6 курс / Гастроэнтерология / Диагностика_и_лечение_заболеваний_органов_пищеварения_Максимов_В

панкреатического секрета и уменьшают внутриорганное давление (А.В. Калинин, А.И. Хазанов, 2006; А.Н. Окороков, 2007; Т.Д. Звягинцева, А.И. Чернобай, 2008; Ю.П. Успенская, И.Г. Пахомова, 2008).

Применяются также антигистаминные препараты (димедрол, супрастин и др.), подавляющие секрецию поджелудочной железы и активность гидролитических ферментов поджелудочной железы.

Для купирования болевого абдоминального синдрома у больных с хроническим панкреатитом могут применяться ненаркотические анальгетики или спазмоанальгетики. При выраженном болевом синдроме назначают наркотические анальгетики: трамадол (трамал) по 1,0–2,0 мл (50 мг) 2–3 раза парентерально или по 1–2 капсулы внутрь 1–3 раза в день; 1 %-ный промедол по 1,0 мл 2–3 раза в сутки; 0,005 %-ный фентанил по 1,0– 2,0 и/ или 0,025 %-ный дроперидол в 4,0 мл физиологического раствора внутривенно. Морфин не назначается, так как он вызывает спазм сфинктера Одди.

При стойком некупируемом болевом синдроме парентерально вводят 2 мл 50%-ного раствора анальгина, 2 мл 2%-ного раствора папаверина или 5 мл баралгина. Внутривенно капельно назначают 0,25%-ный новокаин – 100 мл или лидокаин в 100 мл изотонического раствора хлорида натрия.

Широко применяются препараты, снижающие давление в протоковой системе поджелудочной железы: холинолитики (0,1%-ный атропин по 1,0 мл; 0,2%-ный платифиллин по 2,0 мл 2 раза в сутки внутримышечно; бускопан (гиосцина бутилбромид) по 10 мг 3 раза в день или по 1,0 мл подкожно 2–3 раза в день). Из селективных холинолитиков применяется гастроцепин по 50 мг 2 раза в день per os или внутримышечно.

При наличии гипермоторных нарушений применяют миотропные спазмолитики: 2%-ный раствор папаверина по 2 мл внутримышечно или внутривенно; 2%-ный дротаверин (но-шпа) по 2–4 мл раствор. Из блокаторов натриевых каналов применяется мебеверин (дюспаталин), который назначается по 200 мг 2 раза в день. Эти препараты снижают тонус панкреатического и желчного сфинктеров и уменьшают сократительную активность желчного пузыря. При гипомоторных нарушениях применяют препараты с прокинетическим эффектом – сульпирид, метоклопрамид, домперидон (мотилиум) в терапевтических дозах до периода стабилизации моторики (И.В. Маев и соавт., 2008). В последнее время широко используются комбинированные препараты с холеретическим и спазмолитическим действием одестон (гимекромон) 200 мг, по 1–2 таблетки 3 раза в сутки за 20 минут до еды.

Для уменьшения стимулирующих влияний регуляторных пептидов (секретина, панкреозимин-холецистокинина) на внешнюю секрецию поджелудочной железы и желудочную секрецию назначают ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол, рабепразол, эзомепразол) либо блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (ранитидин, фамотидин). Препараты этих групп

дают эти препараты внутрь в обычных дозах. Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов снижают желудочную секрецию и тем самым уменьшают секретиновую стимуляцию поджелудочной железы. Ингибиторы протонной помпы омепразол, эзомепразол назначают внутрь по 20 мг однократно или утром и вечером. Лансопразол – внутрь по 30 мг однократно; пантопразол – внутрь по 40 мг однократно; рабепразол (париет) внутрь по 20 мг однократно. По своей антисекреторной активности париет является наиболее эффективным (превосходит омепразол и лансопразол) и быстрее выводится из организма.

Антацидные препараты нейтрализуют HCl и способствуют снижению продукции секретина, обеспечивая тем самым функциональный покой поджелудочной железы. Из антацидов назначают альмагель, фосфалюгель, гефал, маалокс и др. через 1–1,5 часа после еды и на ночь.

При недостаточности сфинктера Одди, нарушениях моторики желудочно-ки- шечного тракта в виде отрыжки, тошноты, дуоденостаза, дуоденогастрального рефлюкса следует назначать прокинетики. Домперидон (мотилиум) назначают по 10 мг 3–4 раза в день; церукал 10 мг (2,0 мл) 2–3 раза в сутки внутрь или внутримышечно. Нормализация моторики пищеварительного тракта, в том числе сфинктера Одди, достигается применением нового препарата дебридата (тримебутин малеат), его назначают по 1–2 таблетки (10–20 мг) 3 раза в день.

Одновременно со снятием болевого синдрома применяются препараты, подавляющие активность ферментов поджелудочной железы, которые поступили в кровь. Показанием к назначению таких препаратов является выраженная гиперферментемия (повышение в сыворотке крови уровня трипсина и снижение содержания его ингибитора, повышение активности липазы). Для этой цели используются ингибиторы трипсина – трасилол, контрикал, гордокс. Положительный эффект достигается при применении ингибиторов в следующих дозах: трасилол до 100 000 ЕД в сутки; контрикал 20 000 – 40 000 ЕД в сутки; гордокс – 100 000 ЕД в сутки. Суточная доза препарата делится на 2 раза, он вводится в 200–500 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5%-ного раствора глюкозы капельно внутривенно до развития ремиссии. Курс лечения обычно составляет 7–10 дней.

К ингибиторам протеаз относится и эпсилон-аминокапроновая кислота. Она применяется по 200 мл в виде 5%-ного раствора внутривенно утром и вечером.

Применяются антигистаминные препараты – димедрол, супрастин, фенкарол в традиционных дозах.

В последнее время для купирования выраженного болевого абдоминального синдрома с успехом применяется селективный м3-холиноблокатор риабал (прифиниум бромид), который назначается по 15–30 мг (2 мл) внутримышечно 2 раза в сутки (Т.Д. Звягинцева, А.И. Чернобай, 2008; Ю.М. Степанов и соавт., 2008).

При обострении хронического панкреатита, сопровождающегося развитием перипанкреатита, холангита и других осложнений, показано назначение антибиотиков широкого спектра действия.

Заместительная терапия

При снижении экзокринной функции поджелудочной железы, наличии признаков мальабсорбции и стеатореи с целью заместительной терапии назначаются ферментные препараты. Они представляют собой экстракты поджелудочной железы. Самым популярным препаратом является панкреатин, в состав которого входят амилаза, липаза и протеазы.

Заместительная терапия назначается, если у больного выделяется с калом более 1,5 г жира в сутки, а также если стеаторея сочетается с диспепсией и/или с потерей массы тела. Легкая степень стеатореи, не сопровождающаяся поносами и снижением массы тела, может быть скорректирована диетой.

Дозы ферментных препаратов зависят от степени панкреатической недостаточности. При выраженной внешнесекреторной недостаточности необходим прием 10 000 – 30 000 ЕД липазы с каждым приемом пищи.

Ферментные препараты не должны снижать рН желудочного сока или стимулировать панкреатическую секрецию. Поэтому предпочтительнее те из них, в составе которых нет желчи и экстрактов слизистой оболочки желудка (например, панкреатин).

Ферментные препараты назначаются пожизненно.

Следует учитывать значительную потерю активности принятых ферментов при их продвижении по желудочно-кишечному тракту. Особенно быстро инактивируется липаза при pH = 4,0 и ниже (кислотность желудочного сока). активность ферментов, особенно липазы, быстро снижается. Поэтому предпочтительнее прием ферментных препаратов в форме микросфер. В желудке растворяется внешняя оболочка капсулы, высвобождая микросферы, которые равномерно перемешиваются с пищей, поступают в двенадцатиперстную кишку, где происходит растворение их оболочки и выделение содержимого.

Синонимы панкреатина: мезим-форте, мезим-форте 10 000, креон 10 000, креон 25 000, панцитрат. В настоящее время предлагаются комбинированные ферментные препараты, в состав которых включены компоненты желчи и кишечные ферменты (дигестал, фестал, энзистал). Кроме того, используются ферментные препараты, содержащие адсорбенты (симетикон или диметикон) и уменьшающие выраженность метеоризма (В.Ю. Васильев, 2005, 2008).

В последнее время самым популярным в лечении больных хроническим панкреатитом с внешнесекреторной недостаточностью в России и Белоруссии являются панцитрат и креон. Суточная доза препарата для взрослых составляет в среднем от 30 000 до 150 000 ЕД. Однако при тотальной недостаточности внешнесекреторной функции поджелудочной железы доза ферментного препарата увеличивается, в определенной степени она зависит и от массы тела больного.

При низком рН дуоденального содержимого рекомендуют сочетать прием ферментов с антисекреторными препаратами (ингибиторами протонной помпы, блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов).

Продолжительность лечения ферментными препаратами зависит от состояния больного. Ферментные препараты следует назначать курсом 2–3 ме-

сяца с последующим проведением поддерживающей терапии еще в течение 1–2 месяцев до полного исчезновения симптомов.

После выписки из стационара амбулаторное лечение должно быть не менее настойчивым и ориентированным на предупреждение заболевания. Поддерживающую терапию необходимо проводить на протяжении 6–12 месяцев после стихания обострения хронического панкреатита. Используются препараты, уменьшающие секрецию поджелудочной железы: антацидные препараты (алмагель, фосфалюгель, маалокс); антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов (ранитидин, фамотидин, квамател и др.); ингибиторы протонной помпы (омепразол, рабепразол, эзомепразол и др.); холинолитики (атропин, платифиллин, гастроцепин и др.). Широко назначаются спазмолитики (но-шпа, бускопан и др.); прокинетики (мотилиум, церукал и др.).

При наличии внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы необходимо назначать ферментные препараты (панкреатин, креон, панцитрат и др.). Доза препарата зависит от степени выраженности внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы.

Профилактика

При алкогольном панкреатите основной мерой профилактики обострения хронического панкреатита является отказ от употребления алкоголя, соблюдение диеты. Грамотная поддерживающая терапия существенно уменьшает частоту и выраженность обострений у 70–80% больных. Стойкая и длительная ремиссия возможна лишь при регулярном приеме указанных препаратов.

При билиарнозависимом панкреатите необходимо проводить санацию билиарной системы и соблюдать диету, что уменьшает вероятность спазма желчного пузыря, миграцию камней и возможность развития обструкции вирсунгова протока. Показано проведение литолитической терапии (препаратами урсодезоксихолевой кислоты). Желательно проведение хирургической санации, включающей холецистэктомию, нередко в сочетании с папиллосфинктеротомией (А.В. Калинин, А.И. Хазанов, 2006).

Примерная формулировка диагноза

Хронический паренхиматозный, кальцифицирующий (единичные мелкие кальцинаты в области головки поджелудочной железы) панкреатит, рецидивирующее течение, фаза умеренного обострения.

Хронический панкреатит, обструктивный, болевая рецидивирующая форма, фаза обострения. Вторичный сахарный диабет.

Хронический алкогольный кальцифицирующий панкреатит, безболевая форма с экзокринной недостаточностью, фаза обострения. Киста тела поджелудочной железы.

НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ГОРМОНАЛЬНОАКТИВНЫЕ ОПУХОЛИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА

Нейроэндокринные опухоли представляют собой разнородную группу злокачественных заболеваний, которые развиваются из нейроэндокринных клеток, расположенных диффузно по всему организму и выполняющих регуляторную функцию. Они проявляют свое патогенное действие не столько локальной симптоматикой, сколько общими нарушениями метаболизма. Они могут быть доброкачественными или злокачественными

В подавляющем большинстве случаев эндокринные опухоли поджелудочной железы являются солитарными, нередко имеют признаки злокачественности и склонны к метастазированию. Гормонально-активные опухоли встречаются в 0,2–0,3% всех новообразований поджелудочной железы. Заболеваемость составляет 0,4–1,5 случая на 100 тыс. населения.

Опухоли островковых клеток поджелудочной железы подразделяются на:

–гормонально-инактивные опухоли, они не сопровождаются эндокринными нарушениями, но могут манифестировать обтурацию желчевыводящих путей или двенадцатиперстной кишки, вызвать кровотечение в желудочнокишечном тракте;

–гормонально-активные опухоли, секретирующие избыточное количество медиаторов и гормонов, они приводят к эндокринным расстройствам, которые

иобусловливают развитие соответствующих синдромов.

Среди них различают:

•инсулиному – секретирует инсулин, что приводит к гипогликемии;

•гастриному (синдром Золлингера – Эллисона) – секретирует гастрин, провоцируя диарею, гипокалиемию, алкалоз;

•випому – вызывает гиперсекрецию вазоактивного интестинального пептида или простагландинов E и E2;

•глюкагоному – секретирует глюкагон, вызывает гипергликемию и диабет;

соматостатиному – опухоль из D леток, продуцирующих соматостатин

Выделяют также карциноидный синдром, вызываемый карциноидными опухолями, а также синдром Кушинга, характеризующийся гиперсекрецией АКТГ, множественные эндокринные неоплазии. Эти клинические синдромы иногда могут встречаться при множественном эндокринном аденоматозе (Н.И. Лепорский, 1951; Н.А. Скуя, 1986; В.И. Филин, А.Л. Костюченко, 1994; Н.Б. Губергриц, Т.Н. Христич, 2000; И.Б. Щепотин, А.С. Зотов, 2005; А.В. Калинин, 2010; В.Б. Симоненко и соавт., 2014).

Клинические проявления нейроэндокринных опухолей разнообразны и многолики, в частности это различные гастроинтестинальные расстройства, нервно-психические нарушения, эндокринные дисфункции и др.

Диагностика нейроэндокринных опухолей

Основной задачей диагностики нейроэндокринных опухолей является выявление опухолей на ранних стадиях развития. К сожалению, в настоящее время отсутствуют методы точной, и, что не менее важно, ранней диагностики этих заболеваний. Из-за несвоевременной диагностики гормонально

– активных опухолей у большинства пациентов заболевание выявляется на поздних стадиях и зачастую сопровождается отдаленными метастазами, что делает радикальное оперативное лечение практически невозможным и, соответственно, существенно ограничивает возможности консервативного лечения (Л.К. Дзеранова и соавт., 2010).

Диагностика нейроэндокринной опухоли зависит от ее размеров и первичной локализации. Опухоли, расположенные вне поджелудочной железы, часто небольшие, поэтому в 40–60% случаев их не находят даже в ходе операции.

Одной из проблем ранней диагностики гормонально-активных опухолей является отсутствие чувствительных и специфических биомаркеров, которые позволили бы выявить различные типы опухолей на ранних стадиях, а также могли бы использоваться для динамического наблюдения и оценки эффективности проводимого лечения.

Различные типы гормонально-активных опухолей характеризуются продукцией специфических гормонов и других биологически активных веществ, определяющих клиническую картину заболевания, которая позволяет заподозрить ту или иную нейроэндокринную опухоль. Повышение уровня гормона в крови может служить ее маркером.

В диагностике некоторых нейроэндокринных опухолей используется определение содержания серотонина и его метаболита 5-гидроксиуксу- сной кислоты; определение содержание вазоактивного интестинального полипептида при випоме; гастрина – при гастриноме; в диагностике инсу-

лином – уровень инсулинемии натощак; содержание глюкагона при глюкаономах.

В настоящее время в диагностике гормонально-активных опухолей поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта вне зависимости от точного места локализации неоплазмы признано определение хромогранина А крови, характеризующегося наилучшим сочетанием чувствительности и специфичности. В связи с тем, что данный биомаркер обладает этими свойствами, его определение может быть использовано в скрининговых исследованиях (А.В. Калинин, 2010). Кроме того, определение хромогранина А может быть использовано для оценки отдаленных исходов и эффективности противоопухолевой терапии.

Повышенный уровень хромогранина А больше 10 нмоль/л указывает на наличие нейроэндокринной опухоли (норма менее 4,5 нмоль/л).

Лабораторная и инструментальная диагностика

Лабораторные исследования

Сцелью верификации диагноза необходимо провести общий анализ крови

имочи. Биохимический анализ крови включает определение содержания общего белка, альбуминов, глюкозы, билирубина и его фракций, электролитов, активность аминотрансфераз (АсАТ, АлАТ), амилазы.

Лабораторная диагностика випом основывается на определении уровня вазоактивного интестинального полипептида в сыворотке крови, который, как правило, при заболевании превышает 60–80 пмоль/л (норма менее 20 пмоль/л), повышается содержание простагландинов Е1, Е2 и др. Кроме того,

наблюдается умеренная гипергликемия, выявляется желудочная гипоили

норме он менее 150 пг/мл. Для синдрома Золлингера – Эллисона характерно 1000 пг/мл. Если уровень гастрина превышает 150 пг/мл и у пациента кислотная продукция невысокая, то проводятся провокационные пробы (кальциевый или секретиновый тесты). Сочетание повышенного уровня гастрина в крови и увеличение базальной выработки соляной кислоты более 15 ммоль/час заставляет предполагать наличие гастриномы.

Для диагностики часто сопутствующего опухоли синдрома множественной эндокринной неоплазии 1-го типа проводятся радиоиммунное и иммуноферментное определение концентрации других гормонов в плазме крови: паратиреоидного гормона, инсулина, пролактина, соматотропина, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов.

С целью дифференциальной диагностики гастрином и других гормонально- активных опухолей используются дополнительные провокационные тесты: стандартизованная пищевая нагрузка, назначение солей кальция, введение секретина или глюкагона.

Секретиновый тест

Секретиновый тест применяется для установления гипергастринемии в диагностике синдрома Золлингера – Эллисона.

Техника проведения теста. Тест обычно проводится в сочетании с определением желудочной секреции или pH-метрией. Используется внутривенное введение секретина в дозе 2 ед. на 1 кг массы тела с последующим взятием проб крови для определения сывороточного гастрина через 2, 5, и 30 минут.

Оценка результатов. При наличии у больного синдрома Золлингера – Эллисона наблюдается повышение уровня гастрина до 100% по сравнению с первоначальным, тогда как при обычных дуоденальных язвах отмечается некоторое снижение уровня гастрина.

При наличии гастриномы внутривенное введение секретина (2 ед/кг) приводит к повышению уровня гастрина выше 200 пг/мл менее чем за 2–10 минут.

Кроме того, у здоровых лиц и больных дуоденальной язвой секретин угнетает желудочное сокоотделение, а при синдроме Золлингера – Эллисона, напротив, резко усиливает. Желудочная секреция при синдроме Золлингера – Эллисона превышает 15 мэкв/л.

Тест с глюконатом кальция

Тест основан на очень высокой чувствительности больных с гастриномой к солям кальция, проводится с обязательным исследованием желудочной секреции.

Техника проведения теста. Начинают исследование с внутривенного введения изотонического раствора хлорида натрия. В течение первого часа дважды забирают венозную кровь (с 30-минутным интервалом) для анализа сывороточного гастрина и каждые 15 минут берут содержимое желудка для определения базальной секреции соляной кислоты. Со 2-го по 4-й час вводят глюконат кальция внутривенно в дозе 15 мг на 1 кг массы тела (А.Д. Битти, 1995). Другие авторы Губергриц Н.Б., Христич Т.Н. (2000) предлагают глюконат кальция вводить в дозе 4–5 мг на 1 кг массы тела в течение 3 часов.

Оценка результатов. У больных с синдромом Золлингера – Эллисона в ответ на введение препарата отмечается подъем уровня сывороточного

гастрина более чем на 50% (практически до уровня 500 пг/мл и выше). Кроме того, внутривенное введение кальция приводит к немедленному и длительному усилению кислой секреции желудка. Выработка соляной кислоты, индуцированной кальцием, превышает таковую в ответ на максимальную стимуляцию гистамином, пентагастрином и их аналогами. В то же время, как при «обычной» язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, повышение уровня сывороточного гастрина и усиление кислотной секреции желудка оказывается незначительным (Н.Б. Губергриц, Т.Н. Христич, 2000). Прирост уровня стимулированного введением кальция гастрина в крови на 300 пг/мл и более является патогномоничным для гастриномы (И.В. Маев, Ю.А. Кучерявый, 2008).

Секретин-кальциевый тест

Секретин вводится из расчета 2 ЕД/кг, кальций – 2 мг/кг в течение 1 часа. Оценка результатов. Тест считается положительным, если уровень га-

стрина повышен более чем на 100% от исходного значения.

Тест со стандартизированной пищей

Применяется смесь, состоящая из 30 г белков, 20 г жиров и 25 г углеводов. Уровень гастрина в сыворотке определяют натощак и через каждые 15

минут в течение 30 минут после приема пробного завтрака.

У больных с синдромом Золлингера – Эллисона после приема этого состава уровень гастрина в крови по сравнению с исходным не изменяется, в то время как у пациентов с дуоденальными язвами наблюдается умеренное го повышение

Важным диагностическим методом является определение базальной и стимулированной желудочной секреции с вычислением дебит-часа соляной кислоты (В.А. Максимов и соавт., 2005, 2009).

В диагностике карциноидных опухолей решающее значение имеет установление повышенной концентрации серотонина в крови и его метаболита 5-оксииндолуксусной кислоты в моче.

При карциноидном синдроме отмечается повышение содержания в сыворотке крови серотонина в 5–10 раз (до 0,1–0,3 мгк/мл) и увеличение выделения до 100 мг в сутки с мочой 5-гидроксииндолуксусной кислоты (норма до 9 мг в сутки).

Рекомендуется определение хромогранина А и нейронспецифической енолазы в крови, поскольку эти показатели увеличены у 50% больных с кар-

вышает специфичность тестов. У пациентов с высоким уровнем содержания хромогранина А в крови продолжительность жизни гораздо меньше, чем у пациентов с низким его уровнем.

Показано применение провокационных тестов. Диагностической пробой на карциноид является провокация синдрома прилива и серотонинурии нагрузкой этиловым спиртом, адреналином, глюконатом кальция и резерпином.

Вобщих анализах крови при глюкагономах может выявляться нормохромная, нормоцитарная анемия и повышение СОЭ. При анализе крови определяются гипопротеинемия, гипохолестеринемия, гипоаминоацидурия, свидетельствующие о негативном влиянии глюкагономы на обменные процессы.

Содержание глюкагона в сыворотке крови у здоровых лиц составляет 50–150 пг/мл. У больных глюкагономой оно может достигать 510–6600 пг/мл и более. Диагноз глюкагономы подтверждается при выявлении высокого уровня глюкагона – более 500 пг/мл.

Вдиагностике инсулином важная роль принадлежит лабораторным и инструментальным методам исследования с применением функционально-ди-

гностических тестов.

Проводится определения содержания сахара и инсулина в крови натощак, а также во время приступа. Во время приступа наблюдается повышение концентрации инсулина с одновременным увеличением содержания и С-пепти- да

вкрови.

Золотым стандартом на первичном этапе обследования при подозрении на инсулиному является проведения пробы с голоданием. Проба проводится в течение 48–72 часов с определением содержания сахара в крови в динамике. Считается положительной при развитии триады Уиппла.

Начало исследования отмечают как время последнего приема пищи. Уровень глюкозы в крови оценивают через 3 часа после последнего приема пищи, затем каждые 6 часов, а при снижении уровня глюкозы ниже 3,4 ммоль/л интервал между определением гликемии сокращают до 30–60 минут. У здоровых мужчин содержание глюкозы в сыворотке крови не падает ниже 3,3 ммоль/л в течение 24-часового голодания. Через 72 часа у голодающего концентрация глюкозы снижается до 3,0 ммоль/л (не более). У женщин снижение концентрации глюкозы выражено больше.

Иногда можно проводить провокационную пробу с толбутамидом.

После назначения 1000 мг толбутамида внутрь или внутривенным введением определяют содержание сахара в крови натощак, а также во время приступа. Кровь исследуют через 5 минут и далее каждые 30 минут в течение 3 часов. У большинства больных инсулиномами концентрация глюкозы в сыворотке крови снижается до 2,0 ммоль/л. Уже через 5 минут наблюдается более чем двукратное повышение концентрации иммунореактивного инсулина (максимальная норма 100 мк МЕ).