6 курс / Гастроэнтерология / Диагностика_и_лечение_заболеваний_органов_пищеварения_Максимов_В

Применяются и другие тесты: с глюконатом кальция, диоксидом, подавлением секреции С-пептида.

Лабораторная диагностика соматостатином поджелудочной железы основывается на высоком содержании сывороточного соматостатина, которое может превышать более 10 000 пг/мл (у здоровых лиц – менее 50 пг/мл).

Может применяться тест с толбутамидом, при введении которого наблюдается повышенное содержание соматостатина, а содержание инсулина в крови не изменяется.

Инструментальное обследование

Одновременно с установлением диагноза нейроэндокринной опухоли радиоиммунным методом проводится комплексное инструментальное исследование – определение конкретной локализации опухоли, наличие метастазов и оценка возможности хирургического вмешательства. Основные задачи инструментальной диагностики – выявление заболевания на ранних стадиях.

Для визуализации опухоли и установления ее локализации широко применяются трансабдоминальная и эндоскопическая ультрасонография, компьютерная и магнитно-резонансная томография, ультраселективная ангиография. Проводится ФГДС или рентгенологическое исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Характерными неспецифическими признаками гастрином при рентгенологическом исследовании являются: большое количество секреторной жидкости в желудке натощак при отсутствии стеноза, гипертрофия складок слизистой оболочки; наличие язв, как правило, больших размеров, с пенетрацией в соседние органы, иногда с атипичной локализацией.

При эндоскопическом исследовании определяется язва больших размеров со значительным отеком слизистой оболочки, эрозиями, повышенная кровоточивость окружающих тканей (А.А. Шалимов и соавт., 1986; Ф.И. Комаров, А.Л. Гребенев, 1996; В.Т. Ивашкин, Т.Л. Лапина, 2008). Подобные рентгенологические и эндоскопические изменения косвенно свидетельствуют о значительном увеличении желудочной секреции и агрессивном течении симптоматических язв при синдроме Золлингера – Эллисона.

Рентгенография грудной клетки проводится с целью выявления метастазов. УЗИ органов брюшной полости, щитовидной железы, надпочечников и других органов осуществляется с целью выявления первичного очага, метастазов, сочетанной патологии других эндокринных желез. При необходимости проводится эндоскопическая ультрасонография, которая позволяет выявить опухоли в головке поджелудочной железы, стенке двенадцатиперстной кишки.

Компьютерная томография и МРТ, селективная абдоминальная ангиография и радиоизотопное сканирование костей проводят для определения ло-

кализации гастриномы, исключения эндокринной неоплазии 1-го типа и метастазов опухоли.

Наиболее точный метод определения местонахождения гастриномы – селективная абдоминальная ангиография.

Для установления локализации и размеров опухоли проводятся инструментальные исследования: трансабдоминальная и эндоскопическая ультрасонография, компьютерная и магнитно-резонансная томография.

В ряде случаев применение селективной ангиографии помогает выявить местонахождение опухоли поджелудочной железы и оценить ее размеры.

Использование методов визуализации позволяет определить расположение опухоли более чем в 75% случаев.

Комплексная диагностика карциноидной опухоли предусматривает рентгенологическое исследование, трансабдоминальную и эндоскопическую ультрасонографию, компьютерную и магнитно-резонансную томографию, эзофагогастродуоденоскопию с прицельной биопсией.

Обнаружение глюкагономы, как и других эндокринных опухолей поджелудочной железы, достигается применением УЗИ, компьютерной и магнит- но-резонансной томографии, селективной ангиографии. Помогает в диагностике селективная ангиография, ибо глюкагоном высоко васкуляризована. Как первичные опухоли, так и их метастазы визуализируются одинаково хорошо. Ангиография дополняет компьютерную томографию, так как она более чувствительна для выявления мелких метастазов в печени.

При проведении селективной ангиографии панкреатодуоденальной зоны удается выявить опухоль, если ее диаметр более 10 мм.

Применяется также сцинтиграфию с индием-111-октреотидом. Данный тест обладает высокой чувствительностью и специфичностью. Введенный внутривенно меченый препарат октреотида через 24–48 часов определяется на соматостатиновых рецепторах и при сцинтиграфии позволяет визуализировать опухоль. Тест может применяться как для внутриоперационного выявления опухоли и ее метастазов, так и для оценки радикальности проведенной операции.

Применение комплекса современных методов исследования позволяет до операции установить локализацию, размер и распространенность опухолевого процесса у 80–95% больных с инсулиномой. Окончательный диагноз устанавливают только после удаления опухоли и ее гистологического исследования.

ВИПОМА (СИНДРОМ ВЕРНЕРА – МОРРИСОНА, «ПАНКРЕАТИЧЕСКАЯ ХОЛЕРА», ВОДЯНИСТАЯ ДИАРЕЯ, ГИПОКАЛИЕМИЯ, АХЛОРГИДРИЯ)

Випома представляет собой эктопическую ортоэндокринную опухоль островкового аппарата поджелудочной железы, продуцирующую вазоактивный интестинальный полипептид, не являющийся продуктом жизнедеятельности островковых клеток в норме. Впервые описана в 1958 г. Редкое заболевание.

Распространенность, локализация

На долю випом приходится 3–4% всех нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы. Около 10% випом локализуется вне железы (почках, надпочечниках). Примерно 50% випом являются злокачественными и метастазируют в печень, лимфатические узлы. В 80–90% случаев випомы поджелудочной железы – одиночные новообразования, размером 2–8 см в диаметре. В половине случаев випома сочетается с умеренно выраженным сахарным диабетом.

Синдром может возникать при развитии как доброкачественных, так и злокачественных новообразований – приблизительно в равном соотношении. Чаще болеют женщины в возрасте 45–65 лет (Н.А. Скуя, 1986).

Випома, исходящая из D1-гормонально-активных клеток (продуцируют интестинальный пептид), вызывает релаксацию гладкомышечных элементов в сосудах, бронхах, нижнем пищеводном сфинктере. Кроме того, он стимулирует желудочную секрецию, секрецию панкреатического сока и бикарбонатов, а также высвобождает инсулин, глюкагон, соматостатин из эндокринных клеток островкового аппарата поджелудочной железы.

Клиническая симптоматика

Клинические проявления синдрома обусловлены эктопической продукцией опухолью вазоактивного интестинального полипептида (VIP), который препятствует реабсорбции воды и натрия в тонкой кишке, вызывая обильную диарею. Увеличение потери воды и электролитов через стенку кишечника приводит к развитию гипонатриемии, гипокалиемии, метаболического ацидоза и дегидратации организма, что сопровождается прогрессирующей потерей массы тела. Потеря воды за сутки составляет от 4 до 10 литров.

Вначале диарея имеет интермиттирующий характер, но затем постепенно нарастает, становится постоянной (объем фекалий – более 700 мл в день, иногда несколько литров).

Синдром Вернера – Моррисона отличается от синдрома Золлингера – Эллисона тем, что в первом случае не наблюдается гиперсекреции гастрина и связанных с этим обстоятельством клинических проявлений, в частности, повышенной кислотности и множественной ульцерации желудочно-кишеч- ного тракта.

Главная причина диареи при синдроме Вернера – Моррисона – высокая секреция секретиноподобного вещества, которое оказывает стимулирующее действие на железы тонкой кишки, вызывая продолжительный профузный водянистый понос (объем стула натощак превышает 750–1000 мл в сутки). Следует отметить, что при випоме голодание в течение 48–72 часов не приводит к исчезновению диареи.

Имеются различные варианты этой патологии: с наличием стеатореи и без нее, с сохраненной желудочной секрецией и ахлоргидрией, с симптоматикой сахарного диабета и без нее. Это связано с тем, что секретинсекретирующие и гастринсекретирующие опухоли встречаются как раздельно, так и вместе.

У 20% больных наблюдается приступообразное внезапное покраснение лица и верхней части туловища с ощущением прилива, иногда пациенты жалуются на появление пятнистой эритематозной сыпи, которая, возможно, связана с сосудорасширяющим действием вазоактивного интестинального полипептида.

Больные жалуются на стойкие боли в эпигастральной области, прогрессирующее похудение, периодические приступы озноба с подъемом температуры до 40ºС; проливные поты, поносы до 10–15 раз в сутки и объемом кала до 4–6 литров в сутки. Наряду со стеатореей и креатореей, гипокалиемией, ахлоргидрией нарастают слабость, ноющие боли в правом подреберье, вздутие живота. Возможны судорожные припадки за счет гипокальциемии. Часто наблюдаются сонливость, мышечная слабость, тошнота, рвота и спастические боли в животе

Заболевание характеризуется цикличностью, появлением эпизодов массивной водянистой диареи, которая со временем приводит к выраженной

дегидратации и гипокалиемии. Обычно одновременно теряются и бикарбонаты, что, как правило, влечет за собой развитие метаболического ацидоза. У половины больных наблюдается гиперкальциемия. Гиперкальциемия (кальций натощак более 3 ммоль/л) возникает у 25–75% больных, иногда випома сочетается с тетанией. Гипомагниемия (обусловленная диффузной диареей) также может вызвать приступы тетании.

Общая дегидратация и гипокалиемия приводят к нефропатии. У половины больных уменьшена толерантность к глюкозе с наличием явного или скрытого диабета. После успешной резекции опухоли углеводный обмен может нормализоваться (З.А. Бондарь и соавт., 1976).

Лечение

Лечение випом включает консервативные и оперативные методы. Первая стадия консервативного лечения випом – уменьшение выраженности секреторной диареи и восполнение потерь жидкости. Это достигается внутривенным введением жидкостей (порой до 6 литров в сутки), коррекцией гипокалиемии, метаболического ацидоза. С этой целью применяют синтетический аналог соматостатина – октреотид в увеличивающихся дозах или в некоторых случаях назначают октреотид с глюкокортикоидами. Подкожное введение октреотида по 50–1000 мкг каждые 6–8 часов вызывает быстрое и выраженное торможение диареи.

Наиболее эффективным методом лечения злокачественных випом является оперативное. Необходимо удаление локализованного узла опухоли, либо (по показаниям) – субтотальная или тотальная панкреатоэктомия.

При невозможности удаления опухоли прибегают к консервативной терапии

– введение солевых растворов и коррекция электролитных расстройств. Применяются препараты из группы нестероидных противовоспалительных

средств (диклофенак, индометацин и др.), подавляющие образование простагландинов, уменьшая тем самым симптомы диареи. Лечебный эффект глюкокортикостероидов реализуется за счет увеличения реабсорбции натрия и жидкости в тонкой и толстой кишках, что уменьшает диарею. Преднизолон применяется в дозе 60 мг в сутки, метипред по 48 мг в сутки.

При невозможности удаления злокачественной опухоли хирургическим путем применяется противоопухолевая химиотерапия: стрептозотоцин в сочетании 5-фторурацилом.

ГАСТРИНОМА. СИНДРОМ ЗОЛЛИНГЕРА – ЭЛЛИСОНА

Синдром Золлингера – Эллисона – синдром, обусловленный гипер-

гастринемией вследствие избыточной продукции гастрина гормонально- активной опухолью поджелудочной железы, исходящей из D-клеток островков Лангерганса. В небольшой части случаев опухоль продуцирует и другие гормоны: инсулин, глюкагон, соматостатин.

Опухоли могут быть доброкачественными, но чаще они злокачественные – 60–90% случаев. Имеют склонность к прогрессирующему росту, к лимфогенному и гематогенному метастазированию в печень, селезенку, легкие и другие органы.

Распространенность, локализация

Гастриномы среди всех нейроэндокринных опухолей занимают второе ме-

и в 50–60 % случаев они являются злокачественными. Размеры опухоли варьируют от 5 мм до 5–6 см в диаметре и более (Г. М. Маждраков, 1961; Ф. И. Комаров, Л. Гребенев, 1996; И. В. Маев, Ю. А. Кучерявый, 2008; Я. С. Циммерман, 2009).

Заболеваемость синдромом Золлингера – Эллисона в разных регионах мира вариабельна и колеблется в пределах 1–100 случаев на 10 млн населения. Считается, что около 0,1–1% пациентов с пептической язвой имеют это заболевание.

В большинстве случаев гастриномы локализованы в поджелудочной железе (40–80%), обычно в головке, реже в теле или хвосте железы, являются одиночными. Но могут располагаться вне железы, причем наиболее часто

(15–40%) – в стенке проксимальной части двенадцатиперстной кишки. Очень редко гастриному обнаруживают в воротах селезенки, брыжейке, желудке, печени (А.В. Калинин, 2010). Обычно гастринома выявляется в возрасте 40–50 лет, несколько чаще – среди мужчин (соотношение мужчины/женщины составляет 1,5-2 : 1). Гастринома растет медленно. В 10–40% случаев опухоль сочетается с другими эндокринными опухолями, являясь составляющей синдрома множественной эндокринной неоплазии (И.Б. Щепотин, А.С. Зотов,

2005).

Классификация

Для определения тактики лечения и прогноза гастриномы разделяют на:

–доброкачественные,

–злокачественные – их большинство (до 60%).

Различают два типа синдрома Золлингера – Эллисона, что имеет важное значение при выборе метода лечения и вида оперативного вмешательства.

При первом типе с типичной клинической картиной заболевания выявляется гиперплазия G-клеток слизистой оболочки антрального отдела и привратника. У этих больных помимо гиперплазии G-клеток повышен уровень гастрина в сыворотке крови и имеется гиперсекреция соляной кислоты как до, так и после стимуляции пентагастрином при отсутствии опухоли D- клеток в поджелудочной железе. Гиперплазия G-клеток может носить диффузный характер, принимая вид микроаденом, но опухоль не выявляется.

При втором варианте синдрома Золлингера – Эллисона обнаруживают опухоль или гиперплазию D-клеток поджелудочной железы и отсутствие изменения клеток антрального отдела желудка.

Клиническая симптоматика

Клиника этого синдрома определяется состоянием гиперпродукции гастрина и гастриноподобного вещества, выделяемых опухолью, при этом высокий уровень базальной секреции гормона (10 мэкв/ч и выше) сочетается с недостаточным секреторным ответом на гистамин.

У 20–25% больных с синдромом Золлингера – Эллисона гастринома является составной частью множественных эндокринных неоплазм 1-го типа и представляет собой аутосомно-доминантное заболевание с высокой степенью пенетрантности и вариабельности экспрессии гена. В таком случае у больных обнаруживают гиперплазию, аденому или карциному околощитовидных желез, островков поджелудочной железы и гипофиза (И.Г. Фомина, 2008). Гиперпаратиреоз определяют у 87% больных с синдромом множественной эндокринной неоплазии и почти у половины из них обнаруживают гастриному.

Для клинической картины характерны стойкие болевые ощущения значительной интенсивности в эпигастральной области, вначале сходные с таковыми при язвенной болезни, однако в динамике опухолевой прогрессии связь с приемом пищи утрачивается. У 90–95% больных синдромом Золлингера-Эл- лисона возникают язвы как в двенадцатиперстной кишке, так и в других отделах желудочно-кишечного тракта. У 14% больных – постбульбарные и у 11% больных в тощей кишке, в том числе множественные язвы (И.Г. Фомина, 2008).

Гастродуоденальный язвенный процесс отличается агрессивным, фульминантным течением. У таких больных нередко развиваются осложнения: желу- дочно-кишечные кровотечения, перфорации, пенетрации, рубцовый стеноз.

Важно подчеркнуть, что для гастриномы характерно упорное рецидивирование язв после обычных оперативных вмешательств (резекции, ваготомии), через несколько дней или недель. Эффективность проводимой стандартной противоязвенной терапии и хирургического лечения невысока. При злокачественной гастриноме, протекающей с наличием метастазов, быстро нарастают общая слабость, утомляемость, масса тела снижается.

Участи больных на высоте болевого синдрома возникает рвота большим количеством кислого содержимого. Кроме того, больных беспокоят изжога, дисфагия. Развивается рефлюкс-эзофагит вследствие эпизодов кислого гастроэзофагеального рефлюкса.

30–65% больных страдают диареей, характеризующейся обильным водянистым стулом со значительным содержанием жира. В 10–20% случаев диарея служит основным признаком заболевания. У 7% больных с гастриномой понос появляется в отсутствии язвенной болезни. Диарея может быть как постоянной, так и интермиттирующей.

Стеаторея выявляется реже диареи, она обусловлена инактивацией липазы поджелудочной железы, большой концентрацией соляной кислоты в проксимальном отделе тонкой кишки и уменьшением содержания в ее просвете желчных кислот.

Участи больных развивается относительная панкреатическая недостаточность с диареей и стеатореей (выделяется до 10–40 г жира с калом в сутки).

Спрогрессированием заболевания выявляются гипоили нормохромная анемия, снижение содержания альбуминов и падение содержания калия в крови. Характерны желудочно-кишечные кровотечения. Пациенты теряют в весе (Ю.И. Фишзон-Рысс, Е.С. Рысс, 1978).

Типична гиперсекреция с обильным отделением желудочного сока (до 6–10 литров в сутки), поступающего в двенадцатиперстную и тощую кишки. Диарея находится в прямой связи с величиной гиперсекреции соляной кислоты. Она обусловлена повреждением соляной кислотой интестинального эпителия, а также инактивацией липазы и кишечных ферментов, что приводит к нарушению абсорбции и стеаторее. Часто наблюдаются диспепсия, иногда – дисфагия, тошнота и рвота (Н.А. Скуя, 1986; А.А. Шалимов и соавт.,1986; А.И. Нечай и соавт., 1988).

Лечение

Лечение включает медикаментозные и хирургические методы.

Основной целью симптоматической терапии синдрома Золлингера-Элли- сона являются: контроль гиперсекреции, рубцевание эрозивно-язвенных дефектов и профилактика их возникновения. Резекция локализованной опухоли

– основная цель хирургического лечения данной категории больных.

Медикаментозное лечение

Больные с синдромом Золлингера – Эллисона плохо поддаются медикаментозному лечению, эффективному при обычной язвенной болезни. Как правило, необходимы более длительные сроки лечения и более высокие дозы антисекреторных препаратов по сравнению с язвенной болезнью.

Для заживления и профилактики эрозивно-язвенных поражений желу- дочно-кишечного тракта применяются антисекреторные препараты ингибиторы протонной помпы: омепразол, рабепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол. Возможно использование высоких доз блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов – фамотидин, ранитидин. Однако они менее эффективны по сравнению с ингибиторами протонной помпы. Подбор дозы антисекреторного препарата проводят так, чтобы она снижала базальную продукцию соляной кислоты до 10 мэкв / ч и ниже. Для омепразола такая доза составляет примерно 80–200 мг / сут, а для рабепразола 80–120 мг / сут.

В части случаев эффективен аналог соматостатина – октреотид. Его применяют в дозе 0,05–0,2 мг 2–3 раза в день внутримышечно. В случае злокачественной опухоли с метастазами октреотид стабилизирует клиническую симптоматику и замедляет прогрессирование опухоли.

Химиотерапия показана больным с метастазами, которые не подлежат хирургическому лечению. Для химиотерапии используются комбинации стрептозоцина, доксорубицина и 5-фторурацила. Это позволяет сократить размеры опухоли и уменьшить выраженность тяжелых симптомов при метастазах.

Положительный эффект от химиотерапии наблюдается у 65% пациентов

(И.Г. Фомина, 2008).

Хирургическое лечение

Поскольку у большинства больных с синдромом Золлингера – Эллисона имеются злокачественные множественные опухоли, операцией выбора остается тотальная гастрэктомия, а не субтотальная, что, как правило, обеспечивает стойкий терапевтический эффект. И лишь при одиночных гастрин-

продуцирующих опухолях поджелудочной железы необходимо проводить их локальное удаление, что является наиболее благоприятным с прогностической точки зрения. При невозможности обнаружить локализацию опухоли наличие метастазов в печени и лимфатических узлах не должно быть противопоказанием к гастрэктомии, поскольку опухоль характеризуются медленным ростом. Оперативное лечение даже при наличии метастазов в печень оказывается оправданным, поскольку это уменьшает симптомы заболевания, обусловленные гиперсекрецией гастрина.

Прогноз зависит от характера опухоли. Успех хирургического вмешательства – основного метода лечения данной патологии – зависит от устранения гипергастринемии и гиперсекреции желудочного сока.