6 курс / Гастроэнтерология / Диагностика_и_лечение_заболеваний_органов_пищеварения_Максимов_В

КАРЦИНОИДНЫЕ ОПУХОЛИ ЖЕЛУДОЧНОКИШЕЧНОГО ТРАКТА И ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Болезнь описана в начале ХIХ века. Карциноидные опухоли, относящиеся к апудомам, происходят из клеток нейроэндокринной системы (энтерохромаффинных Ec-клеток, клеток Кульчицкого, локализующихся во всех отделах желудочно-кишечного тракта и вырабатывающих биологически активные вещества, главным образом серотонин. Помимо серотонина некоторые карциноидные опухоли продуцируют гистамин, полипептидные гормоны и медиаторы (гастрин, глюкагон, инсулин, кинины и др.).

Распространенность, локализация

Карциноидные опухоли относятся к числу редко встречающихся заболеваний. Они могут поражать любой отдел желудочно-кишечного тракта (пищевод, желудок, двенадцатиперстную кишку, тощую, подвздошную кишки, аппендикс, ободочную кишку) и поджелудочную железу, составляя 0,1–0,5% всех злокачественных опухолей. Среди опухолей желудочно-кишечного тракта карциноиды встречаются в 0,4–1% всех случаев.

Локализация карциноидов в кишечнике достигает 39%, в аппендиксе – 26%, прямой кишке –15%, толстой кишке – 5–7%, в желудке –2–4%, в под-

желудочной железе –2–3%, в бронхах –10% (J. Hossain et al., 1989; Н.А.

Скуя, 1986; В.Д. Водолагин, Н.В. Жиркова, 1998; В.Б. Симоненко и соавт.,

1998; А.В. Калинин, 2010; В.Д. Забелина, 2010).

От 3 до 30% из них злокачественные, дающие метастазы в печень и лимфатические узлы. Размеры карциноидов могут быть различными. В большинстве случаев опухоли небольших размеров: от нескольких миллиметров, что создает определенные трудности для выявления первичного очага, до 1,5–7 см. В редких случаях размеры опухоли достигают 6–7 см. Консистенция карциноида плотно эластичная, на разрезе она имеет серо-желтую окра-

ску. Обычно опухоль располагается в подслизистом слое, слизистая оболочка над ней выглядит неизмененной.

Карциноиды часто встречаются у лиц 50–60 лет и почти одинаково часто среди мужчин и женщин.

Клиническая симптоматика

Клинической особенностью карциноидной опухоли является длительное скрытое течение с появлением карциноидного синдрома в поздней стадии. В большинстве случаев эти опухоли длительное время (до 10 лет) протекают бессимптомно. Особенно при небольших размерах, медленном росте без инфильтрации и сдавления окружающих тканей.

Карциноид – медленно растущая опухоль с относительно благоприятным течением, однако представление о ее доброкачественном характере в последние годы существенно изменилось.

Клинически симптомокомплекс карциноидного синдрома характеризуется постепенной генерализацией процесса и зависит от того, какие биологически активные вещества высвободились из опухоли. В клиническом плане карциноидный синдром включает картину симптоматики со стороны органов желудоч- но-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы и нервной системы. Классическая триада карциноидного синдрома включает следующие признаки:

–сосудистые кризы, сопровождающиеся приступами гиперемии и приливов крови с покраснением лица, шеи, туловища, приступами бронхоспазма;

–диарею, обусловленную гипермоторикой кишечника на фоне избыточной секреции серотонина;

–развитие эндокардиального фиброза с отложением карциноидных бляшек на створках трехстворчатого клапана, клапана легочной артерии.

Самый характерный признак карциноида – развитие приступообразного карциноидного синдрома, связанного с выбросом в кровь серотонина из опухоли. Клиника карциноидного синдрома многообразна и зависит от локализации, от продуцируемых опухолью других биологически активных веществ, наличия метастазов первичной опухоли. В связи с этим описано несколько вариантов карциноидного синдрома: синдром Кассиди – Шольте

(Cassidy-Sholte); синдром Steiner-Voerner; синдром Hedinger; Синдром BiorkThorson; синдром Jules Verne.

Изменения кожи – наиболее постоянное проявление карциноидного синдрома. Характерным является изменение окраски кожных покровов верхней половины туловища, иногда это единственный симптом заболевания, который замечает врач и окружающие. На коже появляются ярко-красные пятна неправильной формы, часто вокруг основания шеи и на руках. Цвет кожи может изменяться от красного до цианотического, становятся видны подкожные дилатированные сосуды.

Приливы обычно возникают внезапно, могут длиться от 1–2 минут до нескольких часов и дней, иногда могут провоцироваться приемом алкогольных напитков или крепкого кофе, а также нервным напряжением. Приливы в дальнейшем могут быть как умеренными, так и выраженными. У некоторых больных гиперемия становится стойкой, может сопровождаться периорбитальным отеком и слезотечением, развиваются телеангиэктазии. Затем начинается приступ удушья, появляются головокружение, сердцебиение, выступает холодный пот, возникает ощущение острого голода.

Абдоминальные проявления карциноидного синдрома обусловлены влиянием серотонина на моторику желудочно-кишечного тракта и секрецию. Появляются схваткообразные постоянные или периодические боли в животе, чаще в правой подвздошной области. У больных начинаются тошнота, рвота, тенезмы, приступы кишечной колики, тяжелая диарея. Диарею при карциноидном синдроме едва ли можно отличить от поноса другого происхождения. Диарея при карциноиде обычно связана с повышенной моторикой кишечника, обусловленной воздействием серотонина, и лишь иногда она может быть вторичной (В.Д. Забелина, 2010).

Частота приступов в начале заболевания редкая (один раз в неделю), в дальнейшем число их растет до 10 раз в сутки и более.

Дефекация у таких больных может быть до 30 раз в сутки. При тяжелом течении заболевания с выраженной диареей развивается синдром мальабсорбции с полифекалией и стеатореей. Иногда диарейный синдром появляется задолго до возникновения типичных приливов. Нередко возникают приступы частичной или полной кишечной непроходимости. Может появиться отек лица, рук, туловища, развиться сердечная недостаточность.

Кроме того, возможны приступы, подобные бронхиальной астме, дыхание становится свистящим, появляется одышка. Явления бронхоконстрикции также обусловлены фиброзными разрастаниями в стенке бронхов.

Появление приливов может быть связано с поступлением в кровь избыточного количества брадикинина, секретируемого карциноидной опухолью. Поступая в кровяное русло, он вызывает вазодилатацию кожных сосудов и активирует потоотделение. При повторных кризисах кожа становится резко цианотичной с множеством сетчаторасширенных сосудов и напоминает кожу больного полицитемией.

Кроме серотонина карциноидные опухоли могут выделять другие тканевые гормоны, прежде всего гистамин, простагландины и высокоактивный вазодилататор брадикинин, вызывающие аллергические дерматозы. Считается, что приливы при этом синдроме косвенно связаны с симпатической стимуляцией, ответственной за активацию калликреина – фермента, ускоряющего образование кининов плазмы крови. Вследствие этого увеличивается проницаемость капилляров, развиваются фиброзные изменения соединительной ткани.

Иногда на первый план выступают симптомы нарушения функции сер- дечно-сосудистой системы. Под действием больших концентраций серо-

тонина и при длительном течении заболевания может поражаться трехстворчатый (стеноз, недостаточность) клапан правого сердца со стенозом клапанов легочной артерии. Наблюдаются тахикардия, боли в области сердца, повышенное артериальное давление, изменения ЭКГ метаболического и ишемического характера. Метаболические нарушения приводят ко вторичным изменениям сердца, сопровождаются фиброзом сердечных клапанов, что приводит к развитию их недостаточности. Серотонин, попадая через легочную артерию в малый круг кровообращения, в легочном микроциркуляторном русле инактивируется, поэтому левые отделы сердца не поражаются.

Вовлечение в патологический процесс коронарных артерий вызывает коронароспазм и приступы стенокардии.

Карциноидные опухоли протекают относительно доброкачественно, однако они способны метастазировать в другие органы, нередко приводя к тяжелым последствиям. Метастазы появляются на поздней стадии заболевания.

По локализации кожных проявлений этого синдрома нередко можно определить место нахождения первичной опухоли. При карциноиде подвздошной кишки возникают приливы в области лица и шеи, длящиеся несколько минут. Опухоли бронхиального дерева провоцируют приливы к лицу, они способны держаться несколько часов или дней. Приливы, связанные с опухолями желудка, характеризуются появлением волдырей, которые могут возникать на любых частях тела, но наиболее часто поражаются ладони и подошвы (Р.Б. Тейлор, 1988; В.Б. Симоненко и соавт., 1998; А.С. Логинов и соавт., 1998).

Лечение

Для лечения карциноидной опухоли и карциноидного синдрома применяются фармако- и химиотерапия, хирургические методы. Консервативное лечение включает лечебное питание с исключением продуктов, содержащих много серотонина (грецкие орехи, бананы, киви и др.).

Назначают антагонисты серотонина – ципрогептадин (12–16 мг/сут), метисергид (6–8 мг/сут), блокаторы Н1- и Н2-гистаминовых рецепторов. Для симптоматической терапии используют некоторые антидепрессанты: флуоксетин (прозак) по 20 мг в день утром; сертралин (золофт) по 50 мг 1 раз в сутки; флувоксамин по 100 мг однократно вечером; пароксетин (паксил) по 10–20 мг 1 раз в сутки.

С целью угнетения моторной активности кишечника и борьбы с диареей применяется алосетрон (селективный антагонист 5-НТ3-серотониновых рецепторов), он уменьшает частоту дефекаций. Алосетрон (лотронекс) назначается по 1 мг 2 раза в день, в течение 6–8 недель.

Уменьшение диарейного синдрома и сокращение числа дефекаций, угнетение кишечной перистальтики и секреции достигается применением октре-

отида – синтетического аналога соматостатина, угнетающего синтез серотонина, гастрина и вазоактивного интестинального полипептида. Его назначают в дозе 100 мкг подкожно 3 раза в день в течение 7–8 дней с возможным увеличением дозы до 200–250 мкг, 3–4 раза в день. Особенно показано его применение при карциноидных кризах. В целом октреотид устраняет карциноидные симптомы у 80–90% больных.

Внастоящее время для лечения карциноидного синдрома применяют длительно действующие аналоги соматостатина – ланреотид (октреотид депо). Ланреотид применяется в дозе 10–30 мг, вводится внутримышечно 1–2 раза в месяц.

При наличии показаний при карциноидном синдроме применяется химиотерапевтическое лечение. Назначаются: 5-фторурацил, циклофосфамид (циклофосфан), стрептозотоцин или доксирубицин, этопозид (этозид) и др.

Внекоторых случаях назначается симптоматическое лечение, дающее только кратковременный эффект. Применяется комбинация блокаторов H1 и Н2-гистаминовых рецепторов с преднизолоном, что способствует подавлению выделения брадикинина, а также метил-допа, блокирующего выделение серотонина.

При локализации карциноидных опухолей в двенадцатиперстной кишке или поджелудочной железе возможно оперативное лечение.

СИНДРОМ КАССИДИ – ШОЛЬТЕ (M. СASSIDY, A.J. SCHOLTE)

Синдром является характерным для метастазирующего гормонально-ак- тивного карциноида тонкой кишки. Опухоль исходит из клеток Кульчицкого. Метастазирование происходит в регионарные и ретроперитонеальные лимфатические узлы, печень, желчные пути, поджелудочную железу, брюшину, надпочечники, кости, мозг, яичники, предстательную железу.

Клиническая картина представлена абдоминальными, сердечно-сосуди- стыми, кожными, кардиальными и метаболическими симптомами.

Первым клиническим проявлением карциноида является упорный понос. Он возникает вследствие повышенной продукции серотонина метастазирующими клетками карциноида. Затем появляются все учащающиеся приливы: в течение нескольких секунд появляется пурпурный цвет кожи лица, шеи, груди и плеч. Он исчезает через 2–3 минуты. Возникают ощущение жара, общее недомогание.

Карциноид может привести к развитию стеноза с явлениями полной или частичной непроходимости тонкой кишки.

Лабораторные данные: лейкоцитоз, повышенная СОЭ, особенно в период кризов, гипогликемия, анемия гипохромного типа, повышение содержания серотонина в крови и 5-оксииндолуксусной кислоты в моче, гиперфосфатемия (В.Б. Симоненко и соавт., 1998).

В случаях фиброзных изменений эндокарда правого сердца при карциноиде тонкой кишки появляется синдром Гедингера, обусловленный прямым воздействием серотонина на сердце.

ГЛЮКАГОНОМА

Глюкагонома – аденома альфа-клеток поджелудочной железы, секретирующая глюкагон.

Распространенность, локализация

Редкое заболевание, частота ее выявляемости распределяется неравномерно, составляя примерно от 1 до 13 случаев на 20 млн населения в год. Глюкагонома составляет до 1% от всех эндокринных опухолей органов гастроэнтеропанкреатической зоны (Ю.А. Кучерявый, 2009). Примерно в 70– 80% случаев аденома носит злокачественный характер, давая метастазы в печень, кости, перипанкреатические лимфатические узлы, надпочечники, брюшину, яичники.

Опухоль локализуется в поджелудочной железе, чаще в ее хвостовом отделе; размеры колеблются от 3–6 до 30 см в диаметре. Возраст больных 40– 60 лет. Чаще болеют женщины, соотношение с мужчинами составляет 5 : 1.

Клиническая симптоматика

Вообще синдром глюкагономы может быть причислен к паранеопластическим, поскольку он полностью исчезает после радикального лечения.

Проявления глюкагоном весьма характерны и вариабельны. Следует отметить, что симптомы этой опухоли неспецифичны, но в своей совокупности характеризуются следующими клиническими проявлениями:

1) сахарный диабет в клинически выраженной форме или в виде нарушения теста толерантности к глюкозе; 2) поражение кожи и слизистых оболочек, кожный зуд; 3) похудение; 4) анемия; 5) тромбоэмболия (З.И. Левитская и соавт., 1985; И.В. Маев, Ю.А. Кучерявый, 2008; Ю.А. Кучерявый, 2009).

Признаки сахарного диабета могут быть различной степени тяжести. Инсулинозависимый тип сахарного диабета выявляется примерно в 30% слу-

чаев. Сахарный диабет характеризуется, как правило, стабильным течением, без явлений кетоацидоза.

Одним из отличительных признаков данного заболевания являются характерные изменения в коже, которые начинаются с высыпаний в виде шелушащихся эритематозных пятен, папул, красных отечных бляшек, переходящих в вялые пузыри. На месте пузырей рано образуются корки, на местах, подвергающихся трению, возникают мокнущие очаги. Высыпания начинаются в разных местах и сразу широко распространяются. После их рубцевания на коже остается коричневая пигментация.

Высыпания имеют тенденцию к разрешению из центра с образованием распространяющейся анулярной корки красного цвета (некротическая мигрирующая эритема). Излюбленное место локализации кожных проявлений

– места трения, давления, на дистальных отделах конечностей, кожные складки, нижняя стенка живота, промежность. Высыпания сопровождаются мучительным кожным зудом. Поражение кожи протекает циклично. Весь цикл кожных проявлений длится 7–10 дней, сменяясь ремиссией. Появление кожных поражений при глюкагономе связывают с образованием опухолью гипотетически дерматотоксических веществ.

Поражения кожи у этих больных часто сочетаются с анулярным хейлитом, стоматитом, вагинитом, дистрофическими изменениями ногтей. Язык становится гладким, болезненным, сосочки интенсивно краснеют, развивается глоссит. В тяжелых случаях губы становятся сухими, появляются язвочки в углах рта и темно-красная перибуккальная эритема. Обострение сменяется ремиссиями и новыми обострениями в течение нескольких месяцев и даже лет.

Симптоматика глюкагономы проявляется также «абдоминальными» жалобами: тошнотой, рвотой, анорексией, а также диарейным синдромом. Несколько реже больных беспокоят боли в животе, запоры сменяются поносами, эпизодически происходит недержание мочи и кала. Диарея возникает у 15% больных, у других пациентов возможны запоры из-за подавления глюкагоном кишечной моторики.

У небольшой части больных гликагономой может наблюдаться рецидивирующий тромбоз глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболия мелких вен легочной артерии.

Выраженное похудение у таких больных является отражением нарушений гормонального гомеостаза.

Лечение

Лечение глюкагономы может быть симптоматическим, хирургическим и/или химиотерапевтическим. Следует подчеркнуть, что в отличие от других опухолей, при глюкагономах симптоматическое лечение способно значи-

тельно улучшить качество жизни больных, поэтому его можно и нужно применять параллельно со специализированным лечением.

Симптоматическое лечение направлено на восстановление массы тела, уменьшение клинико-лабораторных проявлений белково-энергетической недостаточности и анемии, нормализацию гликемии, улучшение состояния кожи, профилактику венозных тромбозов и тромбоэмболических осложнений и тем самым улучшение качества жизни.

Симптоматическое лечение включает назначение высококалорийной диеты, сбалансированную по эссенциальным факторам питания и обогащенную витамино-минеральным антиоксидантным комплексом. Назначают препараты цинка. Применяют глюкозу внутривенно с комплексом аминокислот, антибиотики, глюкокортикоиды, антикоагулянты для предотвращения венозных тромбозов. Сахарный диабет в ряде случаев требует только диетического лечения, реже проводится инсулинотерапия.

Как известно, соматостатин эффективно тормозит высвобождение глюкагона из опухоли. Применяются синтетические аналоги соматостатина – октреотид, ланреотид, октреотид-депо. В настоящее время применение данных препаратов в качестве предоперационной подготовки больных с синдромом глюкагономы в течение 2–6 недель и более позволило снизить интра- и послеоперационный риск.

Для предоперационной подготовки применяется октреотид, который предотвращает высвобождение глюкагона из опухоли и временно купирует абдоминальные проявления гиперглюкагонемии. Октреотид назначают в дозе 150 мкг 3 раза в день.

Кроме того, применение аналогов соматостатина дало возможность лечить синдром глюкагономы в течение длительного периода времени, что особенно важно для тех больных, которым невозможно выполнить радикальную операцию или провести эффективную химиотерапию.

Специализированное лечение включает хирургическое вмешательство и противоопухолевую химиотерапию либо комбинацию этих методов. Хирургическое лечение является радикальным методом лечения глюкагономы.

При невозможности оперативного лечения опухоли и ее метастазов используется химиотерапевтическое лечение 5-фторурацилом, винкрестином, стрептозоцином, доксорубицином, туберцидином, циклофосфамидом – раздельно или в сочетанном виде. Однако следует признать, что химиотерапия, как правило, не эффективна при лечении глюкагономы.

ИНСУЛИНОМА, ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

Инсулинома представляет собой опухоль бета-клеток островкового аппарата поджелудочной железы, секретирующую избыточное количество инсулина, что проявляется приступами гипогликемических симптомов

Глюкоза – является основным источником энергии для нервных клеток и единственным для эритроцитов. В качестве энергетического субстрата мозг не может, в отличие от других органов, использовать жирные кислоты. На функционирование головного мозга расходуется примерно 1/5 всей глюкозы, поступающей в организм. Мозг человека нуждается в 6 г глюкозы в час, прекращение поступления в кору головного мозга глюкозы на 5–7 минут вызывает необратимые изменения – гибнут наиболее дифференцированные элементы коры.

Распространенность, локализация

Инсулинома составляет до 70–75% случаев гормонально активных опухолей поджелудочной железы. Частота обнаружения инсулином составляет 1 случай на 250 тыс. – 1,25 млн населения (И.В. Маев, Ю.А. Кучерявый, 2008;

Я.С. Циммерман, 2009). Инсулиномы появляются у лиц в возрасте 45–60 лет,

уженщин их обнаруживают в 1,5–2 раза чаще, чем у мужчин.

Вподавляющем большинстве случаев инсулиномы локализуются в поджелудочной железе, и лишь в 1% случаев – в стенке двенадцатиперстной кишки, желчном пузыре, стенке тощей кишки, дивертикуле Меккеля. Инсулинома может располагаться в любом отделе поджелудочной железы, но чаще выявляется в хвосте и теле. Размеры инсулином, как правило, не превышают 2 см, причем в 90% случаев превалируют одиночные опухоли, в 10% – множественные