопогликемии. Степень тяжести гипогликемии в каждом отдельном случае будет свидетельствовать об индивидуальной чувствительности больного к инсулину и недостатку сахара в крови, так как больные по-разному переноят гипогликемию.

В классическом варианте инсулинома проявляется триадой симптомов Уиппла (Whipple):

–возникновение приступов гипогликемии натощак или через 2–4 часа после еды и при длительном воздержании от приема пищи, а также физической нагрузке. Развитие приступа гипогликемии обусловлено внезапным выбросом

вкровь больших количеств инсулина;

–снижение концентрации глюкозы в крови натощак или во время приступа до 2,7 ммоль/л в крови и ниже, что сопровождается нейропсихическими

нарушениями с разнообразными психовегетативными расстройствами, потерей сознания, вегетативной дистонией и двигательным нарушениями;

– быстрое купирование гипогликемического приступа внутривенным введением концентрированной глюкозы или пероральным приемом сахара, сладкого питья, конфет.

Инсулиномы высвобождают инсулин непостоянно проявляясь приступами гипогликемии, которые периодически рецидивируют с различной частотой, без определенной закономерности. Приступ наступает в утренние часы, а также при пропуске очередного приема пищи, при физическом и психическом перенапряжении. Длительность приступа колеблется от нескольких минут до 1–2 часов. Он может сопровождаться неврологической симптоматикой, возбуждением, сменяющимся супорозным состоянием, нарушениями координации движений, эпилептиформными судорожными припадками, неадекватным поведением. Повторяющиеся приступы гипогликемии постепенно приводят к снижению памяти и интеллекта, развитию депрессивных состояний.

Следует отметить, что не меньшее значение имеют симптомы, которые развиваются в межприступном периоде, так как они отражают повреждающее влияние гипогликемии на центральную нервную систему. Нервно-пси- хические расстройства занимают ведущее место в межприступном периоде заболевания, характеризуются полиморфизмом и отсутствием каких-либо специфических симптомов. Нарушения высшей нервной деятельности в межприступном периоде выражаются в снижении памяти и умственной трудоспособности, безразличия к окружающему, потере профессиональных навыков. В тяжелых случаях больные не помнят произошедших с ними событий. Решающее значение в развитии расстройств психики имеет не продолжительность заболевания, а ее тяжесть.

Лечение

Консервативная терапия при инсулиноме включает купирование и профилактику гипогликемических состояний, воздействие на опухолевой процесс с помощью различных гипергликемических средств.

Назначается частое, дробное питание с высоким содержанием углеводов. Консервативное лечение инсулиноактивных аденом не дает длительного эффекта и применяется до операции с целью предупреждения системных

проявлений заболевания и возникновения его осложнений.

При гипогликемическом кризе необходима срочная врачебная помощь, а именно внутривенное введение глюкозы с биохимическим контролем уровня гликемии. Острый приступ гипогликемии купируют приемом сахара или внутривенным введением 40%-ного раствора глюкозы. Во время затяжного приступа в качестве контринсулярных средств оправдано применение адреналина или эфедрина.

Для купирования легкой и средней степеней тяжести заболевания показано консервативное лечение: больному достаточно съесть примерно 100 г хлеба или выпить раствор сахара (1 ст. ложка на ½ стакана воды). Можно употреблять и другие продукты, богатые легкоусвояемыми углеводами (мед, варенье, конфеты). Назначаются высококалорийная диета, витамины, общеукрепляющие средства.

При тяжелой степени гипогликемии с потерей сознания немедленно вводят внутривенно струйно 40–100 мл 40%-ного раствора глюкозы. При отсутствии эффекта внутривенно дополнительно вводят еще 50 мл 40%-ного раствора глюкозы. Если сознание не восстанавливается, переходят на внутривенное капельное введение 5%-ного раствора глюкозы. Подкожно, внутримышечно или внутривенно вводят 1,0 мл глюкагона, после чего сознание возвращается в течение 5–20 минут.

Для борьбы с тяжелой гипогликемией используют также гидрокортизон по 150–300 мг внутривенно или внутримышечно.

Для профилактики отека мозга при затянувшейся коме внутривенно вводят 15%- или 20%-ный раствор маннитола из расчета 0,5–1,0 г/кг. Для улучшения метаболизма применяются глюкоза, кокарбоксилаза по 100 мг внутримышечно и 5,0 мл 5%-ного раствора аскорбиновой кислоты. Применяются сердечные и сосудистые препараты.

Назначаются диазоксид по 300–500 мг в сутки, подавляющий секрецию инсулина, а также глюкагон или соматостатин. Синтетический аналог соматостатина – октреотид эффективно подавляет высвобождение инсулина у 50%-н х больных инсулиномой.

Хирургическое лечение

При установлении локализации инсулиномы показано как можно более раннее оперативное лечение с целью уменьшения гипогликемии и общих нарушений, предотвращения возможных поражений центральной нервной системы и других необратимых изменений в организме, обусловленных гипогликемией.

Больные с паранеопластической гипогликемией нуждаются в оперативном лечении, так как это единственный способ избавить их от гипогликемических кризов (В.И. Филин, Д.М. Костюченко, 1994; Н.М. Кузин и соавт., 1998).

Таким образом, наиболее эффективным лечением инсулином в большинстве случаев при установлении локализации опухоли является хирургическое, которое заключается в энуклеации опухоли, дистальной резекции поджелудочной железы. Во время операции проводится мониторирование уровня глюкозы в крови. Резкий и стойкий подъем уровня глюкозы в крови свидетельствует о достаточном объеме и надежности вмешательства на поджелудочной железе.

При невозможности полного удаления опухоли или наличии метастазов проводится консервативное лечение, оно необходимо также при отказе пациента от оперативного лечения.

Консервативное лечение включает:

–противоопухолевую химиотерапию (5-фторурацил и др.);

–гормонотерапию (аналоги соматостатина, октреотид);

–иммунотерапию (интерферон-альфа);

–устранение или снижение симптомов гипогликемии (диазоксид, глюкокортикоиды, фенитоин).

При отсутствии эффекта в схему лечения добавляют альфа-интерферон, уменьшающий выработку опухолью гормонов и препятствующий пролиферации опухоли.

Октреотид назначают по 200 мг 3 раза в день, альфа-интерферон – по 5 млн ЕД 3 раза в неделю.

При отсутствии эффекта от терапии октреотидом и альфа-интерфероном применяют химиотерапию (И.Н. Денисова, 2010; В.В. Смирнов, А.Б. Гаврилова,

2010).

Для предупреждения приступов пароксизма гипогликемии назначают внутрь диазоксид по 200–800 мг в сутки.

СОМАТОСТАТИНОМА

Соматостатинома – опухоль из D-клеток островкового аппарата поджелудочной железы, продуцирующих соматостатин. Злокачественная форма соматостатиномы составляет до 90% всех случаев, дает метастазы в печень, в нервные ганглии.

Распространенность

Составляет 1 случай на 4 млн человек. Наиболее частая локализация – головка поджелудочной железы. Размер опухоли достигает 2–10 см. Помимо поджелудочной железы она может локализоваться в двенадцатиперстной кишке, других отделах тонкой кишки и изредка в желчевыводящих протоках (Я.С. Циммерман, 2009). При внепанкреатической локализации соматостатиномы торможение секреции других интестинальных гормонов слабее или вовсе отсутствует.

Клиническая симптоматика

В физиологических условиях соматостатин тормозит секрецию инсулина и продукцию почти всех гастроинтестинальных гормонов – гастрина, секретина, холецистокинина и др. Он оказывает прямое действие на желудок, желчный пузырь, поджелудочную железу и тонкую кишку.

Клиническая картина соматостатиномы проявляется симптомами, обусловленными избыточным образованием соматостатина, а также связана с самим опухолевым ростом.

Торможение секреции инсулина приводит к развитию умеренно выраженного сахарного диабета; уменьшение образования секретина и холецистопанкреозимина (ХЦК-ПЗ) – к эндокринной недостаточности поджелудочной железы, ухудшению всасывания жиров и кальция, диарейному синдрому, сте-

аторее, дилатации желчного пузыря и стазу желчи, способствуя образованию желчных камней. Для соматостатином типично сочетание сахарного диабета легкого течения, стеатореи и желчнокаменной болезни.

Торможение синтеза гастрина приводит к гипохлоргидрии, мотилена – к угнетению кишечной перистальтики, а вазоактивного интестинального полипептида – к ухудшению кровоснабжения поджелудочной железы и тонкой

В связи с этими нарушениями развивается диспепсический синдром – появляются отрыжка, тошнота, рвота, дискомфорт в эпигастрии после приема пищи, снижение аппетита, диарея, снижение массы тела.

Соматостатиномы, локализованные в поджелудочной железе, помимо соматостатина, могут образовывать и другие гормоны: гастрин, глюкагон, мотилин, вазоактивный интестинальный пептид.

Лечение

Радикальным методом лечения соматостатином является хирургическое, при котором проводится энуклеация опухоли или панкреатодуоденэктомия.

По показаниям при наличии метастазов проводится химиотерапевтическое лечение с применением стрептозотоцина, 5-фторурацила, доксирубицина, дакарбазина. В качестве симптоматических средств применяют глюкокортикоиды, октреотид.

Литература

1.Атанов Ю.П. Клинико-морфологические признаки различных форм деструктивного панкреатита/Ю.П. Атанов // Хирургия. – 1991. – № 11. – С.

62–65.

2.Барона Дж.Х., Муди Ф.Г. Гастроэнтерология 1. Пищевод, желудок: Пер.

сангл./Под ред. Дж.Х. Барона, Ф.Г. Муди. – М.: Медицина, 1985. – 304

с.

3. Битти А.Д. Диагностические тесты в гастроэнтерологиии: Пер. с англ. – М.: Медицина, 1995. – 224 с.

4.Блахов Н.Ю. Диагностика, прогнозирование и лечение острого панкреатита/Н.Ю. Блахов, Д.И. Пацай. – Минск: БГМУ, 2008. – 72 с.

5.Богер М.М. Панкреатиты/М.М. Богер. – Новосибирск: Наука, 1984. – 216 с.

6.Бондарь З.А., Тужилин С.А., Михайлова О.М. Синдром Вернера –

Мор-

рисона или «панкреатическая холера» // Терапевтический архив. – 1976. – № 10. – С. 137–140.

7.Брискин Б.С. Современные проблемы диагностики и лечения острого панкреатита/Б.С. Брискин, Г.С. Рыбаков, А.И. Шамин и др. // ТОП-меди- цина. – 1998. – № 1. – С. 5–11.

9.Валенкевич Л.Н Гастроэнтерология в гериатрии/Л.Н. Валенкевич. – Л.: Медицина, Ленингр. отделение, 1987. – 240 с.

10.Васильев Ю.В. Хронический панкреатит: диагностика и лечение/Ю.В. Васильев // Лечащий врач. – 2005. – № 2. – С. 10–

13.

11.Васильев Ю.В. Ферментные препараты в терапии хронического панкреатита/Ю.В. Васильев // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2008. – № 3. – С. 102–107.

железы // Клиническая медицина. – 1998. – № 11. – С. 66–67.