2 курс / Биохимия / Лекции по общей биохимии

Полученный в почках гуанидинацетат током крови доставляется в печень и метилируется с участием активной формы метионина – S-аденозилметионина. По окончании синтеза креатин доставляется в мышцы или мозг. Здесь при наличии энергии АТФ (во время покоя или отдыха) он фосфорилируется с образованием креатинфосфата.

Если синтез креатина опережает возможности его фиксации в мышечной ткани, то развивается креатинурия – появление креатина в моче. Физиологическая креатинурия наблюдается в первые годы жизни ребенка. Иногда к физиологической относят и креатинурию стариков, которая возникает как следствие атрофии мышц и неполного использования образующегося в печени креатина. При заболеваниях мышечной системы (при миопатии или прогрессирующей мышечной дистрофии) в моче наблюдаются наибольшие концентрации креатина – патологическая креатинурия.

О С Н О В Н Ы ЕИ С ТАОМЧМНИИАККИА ВО Р Г А Н И З М Е

oсинтез глутамина – главный способ уборки аммиака. Наиболее активно происходит

внервной и мышечной тканях, в почках, сетчатке глаза, печени. Реакция протекает в митохондриях.

Образование большого количества глутамина при обезвреживании аммиака обеспечивает высокие концентрации этого вещества в крови (0,5-0,7 ммоль/л). Так как глутамин проникает через клеточные мембраны путем облегченной диффузии, то он легко попадает не только в гепатоциты, но и в другие клетки, где есть потребность в аминогруппах. Азот, переносимый глутамином, используется клетками для синтеза пуринового и пиримидинового колец, гуанозинмонофосфата (ГМФ), аспарагина, глюкозамино-6-фосфата (предшественник всех остальных аминосахаров).

o синтез аспарагина – является второстепенным способом уборки аммиака, энергетически невыгоден, т.к. при этом тратятся 2 макроэргические связи,

o синтез карбамоилфосфата в митохондриях печени – реакция является первой в процессе синтеза мочевины (см ниже).

Т Р А Н С П О Р Т А М М И А К А

Транспортными формами аммиака из тканей в печень являются глутамин, аланин, в меньшей степени аспарагин и глутамат, некоторое количество аммиака находится в крови в свободном виде. Глутамин и аланин являются наиболее представленными, их доля среди всех аминокислот крови составляет до 50%. Большая часть глутамина поступает от мышц и нервной ткани, аланин переносит аминный азот от мышц и стенки кишечника.

Целевыми органами для транспорта аммиака являются печень, почки и кишечник.

o в печени: а) аспарагин и глутамин дезаминируются соответственно аспарагиназой и глутаминазой, образующийся аммиак используется для синтеза мочевины (см ниже), б) аланин вступает в реакции трансаминирования с α-кетоглутаратом, образуемая глутаминовая кислота подвергается окислительному дезаминированию,

o в кишечнике часть глутамина дезаминируется глутаминазой. После этого образованный аммиак выделяется в просвет кишечника (не более 5%) или в кровь воротной вены, а глутамат вступает в трансаминирование с пируватом, в результате чего аминоазот переходит на аланин и с ним поступает в печень,

хондриальнуюмембранусуществуютспециальныепереносчики.

В образовании одной молекулы мочевины участвует 1 молекула NH4+, 1 молекула CO2, аминогруппа 1 молекулы аспарагиновой кислоты, затрачивается 4 макроэргические связи трех молекул АТФ.

В противоположность аммиаку мочевина является нетоксичным и нейтральным соединением. Она используется лейкоцитами как бактерицидный агент; в почках является стимулятором осмотического диуреза; после выделения в кишечник ее азот может включаться кишечными бактериями или даже энтероцитами в состав аминокислот.

При хронической почечной недостаточности, когда продукты азотистого обмена не выводятся из организма, токсичное действие на организм оказывает совсем не мочевина, а совокупность более чем 200 других веществ.

С И Н Т Е З А М М О Н И Й Н Ы Х С О Л Е Й

Непосредственный синтез аммонийных солей или аммониегенез происходит в просвете канальцев почек из секретируемых сюда аммиака и ионов водорода и фильтрующихся органических и неорганических анионов первичной мочи. Около 10% всего аммиака выводится почками в виде аммонийных солей.

Часть глутамина крови, не задержавшаяся в печени, достигает почек. В клетках почечных канальцев, в основном в дистальных канальцах, имеется фермент глутаминаза, гидро-

молочнкислот). й

рвота, беспокойство, судороги, нарушение координации движений, тахипноэ, дыхательный алкалоз. Могут развиться печеночная недостаточность, легочные и внутричерепные кровоизлияния.

Наиболее частой является гипераммониемия типа ΙΙ, связанная с недостатком орни- тин-карбамоилтрансферазы. Заболевание рецессивно, сцеплено с Х-хромосомой. У матери также наблюдается гипераммониемия и отвращение к белковым продуктам. При полном дефекте фермента наследственные гипераммониемии имеют раннее начало (в период до 48 часов после рождения).

Лабораторным критерием заболевания является накопление глутамина (в 20 и более раз) и аммиака в крови, ликворе и моче.

Принцип лечения гипераммониемий сводится к ограничению белка в диете, уже это позволяет предотвратить многие нарушения мозговой деятельности. Параллельно применяют глутамат (связывающий аммиак) и фенилацетат, образующий с глутамином водорастворимый комплекс, который выводится с мочой.

ПР И О Б Р Е Т Е Н Н Ы Е ФОРМ Ы

Приобретенная гипераммониемия развивается вследствие заболеваний печени и вирусных инфекций, которые могут приводить к снижению синтеза ферментов орнитинового цикла и, в результате, к гипераммониемии. В тяжелых случаях она проявляется как тошнота, рвота, судороги, нечленораздельная речь, затуманивание зрения, тремор, нарушение координации движений.

На фоне избыточного содержания белка в пище, заболеваний ЖКТ или при кишечном кровотечении (появление белка в нижних отделах кишечника) микрофлора кишечника активно продуцирует аммиак, который способен переходить в кровь воротной системы. Если у больного имеется сопутствующий цирроз печени (при котором развиваются коллатерали между воротной веной и большим кругом кровообращения), то развивается гипераммониемия.

Г И П О Т Е З Ы Т О К С И Ч Н О С Т И А М М И А К А

Токсичность аммиака обусловлена следующими причинами:

1.При синтезе глутамата происходит отток α-кетоглутарата из ЦТК, при этом понижается образование энергии АТФ и ухудшается деятельность клеток (гипоэнергетическое состояние).

2.Ионы аммония NH4+ вызывают защелачивание плазмы крови. При этом повышается сродство гемоглобина к кислороду (эффект Бора), гемоглобин хуже отдает кислород в капиллярах, в результате наступает гипоксия клеток.

3.Накопление свободного иона NH4+ в цитозоле конкурентно влияет на работу внутриклеточных ферментов, и он конкурирует с ионными каналами для Na+ и K+.

4.Глутамин, являясь осмотически активным веществом, приводит к задержке воды в клетках и их набуханию, что вызывает отек тканей. В случае нервной ткани это может вызвать отек мозга, кому и смерть.

5.Использование α-кетоглутарата и глутамата для нейтрализации аммиака вызывает снижение синтеза ГАМК, тормозного медиатора нервной системы.

ОБМЕН ОТДЕЛЬНЫХ АМИНОКИСЛОТ

ПУ Т И И С П О Л Ь З О В А Н И Я

ГЛ У ТИАСМПИАНРО В О Й А Г ИКНИОС ВЛ ОТЙ

ЦИ С Т И Н О З

Этиология. Аутосомно-рецессивная болезнь лизосомального накопления, обусловленная нарушением белка цистинозина, обеспечивающего транспорт цистина из лизосом. Возможно, имеется энзиматический блок на пути превращения цистина, результатом которого является накопление в организме его кристаллов. Частота – 1:100000 (в Англии и Франции – до 1:25000).

Патогенез. Происходит отложение цистиновых кристаллов в ретикулярных клетках костного мозга, в клетках печени, почек, селезёнки, слизистой оболочки прямой кишки, в лимфатических узлах и лейкоцитах, в клетках роговицы и конъюнктивы, в островковых клетках поджелудочной железы, аорте, атрофических яичниках и мозге.

Диагноз. Первыми симптомами являются полиурия, полидипсия, лихорадка неизвестного происхождения. При исследовании мочи выявляется щелочной рН, глюкозурия и протеинурия, что свидетельствует о синдроме нарушения функции почечных канальцев – син-

дроме Фанкони.

На втором году жизни ухудшается функция почек и развивается аминоацидурия, с повышенным выведением цистина с мочой, обнаруживаются кристаллы цистина в моче (ци-

стинурия).

Клиническая картина. Различают 3 клинические формы (проявляющиеся в раннем детстве, в юношеском возрасте и у взрослых).

Цистиноз ранний нефропатический

Заболевание развивается на 1-м году жизни. Отмечаются отставание массы тела, психического развития, часто развиваются анорексия, гипотрофия и потеря аппетита, отставание в росте, миопатия, общая мышечная слабость, расстройства памяти, атрофия мозга, часто возникает метаболический ацидоз, рвота, запоры, полиурия и полидипсия. Могут наблюдаться подъемы температуры тела, не связанные с инфекцией.

Изменяется функция почек, появляются признаки, указывающие на канальцевые повреждения. К концу первого года жизни нарушение почек вызывает развитие рахита и осте-

опороза. Увеличены в размерах печень и селезенка.

В роговице можно обнаружить кристаллические отложения и ретинопатию по типу «соли с перцем». Прогрессивно нарастает фотофобия.

Кроме указанных отмечаются гипотиреоз, гипофункция яичников, эндокринная и экзокринная недостаточность поджелудочной железы.

Цистиноз нефропатический поздний

Отличается от раннего варианта нормальным ростом и началом в подростковом возрасте. Прогрессирует более медленно, однако прогноз также неблагоприятный.