Нейропротекция при БАС

ВВЕДЕНИЕ

Боковой амиотрофический склероз (БАС), или болезнь Шарко (Charcot J.M.) — прогрессирующее заболеваниесдегенерациеймотонейроновцентральнойнервнойсистемы(ЦНС).Современныевозможности лечения пациентов с БАС позволяют достигнутьлишьвременногоулучшенияихсостоянияили замедлитьпрогрессированиезаболевания,котороев конечномитогеприводитклетальномуисходувследствие дыхательной недостаточности, кахексии, аспирационной пневмонии (Scarlato G., 1997).

Перспективныминаправлениямифармакотерапии БАС являются: антиэксайтотоксическая терапия, полипептидные факторы роста, антиоксиданты, блокаторы ионных каналов, антиапоптическая терапия, витамино- и иммунотерапия (Завалишин И.А., Захарова М.Н., 1998; Dib M., 2003).

АНТИЭКСАЙТОТОКСИЧЕСКАЯТЕРАПИЯ

Наиболее разработана теория глутаматной эксайтотоксичности в патогенезе БАС, а для лечения заболевания предлагают модуляторы глутаматного каскада (Shaw P.J., 1994; Rothstein J.D., 1995).

Использование активаторов глутаматдегидрогеназыдляэлиминацииглутаматаневлияетнасостояние больных с БАС. Антагонисты глутамата глицин (инактивирует N-methyl-D-aspartate (NMDA)-ре- цепторы), треонин и аминокислоты с разветвленной цепью не выявляют достоверного терапевтического эффекта.СцельюкоррекцииметаболизмаСа2+предложено использование лейпептина (leupeptin) — ингибитора Са2+-зависимых протеаз, или кальпаинов (StracherA.,1999).

Нейропротекторнымисвойствами invitroèinvivo обладают ингибиторы глутаматкарбоксипептидазы ²², превращающей N-ацетиласпартилглутамат в глутамат (Ghadge G.D. et al., 2003).

При использовании модулятора глутаматерги- ческой системы габапентина отмечено увеличение срока выживания больных со спорадическим БАС и замедление нарастания выраженности пареза рук (Mazzini L. et al., 1998), что, однако, не коррелирует с метаболическими изменениями в мозге (Kalra S. et al., 2003).

Стимуляция метаботропных рецепторов глутамата в модели спорадического БАС у крыс 3-гидро- ксифенилглицином (селективный агонист рецепторов группы ²), 2-карбоксициклопропилглицином è 4-карбокси-3-гидроксифенилглицином(селективные агонистырецепторовгруппы²²), L-амино-4-фосфо- нобутиратом (преимущественный агонист рецепторов группы ²²²) предупреждает гибель спинальных мотонейронов, индуцируемую активацией каинат/ АМРА (alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid)-рецепторов (Pizzi M. et al., 2000).

Современнымпероральнымпрепаратомдляле- чения БАС, применяемым в клинической практике, является рилузол, оптимальная доза которого составляет50мг2разавсутки(DeboveC.etal.,2001). Он обладает нейропротекторными свойствами, угнетая глутамат- и аспартатергическую нейротрансмиссию (Martin D. et al., 1993; Mantz J., 1996) через инактивацию потенциалзависимых Na+-каналов на глутаматергических нервных окончаниях, что приводиткподавлениюпресинаптическоговыброса глутамата (Shaw P.J., Ince P.G., 1997; Завалишин И.А., Захарова М.Н., 1998; Desai J. et al., 1998), а также неконкурентную блокаду постсинаптичес- кихNMDA-рецепторовисвязанныхснимиСа2+-ка- налов(DebonoM.W.etal.,1993;Завалишин И.А.,ЗахароваМ.Н.,1998).Считается,чтоклиническийэффект рилузола направлен на улучшение выживаемости пациентов и не влияет на мышечную силу (Jackson M. et al., 2002). Однако в большинстве слу- чаевосновныеивторостепенныепоказателисосто-

ОГЛЯД

янияпациентовпрактическинесвидетельствуютоб эффективности лечения препаратом. Зависимость эффективности рилузола от локализации патологического очага в ЦНС незначительна, хотя иногда отмечают лучшие результаты у больных с первич- ными бульбарными расстройствами (Bensimon G. et al., 1994; Traynor B.J. et al., 2003).

ПОЛИПЕПТИДНЫЕФАКТОРЫРОСТА

Поскольку известно, что выживание мотонейронов в процессе их развития зависит от контакта их аксонов с иннервируемыми мышцами, поиск препаратов для лечения пациентов с БАС происходит также в направлении факторов роста (growth factor/GF), которые объединены в 7 суперсемейств (Фильченков А.А. и соавт., 1994; Bohn M.C., 1999). Эффективность терапевтического использования GFобусловленаихантиоксидантнымисвойствами, задержкой апоптоза и стимуляцией образования Са2+-дeпонирующих белков (Завалишин И.А., Захарова М.Н., 1998).

Результаты исследования на модели семейного БАСсдефектнойсупероксиддисмутазой-1умышей (superoxide dismutase/SOD-1) свидетельствуют о нейропротекторной роли некоторых нейротрофи- ческих факторов (Alisky J.M., Davidson B.L., 2000). Нейротрофический фактор глии (glial cell linederived neurotrophic factor/GDNF), фактор роста фибробластов-5 (fibroblast growth factor/FGF-5), нейротрофический фактор головного мозга (brainderived neurotrophic factor/BDNF), цилиарный нейротрофический фактор (ciliary neurotrophic factor/ CNTF), нейротрофины (neurotrophin/NT)-3 и -4/5, инсулиноподобный фактор роста-I (insulin-like growthfactor/IGF-I),ингибирующийфакторлейке- мии (leukemia inhibitory factor/LIF) продлевают выживание мотонейронов in vitro è in vivo (Kuzis K., Eckenstein F.P., 1996). GDNF и его гомолог нейртурин (neurturin) повышают активность мотонейрональнойхолинацетилтрансферазывпостнатальный период,стимулируютростаксоновзапределыЦНС и выступают мощной защитой для мотонейронов от хронического глутаматного повреждения (Bilak M.M.etal.,1999;BohnM.C.,1999).ПоложительновлияетнасостояниебольныхсБАСинтратекальное введение рекомбинантного BDNF (Ochs G. et al.,1999).

РекомбинантныйчеловеческийIGF-²(меказер- ìèí)уживотныхи invitroзамедляетестественныйи индуцированный апоптоз мотонейронов и поддерживает их рост. Его использование у пациентов с умеренно выраженным БАС в дозе 100 мкг/кг массы тела в сутки в ряде случаев способствовало замедлениюпрогрессированиязаболевания,повышению качества жизни и увеличению сроков выживания больных (Dooley M., Spencer C.M., 1999).

Средицитокиноввкачествевозможноготерапевтического средства рассматривается LIF и eго человеческаярекомбинантнаяформаÀÌ424.Синтезего

ворганизмезначительновозрастаетприпоражении нейронов возбуждающей аминокислотой ВОАА (beta-N-oxalylamino-L-alanine) при одной из форм БАС.Исследованияinvitroèinvivoдоказалимощное положительное влияние LIF на выживание сенсорных и моторных нейронов и уменьшение денервационнойатрофиимышц(KurekJ.B.etal.,1998;Azari M.F.etal.,2001).²nvitroLIFтакжестимулируетпролиферацию миобластов (Kurek J.B. et al., 1998).

Самым мощным среди известных GF является CNTF, открытый в эмбриональных тканях глаза цыпленка. Он поддерживает выживание и дифференциацию сенсорных, моторных, симпатических нейронов, а также олигодендроцитов, микроглиоцитов, гепатоцитов, скелетной мышечной ткани in vitro è in vivo (Sendtner M. et al., 1992; Kuzis K., Eckenstein F.P.,1996).

Более целесообразно использование комбинированной терапии GF. В эксперименте выявлено эффективность сочетaнного применения IGF и CNTF, BDNF и GDNF, CNTF и BDNF (Iwasaki Y., IkedaK.,1999).

Поскольку инъекционное использование рекомбинантных GF ограничивается их токсичностью, низкой всасываемостью, очень малым периодом полувыведения (несколько минут), разрабатывают методы генной терапии с постоянным синтезом GF внутри организма больного (Bohn M.C., 1999;Bohn M.C.etal.,2000).Работаютвтрехосновных направлениях: 1) инъекционная вирусная трансдукция генетического материала; 2) имплантация в скелетные мышцы миобластов с трансдуцированными с помощью вирусных вектoров генами GF; 3) полимерная инкапсуляция клеток, генетически модифицированных для секреции GF.

Длятрансдукциигеновкмотонейронамиспользуются герпес-, ленти-, аденовирусные и аденассоциированные вирусные векторы (Alisky J.M., DavidsonB.L.,2000).Показанаэффективностьвнутривенного и внутримышечного введения аденовирусного вектора с геном CNTF, NT-3 или GDNF у мутантных мышей с продвижением его к телам спинальных мотонейронов с помощью ретроградногоаксональноготранспорта(HaaseG.etal.,1997; Haase G. et al., 1998; Haase G. et al., 1999; Manabe Y. et al., 2002; Wang L.J. et al., 2002).

Имплантацию первичных миобластов мышей, контаминированных ретровирусными векторами с геномGDNF,осуществляливнутримышечнобилатерально в задние конечности мышам линии G1H (модельсемейногоБАС)смутациейGly93Аlавгене SOD-1. При этом сохранялось большее количество двигательных единиц, задерживался дебют заболевания,замедлялисьухудшениедвигательнойактивности и атрофия мышц (Mohajeri M.H. et al., 1999).

Сконструированные с помощью генной инженерии и секретирующие GF клетки можно ограни- чивать полимерной капсулой и имплантировать под кожу или интратекально. Имплантаты высво-

бождают полипептиды через полупроницаемую мембрану в течение нескольких месяцев. Капсула изолирует инородные клетки от иммунной системы пациента и предупреждает опухолеобразование клеткамиимплантата,апривозникновенииосложненийонаможетбытьлегкоизвлечена(Aebischer P., Kato A.C., 1995). Высвобождаемый имплантатом CNTF задерживает прогрессирование заболевания умышей,увеличиваетсроквыживанияна40%,снижает степень утраты мотонейронов и улучшает моторную функцию (Sagot Y. et al., 1995).

АНТИОКСИДАНТЫ

РилузолприБАСвкультурекорковыхнейронов проявляет также антиоксидантное действие в концентрации 1–30 мкмоль/л, что объясняется угнетением фосфолипазы А2. В концентрации же 100– 300 мкмоль/л рилузол обусловливал апоптоз нейронов через активацию каспаз (Koh J.Y.et al.,1999). Комбинированная терапия рилузолом и витамином ÅутрансгенныхпоSOD-1мышейоказаласьэффек- тивной: снизились темпы прогрессирования заболевания и задержался его дебют (Завалишин И.А., ЗахароваМ.Н.,1998).

Âпатогенезе БАС важная роль принадлежит митохондриальной дисфункции, которая состоит в генерировании свободных радикалов, нарушении митохондриальной проницаемости и депонирования Са2+, что запускает механизмы клеточной гибели путем некроза и апоптоза (Beal M.F., 1999; Menzies F.M. et al., 2002). Для коррекции данного

механизма предложены коэнзим Q10 (форма убихинона), креатин (creatine) è N-ацетилцистеин (Klivenyi P.etal.,1999;BealM.F.,2000;BerettaS.etal.,2003).

Коэнзим Q10 —кофакторэлектроннотранспортной цепи митохондрий и антиоксидант — продлевает выживание трансгенных мышей и положительно влияет на состояние пациентов с БАС (Beal M.F., 2000).Креатинстабилизируеткреатинкиназумитохондрийиугнетаетоткрываниемитохондриальных мембранных пор. Пероральное применение креатина у мышей линии G1H в зависимости от дозы способствуетувеличениюпродолжительностижизнииторможениюутратымотонейронов(Klivenyi P. et al., 1999). Однако более поздние исследования не свидетельствуют об эффективности креатина в отношении функции мышц (Derave W. et al., 2003).

На мышах линии G1H также изучали терапевтический эффект лизина ацетилсалицилата (lysine acetylsalicylate). Применение препарата с раннего периода жизни задерживает появление моторнокоординационного дефицита практически до терминальнойстадиизаболевания(безизменениявремени ее наступления), с более позднего периода — не давало ощутимых положительных результатов (Barneoud P., Curet O., 1999).

Âодномизисследований«хромающим»(wobbler) мышам (аутосомно-рецессивная мутантная модель БАС) имплантировали подкожно на 4 дня пилюлю

ОГЛЯД

21-аминостероидного препарата U-74389F (50 мг)— производногоглюкокортикоидовсантиоксидантными, но не глюкокортикоидными свойствами. В спинальных мотонейронах препарат существенно снижает синтез протеина, ассоциированного с ростом (GAP (growth-associated protein)-43) и никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФ)·Н-диафоразы (NO-синтезирующего фермента), гиперэкспрессию которых отмечают в данной модели заболевания (GonzalezDeniselle M.C.etal.,1999).

Ацетилцистеин,связывающийсвободныерадикалы, назначали подкожно по 50 мг/кг массы тела в сутки 2 группам больных с БАС — с первичным поражением конечностей и бульбарной формой. В 1-й группе спустя 12 мес показатель выживания составил 74 против 51% в контрольной. Во 2-й группе отмечена обратная картина (соответственно 44 и 62%) (Louwerse E.S. et al., 1995).

Окисьазота(NO)рассматриваютвкачествеодного из основных эффекторов нейродистрофии. Для противодействияеговлияниюпредложеныселективные ингибиторы нейрональной и индуцибельной NO-синтазы (ARL17477 è 1400W соответственно), а такжесоединениеBN80933сосвойствамиантиоксиданта и ингибитора нейрональной NO-синтазы. В эксперименте при острых нейрональных пораженияхвыявленаэффективностьданныхсоединений,что требует дальнейшего изучения в отношении хрони- ческойпатологии(ChabrierP.E.etal.,1999).

В связи с повреждающим действием Н2Î2 при БАС исследуют защитные свойства экзогенной каталазы. В первичной культуре спинальных мотонейронов крыс интранейронально вводили кодирующую ДНК каталазы или раствор этого фермента, вследствие чего повышался внутриклеточный антиоксидантный статус (Herpers B.L. et al., 1999).

Путресцинмодифицированная каталаза лучше преодолевает гематоэнцефалический барьер. Ее подкожноеиинтраперитонеальноевведениетрансгенным по гену SOD-1 мышам способствует более позднему развитию дебюта БАС. При использовании путресцинмодифицированной каталазы у мышей с выраженными клиническими симптомами БАС существенных изменений в сроках их выживания по сравнению с контролем не обнаружено, но при маловыраженной симптоматике зафиксирована тенденция к увеличению продолжительности жизни (Reinholz M.M. et al., 1999).

Отчетливыми антиоксидантными и нейропротекторными свойствами обладают также марихуана (Carter G.T., Rosen B.S., 2001), прамипексол (до 6 мг/сут) (Pattee G.L. et al., 2003), препарат EGb761 (стандартизированныйэкстрактGingkobiloba)(Ferrante R.J. et al., 2001).

БЛОКАТОРЫИОННЫХКАНАЛОВ

Лечение больных БАС блокатором потенциалзависимых Сa2+-каналов пимозидом (известен как нейролептик) в суточной дозе 1 мг в течение 3–

ОГЛЯД

12 месспособствовалоулучшениюсостоянияпациентов независимо от выраженности клинических проявлений до начала приема препарата (Szczudlik A. et al., 1998).

Блокатор К+-каналов 3,4-диаминопиридин усиливает пресинаптический выброс ацетилхолина и улучшает проводимость в безмиелиновых нервных волокнах. Улучшение двигательных функций у пациентов отмечалось при применении препарата перорально 1 раз в сутки в начальной дозе 20 мг с постепенным ее повышением до максимально переносимой, при которой не возникало нарушений со стороны пищеварительной системы (Aisen M.L. et al.,1995).

АНТИАПОПТИЧЕСКАЯТЕРАПИЯ

Фармакология апоптоза изучена недостаточно. На мышах линии G1H изучали влияние на течение БАС угнетения каспаз. Введение в желудочки мозга препарата zVAD-fmk обусловливало задержку дебюта заболевания и пролонгирование выживания. Данное соединение ингибирует каспазу-1 и обмен мРНК каспазы-1 и каспазы-3 (Li M. et al., 2000).

ВИТАМИНОТЕРАПИЯ

Специфическая витаминотерапия для применения при БАС не разработана. Применение в течение 14 дней тропного к ЦНС метилкобаламина (коферментной формы витамина В12) в сверхвысокой дозе 25 мг/сут приводит к повышению средних амплитуд суммарных мышечных потенциалов действия, регистрируемомунапротяжении4нед(KajiR.etal.,1998).

ИММУНОТЕРАПИЯ

Учитывая аутоиммунное звено патогенеза БАС, предложена иммунокоррекция при данном заболевании. Клинические исследования показали эффективность применения в течение 1 мес модифицированного протокола комбинированной иммунотерапии БАС, включающего плазмаферез, внутривенное введение человеческого иммуноглобулина в течение 3 суток, метилпреднизолон, циклофосфамид, интерферон-альфа è -гамма, октреотид (SMS201-995)вподдерживающихдозах.У33%про- леченных больных состояние улучшилось, у 50% — стабилизировалось.Вовремялабораторногообследования установлено снижение уровня ингибиторов лимфокинов, нормализацию количества циркулирующих иммунных комплексов, повышение уровня клеток CD4+ при стабилизации уровня CD8+ (Alonso K., Medenica R., 1995).

Недавние исследования на мышах с дефектной SOD-1показалиположительноевлияниететрацик- лина второго поколения миноциклина (Kriz J. et al., 2002) и преимущественного ингибитора циклоок- сигеназы-2 нимесулида (Pompl P.N. et al., 2003). К сожалению, данный эффект выявлен при начале применения препаратов в досимптомной стадии.

ВЫВОДЫ

В целом фармакотерапия при БАС пребывает в стадии активных разработок. Их сложность обусловлена необходимостью параллельного изучения патогенезаданногозаболеванияисоединений,претендующих на роль терапевтических агентов. Понимание молекулярных основ нейродегенеративнойпатологиипозволитцеленаправленносоздавать новые лекарственные препараты с целью перевода БАС в разряд излечимых заболеваний.

ЛИТЕРАТУРА

Завалишин И.А., Захарова М.Н. (1998) Боковой амиотрофический склероз. Неврол. журн., 3(4): 4–7.

ФильченковА.А.,СтойкаР.С.,БыкорезА.И. (1994)Трансформирующие факторы роста. Наук. думка, Киев, 292 с.

Aebischer P., Kato A.C. (1995) Treatment of amyotrophic lateral sclerosis using a gene therapy approach. Eur. Neurol., 35(2): 65–68.

AisenM.L.,SevillaD.,GibsonG.,KuttH.,BlauA.,Edelstein L., HatchJ.,BlassJ.(1995)3,4-diaminopyridineasatreatmentforamyo- trophiclateralsclerosis.J.Neurol.Sci.,129(1):21–24.

Alisky J.M., Davidson B.L. (2000) Gene therapy for amyotrophic lateral sclerosis and other motor neuron diseases. Hum. Gene Ther., 11(17): 2315–2329.

Alonso K., Medenica R. (1995) Immunomodulation in the treatmentofmultiplesclerosisandamyotrophic lateral sclerosis:a modelforautoimmunedisorders.J.Natl.Med.Assoc.,87(8):561– 568.

Azari M.F., Galle A., Lopes E.C., Kurek J., Cheema S.S.

(2001)Leukemiainhibitoryfactorbysystemicadministrationrescues spinal motor neurons in the SOD1 G93A murine model of familialamyotrophiclateralsclerosis.BrainRes.,922(1):144–147.

Barneoud P., Curet O. (1999) Beneficial effects of lysine acetylsalicylate, a soluble salt of aspirin, on motor performance in a transgenic model of amyotrophic lateral sclerosis. Exp. Neurol., 155(2): 243–251.

BealM.F. (1999) Mitochondria, NO and neurodegeneration. Biochem. Soc. Symp., 66: 43–54.

Beal M.F. (2000) Coenzyme Q10 administration and its potentialfortreatmentofneurodegenerativediseases.Biofactors,9(2– 4): 261–266.

BensimonG.,LacomblezL.,MeinengerV. (1994)Acontrolled trialofriluzoleinamyotrophiclateralsclerosis.ALS/RiluzoleStudy Group. N. Engl. J. Med., 330(9): 585–591.

BerettaS.,SalaG.,MattavelliL.,CeresaC.,CasciatiA.,Ferri A., Carri M.T., Ferrarese C. (2003) Mitochondrial dysfunction due to mutant copper/zinc superoxide dismutase associated with amyotrophiclateralsclerosisisreversedbyN-acetylcysteine. Neurobiol. Dis., 13(3): 213–221.

BilakM.M.,ShifrinD.A.,CorseA.M.,BilakS.R.,KunclR.W.

(1999) Neuroprotective utility and neurotrophic action of neurturin in postnatal motor neurons: comparison with GDNF and persephin. Mol. Cell. Neurosci., 13(5): 326–336.

Bohn M.C. (1999) A commentary on glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF). From a glial secreted molecule to gene therapy. Biochem. Pharmacol., 57(2): 135–142.

Bohn M.C., Connor B., Kozlowski D.A., Mohajeri M.H.

(2000)GenetransferforneuroprotectioninanimalmodelsofParkinson’sdiseaseandamyotrophiclateralsclerosis.NovartisFound. Symp., 231: 70–89.

CarterG.T.,RosenB.S. (2001)Marijuanainthemanagement of amyotrophic lateral sclerosis. Am. J. Hosp. Palliat. Care, 18(4): 264–270.

Chabrier P.E., Demerle-Pallardy C., Auguet M. (1999) Nitric oxide synthases: targets for therapeutic strategies in neurological diseases. Cell. Mol. Life Sci., 55(8–9): 1029–1035.

Debono M.W., Le Guern J., Canton T., Doble A., Pradier L.

(1993)Inhibitionbyriluzoleofelectrophysiologicalresponses mediated by rat kainate and NMDA receptors expressed in Xenopus oocytes. Eur. J. Pharmacol., 235(2–3): 283–289.

Debove C., Zeisser P., Salzman P.M., Powe L.K., Truffinet P.

(2001)TheRilutek(riluzole)GlobalEarlyAccessProgramme:an open-label safety evaluation in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph. Lateral Scler. Other Motor Neuron Disord., 2(3): 153–158.

DeraveW.,VanDenBoschL.,LemmensG.,EijndeB.O.,RobberechtW.,HespelP. (2003) Skeletal muscle properties in a transgenicmousemodelforamyotrophiclateralsclerosis:effectsof creatine treatment. Neurobiol. Dis., 13(3): 264–272.

Desai J., Sharief M., Swash M. (1998) Riluzole has no acute effect on motor unit parameters in ALS. J. Neurol. Sci., 160(Suppl. 1): S69–S72.

DibM.(2003)Amyotrophiclateralsclerosis:progressandprospects for treatment. Drugs, 63(3): 289–310.

Dooley M., Spencer C.M. (1999) Human mecasermin: a review of its use in amyotrophic lateral sclerosis. CNS Drugs, 11: 395–409.

Ferrante R.J., Klein A.M., Dedeoglu A., Beal M.F. (2001) TherapeuticefficacyofEGb761(Gingkobilobaextract)inatransgenic mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. J. Mol. Neurosci., 17(1): 89–96.

GhadgeG.D.,SlusherB.S.,BodnerA.,CantoM.D.,Wozniak K., Thomas A.G., Rojas C., Tsukamoto T., Majer P., Miller R.J., Monti A.L.,RoosR.P.(2003)GlutamatecarboxypeptidaseIIinhibitionprotectsmotorneuronsfromdeathinfamilialamyotrophic late- ralsclerosismodels.Proc.NatlAcad.Sci.USA,100(16):9554–9559.

GonzalezDeniselleM.C.,GonzalezS.L.,LimaA.E.,Wilkin G., DeNicolaA.F. (1999) The 21-aminosteroid U-74389F attenuates hyperexpressionofGAP-43andNADPH-diaphoraseinthespinal cord of wobbler mouse, a model for amyotrophic lateral sclerosis. Neurochem. Res., 24(1): 1–8.

HaaseG.,KennelP.,PettmannB.,VigneE.,AkliS.,Revah F., Schmalbruch H., Kahn A. (1997) Gene therapy of murine motor neuron disease using adenoviral vectors for neurotrophic factors. Nat. Med., 3(4): 429–436.

Haase G., Pettmann B., Bordet T., Villa P., Vigne E., Schmalbruch H., Kahn A. (1999) Therapeutic benefit of ciliary neurotrophicfactorinprogressivemotorneuronopathydependsonthe route of delivery. Ann. Neurol., 45(3): 296–304.

Haase G., Pettmann B., Vigne E., Castelnau-Ptakhine L., SchmalbruchH.,KahnA. (1998) Adenovirus-mediated transfer of the neurotrophin-3 gene into skeletal muscle of pmn mice: therapeutic effects and mechanisms of action. J. Neurol. Sci., 160(Suppl. 1): S97–S105.

Herpers B.L., Schrama L.H., Kaal E.C., Joosten E.A., Dop Bar P.R. (1999) Microinjection of catalase cDNA prevents hydrogen peroxide-inducedmotoneurondeath.Neuroreport,10(12):2647–2650.

Iwasaki Y., Ikeda K. (1999) Cotreatment of amyotrophic lateral sclerosis patients. Rinsho Shinkeigaku, 39)12): 1253–1255.

Jackson M., Llado J., Rothstein J.D. (2002) Therapeutic developments in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis. Expert Opin. Investig. Drugs, 11(10): 1343–1364.

Kaji R., Kodama M., Imamura A., Hashida T., Kohara N., Ishizu M., Inui K., Kimura J. (1998) Effect of ultrahigh-dose methylcobalamin on compound muscle action potentials in amyotrophic lateral sclerosis: a double-blind controlled study. Muscle Nerve, 21(12): 1775–1778.

KalraS.,CashmanN.R.,CaramanosZ.,GengeA.,ArnoldD.L.

(2003) Gabapentin therapy for amyotrophic lateral sclerosis: lack of improvement in neuronal integrity shown by MR spectroscopy. AJNR Am. J. Neuroradiol., 24(3): 476–480.

Klivenyi P., Ferrante R.J., Matthews R.T., Bogdanov M.B., Klein A.M., Andreassen O.A., Mueller G., Wermer M., Kaddu- rah-Daouk R., Beal M.F. (1999) Neuroprotective effects of creatine in a transgenic animal model of amyotrophic lateral sclerosis. Nat. Med., 5(3): 347–350.

ОГЛЯД

Koh J.Y., Kim D.K., Hwang J.Y., Kim Y.H., Seo J.H. (1999) Antioxidative and proapoptoticeffects of riluzoleoncultured cortical neurons. J. Neurochem., 72(2): 716–723.

Kriz J., Nguyen M.D., Julien J.P. (2002) Minocycline slows disease progression in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. Neurobiol. Dis., 10(3): 268–278.

Kurek J.B., Radford A.J., Crump D.E., Bower J.J., Feeney S.J., Austin L., Byrne E. (1998) LIF (AM424), a promising growthfactorforthetreatmentofALS.J.Neurol.Sci.,160(Suppl. 1): S106–S113.

KuzisK.,EckensteinF.P. (1996) Ciliary neurotrophic factor as a motorneurontrophicfactor.Perspect.Dev.Neurobiol.,4(1):65–74.

Li M., Ona V.O., Guegan C., Chen M., Jackson-Lewis V., AndrewsL.J.,OlszewskiA.J.,StiegP.E.,LeeJ.P.,Przedborski S., FriedlanderR.M.(2000)Functionalroleofcaspase-1andcaspase-3 in an ALS transgenic mouse model. Science, 288: 335–339.

Louwerse E.S., Weverling G.J., Bossuyt P.M., Meyjes F.E., de Jong J.M. (1995) Randomized, double-blind, controlled trial of acetylcysteine in amyotrophic lateral sclerosis. Arch. Neurol., 52(6): 559–564.

Manabe Y., Nagano I., Gazi M.S., Murakami T., Shiote M., Shoji M., Kitagawa H., Setoguchi Y., Abe K. (2002) Adenovirus- mediatedgenetransferofglialcellline-derivedneurotrophic factor prevents motor neuron loss of transgenic model mice for amyotrophic lateral sclerosis. Apoptosis, 7(4): 329–334.

Mantz J. (1996) Riluzole. CNS Drug Rev., 2: 40–51.

MartinD.,ThompsonM.A.,NadlerJ.V.(1993)Theneuroprotectiveagentriluzoleinhibitsreleaseofglutamateandaspartatefromslices ofhippocampalareaCA1.Eur.J.Pharmacol.,250(3):473–476.

Mazzini L., Mora G., Balzarini C., Brigatti M., Pirali I., Comazzi F., Pastore E. (1998) The natural history and the effects of gabapentin in amyotrophic lateral sclerosis. J. Neurol. Sci., 160(Suppl. 1): S57–S63.

Menzies F.M., Cookson M.R., Taylor R.W., Turnbull D.M., Chrzanowska-LightowlersZ.M.,DongL.,FiglewiczD.A.,Shaw P.J.

(2002)Mitochondrialdysfunctioninacellculturemodeloffamilial amyotrophic lateral sclerosis. Brain, 125 (Pt 7): 1522–1533.

MohajeriM.H.,FiglewiczD.A.,BohnM.C. (1999) Intramuscular grafts of myoblasts genetically modified to secrete glial cell line-derivedneurotrophicfactorpreventmotoneuronlossanddis- ease progression in a mouse model of familial amyotrophic lateral sclerosis. Hum. Gene Ther., 10(11): 1853–1866.

Ochs G., Giess R., Bendszus M., Krone A. (1999) Epiarachnoidal drug deposit: a rare complication of intrathecal drug therapy. J. Pain Symptom Manage., 18(3): 229–232.

Pattee G.L., Post G.R., Gerber R.E., Bennett J.P. (2003) Reduction of oxidative stress in amyotrophic lateral sclerosis following pramipexole treatment. Amyotroph. Lateral Scler. Other Motor Neuron Disord., 4(2): 90–95.

PizziM.,BenareseM.,BoroniF.,GoffiF.,ValerioA.,Spano P.F.

(2000)Neuroprotectionbymetabotropicglutamatereceptoragonists onkainate-induceddegenerationofmotorneuronsinspinalcord slicesfromadultrat. Neuropharmacology,39(5):903–910.

Pompl P.N., Ho L., Bianchi M., McManus T., Qin W., Pasinetti G.M. (2003) A therapeutic role for cyclooxygenase-2 inhibitorsinatransgenicmousemodelofamyotrophiclateralsclerosis. FASEB J., 17(6): 725–727.

ReinholzM.M.,MerkleC.M.,PodusloJ.F. (1999)Therapeutic benefits of putrescine-modified catalase in a transgenic mouse model of familial amyotrophic lateral sclerosis. Exp. Neurol., 159(1): 204–216.

Rothstein J.D. (1995) Excitotoxic mechanisms in the pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis. Adv. Neurol., 68: 7–20.

Sagot Y., Tan S.A., Baetge E., Schmalbruch H., Kato A.C., Aebischer P. (1995) Polymer encapsulated cell lines genetically engineeredtoreleaseciliaryneurotrophicfactorcanslowdown progressivemotorneuronopathyinthemouse.Eur.J.Neurosci.,7(6): 1313–1322.

Scarlato G. (1997) Amyotrophic lateral sclerosis: from patholo- gicalmechanismstopatientcare.J.Neurol.,244(Suppl.2):S1–S2.

ОГЛЯД

Sendtner M., Schmalbruch H., Stockli K.A., Carroll P., Kreutzberg G.W., Thoenen H. (1992) Ciliary neurotrophic factor preventsdegenerationofmotorneuronsinmousemutantprogressive motor neuronopathy. Nature, 358(6386): 502–504.

Shaw P.J. (1994) Excitotoxicity and motor neuron disease: a review of evidence. J. Neurol. Sci., 124(Suppl.): S6–S13.

Shaw P.J., Ince P.G. (1997) Glutamate, excitotoxicity and amyotrophic lateral sclerosis. J. Neurol., 244(Suppl. 2): S3–S14.

Stracher A. (1999) Calpain inhibitors as therapeutic agents in nerveandmuscledegeneration.Ann.N.Y.Acad.Sci.,884:52–59.

Szczudlik A., Tomik B., Slowik A., Kasprzyk K. (1998) Assessment of the efficacy of treatment with pimozide in patients with amyotrophiclateralsclerosis.Introductorynotes.Neurol.Neurochir. Pol., 32(4): 821–829.

Traynor B.J., Alexander M., Corr B., Frost E., Hardiman O.

(2003)Anoutcomestudyofriluzoleinamyotrophiclateralsclerosis — a population-based study in Ireland, 1996–2000. J. Neurol., 250(4): 473–479.

Wang L.J., Lu Y.Y., Muramatsu S., Ikeguchi K., Fujimoto K., Okada T., Mizukami H., Matsushita T., Hanazono Y., Kume A., Nagatsu T., Ozawa K., Nakano I. (2002) Neuroprotective effects ofglialcellline-derivedneurotrophicfactormediatedbyanadeno- associatedvirusvectorinatransgenicanimalmodelofamyotrophic lateral sclerosis. J. Neurosci., 22(16): 6920–6928.

ФАРМАКОТЕРАП²ЯПРИБ²ЧНОМУ АМ²ОТРОФ²ЧНОМУСКЛЕРОЗ²

М.М. Данилов

Резюме.Б³чнийам³отроф³чнийсклероз(БАС)—де- генеративнезахворюваннянервово¿системи,щозумовлюº100%летальн³сть.²снуюч³методитерап³¿, зокремафармаколог³чн³,дозволяютьлишезменшитивиражен³стьсимптом³вта/чипролонгуватипереб³гзахворювання.Насьогодн³вивченняланокпатогенезу БАС в³дбуваºться паралельно з пошуком можливихшлях³вфармакотерап³¿,середякихперспективнимивизнанотак³:антиексайтотоксична терап³я,пол³пептидн³факториросту,антиокси-

данти,блокатори³оннихканал³в,антиапоптична терап³я,в³там³но-та³мунотерап³я.Устатт³на- ведено сучасн³ дан³ стосовно кл³н³чного й експериментальноговивченняпрепарат³взазначенихгруп.

Ключов³ слова: б³чний ам³отроф³чний склероз, нервова система, фармакотерап³я.

PHARMACOTHERAPYOFAMYOTROPHIC LATERALSCLEROSIS

N.N. Danylov

Summary. Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a degeneratingnervoussystemdiseasewith100%lethaloutcome. Modern therapeutic methods including pharmacological ones allow only to decrease symptom expressionand/ordelayillnesscourse.Atpresent,studyofALS pathogenesisandsearchfornewpossiblepharmacotherapeutical approaches proceed simultaneously. Among theseapproachesthepromisingonesareconsidered:antiexcitotoxic therapy, polypeptide growth factors, antioxidants,ionchannelblockers,antiapoptictherapy,vitaminetherapy,andimmunotherapy.Inthearticlemoderndataconcerningclinicalandexperimentalstudyof mentioneddruggroupsarecited.

Keywords:amyotrophiclateralsclerosis,nervoussystem, pharmacotherapy.

Адрес для переписки:

Данилов Николай Николаевич 03057, Киев, ул. Эжена Потье, 14

Институт фармакологии и токсикологии АМН Украины, отдел патоморфологии

Тяжелыепорокиразвитияуноворожденных, подвергавшихсявнутриутробномувоздействию противоэпилептическихпрепаратов—карбамазепина ивалпройевойкислоты:результатыизученияданных общенациональногопопуляционногорегистра

Wide K., Winbladh B., Kallen B. (2004) Major malformations in infants exposed to antiepileptic drugs in utero, with emphasis on carbamazepineandvalproicacid:anation-wide,population-based register study. Acta Paediatr., 93(2): 174–176.

ЦЕЛЬ. Известно, что противоэпилептические средства (ПЭС) являются тератогенами. Цель ис- следования—сравнитьтератогенныеэффектывал- пройевой кислоты и карбамазепина. МЕТОДЫ. Новорожденных,подвергавшихсявнутриутробномувоздействиюПЭСвраннийпериодбеременности матери (n=1398), идентифицировали в Шведском медицинском регистре рождений (Swedish MedicalBirthRegistry).Количестводетейсврожденнымианомалиями,которыеподвергалисьвнутриутробному воздействию ПЭС, сравнивали с ожидаемымихколичествомсредивсехноворожденных

(n=582 656). РЕЗУЛЬТАТЫ. Среди всех новорожденных, которые подвергались внутриутробному воздействию ПЭС, в 90% (n=1256) случаев ПЭС применяли в виде монотерапии (карбамазепин — 56%,валпройеваякислота—21%).Отношениешан- сов(ОШ)возникновенияврожденныханомалийв группе детей, подвергавшихся внутриутробному воздействиюПЭС,составило1,86[95%доверительный интервал (ДИ) — 1,42–2,44]. ОШ установления диагноза врожденной аномалии в результате воздействиявалпройевойкислотыпосравнениюс карбамазепином, применяемых в виде монотера- пии,составило2,51(95%ДИ—1,43–4,68).Данные о количестве терапевтических абортов, а также типах эпилепсии и дозах препаратов в обеих группах отсутствовали.ВЫВОДЫ.Рисквозникновениятяжелыхврожденныханомалийпривнутриутробном воздействииПЭСнесколькоповышается.Воздействиевалпройевойкислотысопровождаетсявысоким риском по сравнению с карбамазепином.