5 курс / Инфекционные болезни / kniga_VG

Всё или почти всё о гетатите С 111

вирусных гепатитах. Но когда «припекло» и жизнь заставила, все быстренько и без каких-либо особых усилий освоил. Если, не дай бог, проблема противовирусного лечения хронического гепатита С вас хоть каким-то боком зацепит, уверяю, что через какие-то 5 минут вы будете в этих вещах разбираться не хуже меня. А может быть, и лучше.

Ладно, не будем отвлекаться и продолжим обсуждать факторы, связанные с особенностями организма больных хроническим гепатитом С, которые позволяют с большей или меньшей вероятностью прогнозировать успешность комбинированной противовирусной терапии.

5.Наличие быстрого вирусологического ответа.

6.Умеренное повышение активности сывороточной АлАТ.

7.Возраст < 40 лет.

8.Женский пол.

9.Отсутствие ожирения (избыточной массы тела).

10.Отсутствие сахарного диабета и инсулинорезистент-

ности.

Что касается инсулинорезистентности, то это состояние является одним из важных факторов, ассоциированных со слабым ответом на противовирусное лечение. Наиболее простым и достаточно точным способом ее верификации у больного человека является определение так называемого НОМА-индекса (Homeostasis Model Assessment), или индекса инсулинорезистентности. Последний рассчитывается по формуле:

НОМА-IR = инсулин натощак (МЕ/мл) × глюкоза натощак (ммоль/л) / 22,5.

При величине индекса >2,3 квалифицируется наличие у больного инсулинорезистентности.

11.Масса тела ≤ 75 кг.

12.Отсутствие сопутствующих хронического гепатита В

и(или) ВИЧ-инфекции.

112История третья

13.Белая раса.

14.Адекватная и своевременная коррекция нежелательных побочных явлений на препараты альфа-интерферона и рибавирина.

Есть еще парочка благоприятных прогностических факторов развития УВО на противовирусную терапию больных хроническим гепатитом С, связанных уже непосредственно с вирусом. Это:

1.Низкая вирусная нагрузка (<400 000 МЕ/мл) и

2.Генотипы 2 или 3.

В компактном виде все обсуждавшиеся прогностические факторы, как со знаком «+», так и со знаком «–», представлены

втабл. 7.

Таблица 7

Прогностические факторы эффективности проводимой комбинированной противовирусной терапии

у больных хроническим гепатитом С

Всё или почти всё о гетатите С 113

Окончание табл. 7

Установленные в процессе многочисленных клинических исследований факторы, бесспорно, важны для прогнозирования эффективности планируемой больным хроническим гепатитом С комбинированной противовирусной терапии. Но это совершенно не значит, что, если «звезды не сошлись» и прогноз оказался не очень утешительным, больному надо отказать в лечении. Такое недопустимо. Но взвесить шансы тоже важно.

К сожалению, повторюсь, указанная противовирусная терапия оказывается эффективной не более чем у 50–60 % пациентов. У остальных результат получить не удается. И что же

делать в этих случаях? Что предложить таким больным в качестве лечения, особенно если это необходимо, можно сказать, по жизненным показаниям?

114 История третья

До недавнего времени ответ был однозначным. Пациентам, у которых первый курс комбинированной противовирусной терапии не дал необходимых результатов, есть смысл повторить это лечение. Результат, как показывает практический опыт, может оказаться вполне сносным. Особенно у больных с хроническим гепатитом С, вызванным 2-м или 3-м генотипами вируса.

Продолжительность повторного курса комбинированной противовирусной терапии уже во всех мыслимых случаях будет составлять минимум 48 недель, то есть год. При этом надо иметь в виду, что получение у пациентов быстрого вирусологического ответа (напомню, что это исчезновение РНК возбудителя из крови уже спустя 4 недели лечения), полного раннего вирусологического ответа (исчезновение РНК вируса через 12 недель лечения) или даже неполного раннего вирусологического ответа (снижение в крови количества этих микроорганизмов в 100 и более раз) может рассматриваться как благоприятный прогностический признак достижения УВО (надеюсь, вы не забыли, что это «устойчивый вирусологический ответ», или отсутствие вируса гепатита С в крови спустя полгода после завершения противовирусной терапии).

Если первый курс комбинированной противовирусной терапии с применением «коротких» альфа-интерферонов завершился у больных хроническим гепатитом С неудачей (например, развился рецидив виремии), а на повторный — через 12 недель лечения был получен ранний вирусологический ответ, шансы на получение УВО составляет у этих лиц соответственно 59% и 47%.

Выглядит все это довольно неплохо. Но это только на первый взгляд. Не надо забывать, что полный ранний вирусологический ответ (то есть, полное исчезновение РНК возбудителя из крови) на повторный курс противовирусной терапии может быть получен максимум у 25% пациентов.

Если же ранний вирусологический ответ на повторное проведение комбинированной противовирусной терапии оказался неполным (это значит, что РНК вируса гепатита С полностью не исчезла из крови, но количество возбудителя уменьшилось

Всё или почти всё о гетатите С 115

минимум в 100 раз), вероятность достижения у таких больных УВО не превышает в этом случае 6%. Причем хуже всех обстоит дело с больными хроническим гепатитом С, вызванным 1-м генотипом возбудителя.

Если у пациентов, получающих повторный курс противовирусной терапии, на 12-й неделе лечения не был получен ранний вирусологический ответ,(а таковых очень и очень немало), шансов на получение УВО практически нет. Поэтому на этом этапе второй курс терапии с применением препаратов альфаинтерферона и рибавирина ввиду полной бесперспективности получения противовирусного эффекта у больных хроническим гепатитом С прекращается. А что дальше делать, до недавнего времени никто ничего сказать не мог. Сейчас — совсем другое дело. В арсенале практических врачей появилась новая схема противовирусного лечения, правда, только больных хроническим гепатитом С, вызванным 1-м генотипом возбудителя.

На сей раз в борьбе с вирусом наряду с известными препаратами альфа-интерферона и рибавирина будут принимать долевое участие и так называемые ингибиторы NS 3/4А протеазы вируса.

Вообще-то говоря, вирусная протеаза — это крайне необходимая для репликации возбудителя вещь. Поэтому появление новых лекарственных препаратов, способных лишать вирус гепатита С способности размножаться, не может не приветствоваться.

На сегодняшний день прошли клинические испытания и получили разрешение на применение в нашей стране пока только три из них: телапревир, боцепревир и симепревир. На подходе еще несколько, в частности асунапревир, паритапревир, фалдапревир. Правда, последний, судя по всему, зарегистрирован не будет. Уж больно «ядовит». Это бесспорно событие в противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С, имеющих генотип 1 вируса. Вы же помните, что на лечение пегилированными альфа-интерферонами и рибавирином способны реагировать в среднем менее половины этой категории пациентов. А об эффективности повторного курса указанных препаратов и говорить не хочется. «Сироткины

116 История третья

слезки». Результаты многочисленных рандомизированных контролируемых клинических исследований убедительно показали, что добавление одного из ингибиторов NS 3/4А протеазы вируса гепатита С к двум ранее использовавшимся препаратам альфа-интерферона и рибавирина (так называемая тройная терапия) обеспечивает значительное увеличение частоты УВО, причем как у пациентов, впервые получающих этот вид лечения, так и у больных, не ответивших на предыдущую интерферонотерапию, в том числе с наличием выраженного фиброза или цирроза печени.

Первыми ингибиторами NS3/4А протеазы, разрешеннными к применению в нашей стране в 2012-2013 годах, были телапревир и боцепревир. Находясь в эйфоричном состоянии, как впрочем и другие клиницисты, от открывшейся возможности успешно лечить с помощью указанных препаратов больных хроническим гепатитом С, которым ранее проведенная стандартная (двойная) противовирусная терапия просто-напросто не помогла, я много времени уделил описанию всех приемов их применения в первом издании этой книги. Но со временем становилось все более очевидным, что в бочке меда полным-полно и дегтя. Я имею ввиду и неудобства использования этих препаратов больными, и серьезнейшие побочные явления. Представляете, с каким облегчением мы вздохнули, когда в арсенале противовирусных средств для лечения больных хроническим гепатитом С с 1-м генотипом возбудителя появился новый ингибитор NS3/4А протеазы (как говорят, второй волны) – симепревир. Последний, как оказалось, выгодно отличается от своих предшественников, причем настолько, что в ряде стран практически отказались от использования боцепревира и телапревира. С учетом этого, я посчитал, что в новом издании «Вирусных гепатитов» тратить время на эту далеко не сладкую парочку не имеет никакого смысла. А вот о симепревире мы могли бы поговорить с вами по душам.

Это ингибитор NS3/4A-протеазы следующего поколения зарегистрирован в нашей стране в начале 2014 года. Он применяется, как и его предшественники — телапревир и боцепревир,

Всё или почти всё о гетатите С 117

исключительно в составе тройной терапии вместе с пегилированными альфа-интерферонами и рибавирином в дозе 150 мг (одна капсула) внутрь 1 раз в день во время еды.

Судя по результатам проведенных клинических исследований, тройная терапия с его участием может быть эффективной даже у самых «трудных» категорий больных хроническим гепатитом С с 1-м генотипом вируса: не «ответивших» на предшествующую терапию пегилированными альфа-интерферонами и рибавирином, с выраженным фиброзом и циррозом печени, с полиморфизмом гена ИЛ 28 В rs 12979860 — TT и с мутацией Q80K, чаще свойственной вирусу с генотипом 1а.

Общая продолжительность тройной терапии у больных хроническим гепатитом С с 1-м генотипом HCV, ранее не получавших альфа-интерфероны и рибавирин ( в том числе и с циррозом печени), а также тех, кто после проведенного противовирусного лечения умудрился получить рецидив заболевания, составляет 24 недели. При этом симепревир в комбинации с альфа-интерфероном и рибавирином применяется на протяжении 12 недель, после чего в течение такого же времени используются оставшиеся два препарата.

Что касается пациентов, не ответивших, или, что одно и то же, давших нулевой ответ на предшествующую противовирусную терапию (напомню, что это снижение в крови количества РНК HCV на 12-й неделе лечения < 2 log 10 относительно исходной вирусной нагрузки), либо частично ответивших (это, когда снижение в крови количества РНК HCV в крови на 12-й неделе оказывается ≥ 2 log 10, а на момент окончания терапии вирус гепатита С продолжает определяться), то общая продолжительность противовирусной терапии составит у них 48 недель: 12 недель – с симепревиром и еще 36 недель – без него.

И еще одна хитрость тройной терапии, которую врачу необходимо иметь ввиду. Если на 4-й или на 12-й неделях лечения вирусная нагрузка у больных превысит или окажется равной 25 МЕ/мл, все три препарата отменяются и на лечении, к сожалению, ставится крест. Придется попрощаться и с пегилированными альфа-интерферонами и рибавирином, если на 24-й

118 История третья

неделе терапии в крови больных хроническим гепатитом С, которым был планировался годичный курс, определяется количество РНК HCV ≥ 25 МЕ/мл.

В случае отмены по каким-либо причинам препаратов пегилированных альфа-интерферонов или рибавирина, вся тройная терапия, как вы понимаете, должна быть прекращена.

Если пациент пропустил очередной прием симепревира и опоздание составило менее 12 часов, пропущенную дозу препарата необходимо принять вместе с пищей и постараться в будущем больше так не делать. Если же опоздание в приеме симепревира превысило 12 часов, то можно уже и не «дергаться». Пропущенную дозу лекарства наверстывать не следует, а очередной прием препарата осуществляется в обычное время.

И еще пара-тройка запретов, которые необходимо взять на заметку:

1)нельзя ни при каких условиях снижать рекомендованную дозу симепревира;

2)нельзя прерывать, а затем возобновлять прием этого препарата;

3)если прием симепревира был прекращен, ну, скажем, изза нежелательных побочных явлений или «плохого» вирусологического ответа на лечение, то о последующем его использовании можно и не мечтать.

Вот таковы суровые правила «тройной» терапии. А куда деваться? Овчинка стоит выделки, не правда ли?

Конечно, у ряда больных хроническим гепатитом С, вызванным 1-м генотипом вируса, продолжительность комбинированной противовирусной терапии с использованием пегилированных альфа-интерферонов и рибавирина тоже может быть при наличии быстрого вирусологического ответа уменьшена с 48 до 24 недель. Однако поскольку частота такого рода ответа весьма низкая (<10%), то у подавляющего числа пациентов лечение длится не менее 48 недель. При применении же ингибиторов протеазы быстрый вирусологический ответ, а точнее, продленный быстрый вирусологический ответ, а это авиремия, регистрируемая у больных, получающих симепревир на

Всё или почти всё о гетатите С 119

протяжении 4-й и 12-й недель, наблюдается более чем у половины из них, то есть в 5 раз чаще.

Крайне важно и то, что тройная терапия дает очень приличные шансы и для тех больных, которые в силу тех или иных причин не получили желаемого результата от лечения с использованием препаратов альфа-интерферона и рибавирина. Речь идет и о пациентах с рецидивом виремии, и о «плохо», то есть, частично ответивших на первичный курс противовирусной терапии. Более того, ингибиторы протеазы в сочетании с пегилированными альфа-интерферонами и рибавирином оказались способными «загнать в угол» вирус гепатита С даже у лиц с выраженным фиброзом и компенсированным циррозом печени.

Таким образом, тройная противовирусная терапия вполне обоснована у подавляющего числа больных хроническим гепатитом С, вызванным генотипом 1 вируса, в том числе, с продвинутыми стадиями фиброза или цирроза печени. Исключением могут являться пациенты с наличием сравнительно низкой вирусной нагрузки (< 400 000 МЕ/мл) или генотипами СС rs 12979860 и TT rs 8099917 ИЛ-28 В, у которых в качестве стартовой противовирусной терапии может быть успешно использована комбинация одного из пегилированных альфа-интер- феронов и рибавирина. По крайней мере — сейчас.

 Скажите, пожалуйста, кому из больных хроническим

гепатитом С тройная терапия противопоказана?

Естественно, всем пациентам, кому по тем или иным причинам было запрещено проведение комбинированной противовирусной терапии с использованием препаратов альфа-ин- терферона и рибавирина.

Напомню, о чем идет речь. Это: 1) беременность или кормление грудью; 2) нарушение функции почек (клиренс креатинина ≤50 МЕ/мин); 3) декомпенсированный цирроз печени (классы В и С по Чайлд-Пью) и ряд других противопоказаний, о которых мы уже довольно подробно говорили ранее.

120 История третья

Безопасность и эффективность существующих в настоящее время ингибиторов протеазы у лиц до 18 лет и старше 65 лет еще не установлены, поэтому их не следует применять в этих группах пациентов, по крайней мере, до тех пор, пока не будут проведены соответствующие исследования.

Гиперчувствительность к указанным лекарственным средствам также блокирует их применение.

Ингибиторы протеазы нельзя применять одновременно с лекарственными средствами, клиренс которых зависит от активности печеночного изофермента СYР ЗА.

При назначении больным хроническим гепатитом С с 1-м генотипом тройной терапии может возникнуть вопрос о лекарственном взаимодействии ингибиторов сериновой протеазы NS3/4А с другими лекарственными средствами, которые, возможно, будут необходимы для лечения сопутствующих состояний. И вопрос этот не праздный. Дело в том, что указанные противовирусные препараты могут являться как субстратами, так и ингибиторами печеночного фермента — цитохрома Р 450 (CYP) и Р-гликопротеина (Р-gp).

В предыдущем издании мы подробно обсуждали несовместимость телапревира и боцепревира с целым рядом лекарственных средств, метаболизм которых зависит от CYP 3A, CYP 3A 4/5, P-gp и других ферментов. Но коль скоро указанные ингибиторы протеазы первой волны мы (возможно раньше времени) пнули ногой, будем говорить только о симепревире, который показался нам более приятным препаратом.

Среди лекарственных средств, противопоказанных к использованию совместно с симепревиром, эксперты Европейской ассоциации по изучению печени (EASL) назвали:

а) антиконвульсанты ( карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин);

б) антибиотики ( эритромицин, кларитромицин, телитромицин, рифампицин, рифабутин, рифапентин);

в) системные противогрибковые средства (итраконазол, кетоконазол, посаконазол, флуконазол, вориконазол);

г) дексаметазон;