Фармакология (Пособие для резидентуры)

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Взависимости от времени суток действие веществ может изменяться не только количественно, но иногда и качественно. В большинстве случаев наиболее выраженный их эффект отмечается в период максимальной активности (у людей – в дневное время, у ночных животных – в темное время суток). Так, у человека болеутоляющее средство морфин более активен в начале второй половины дня, чем ранним утром или ночью. Обнаружены суточные колебания и в продукции эндогенных пептидов с анальгетической активностью (энкефалинов и эндорфинов). При стенокардии нитроглицерин более эффективен утром, чем во второй половине дня.

Взависимости от суточного периодизма существенноЦменяется и токсичность веществ. Так, в экспериментах на животных в разное время суток летальный эффект фенобарбитала в токсической дозе колеблется от 0 до 100%.Э .

значениюГтермина – «хронестезия» (чувствительность к веществам в разное время суток) и «хронокинетика» (зависимость фармакокинетических характеристик от суточного ритма).

4.3. ОСНОВНЫЕ ВИДЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ

Различают следующие виды фармакотерапии (лекарственной терапии):

Профилактическая терапия – предупреждение определенных заболеваний.

Этиотропная (каузальная, радикальная) терапия – устранение причины заболевания.

Патогенетическая терапия – ликвидация или подавление механизмов развития болезни.

Симптоматическая терапия – устранение нежелательных симптомов, что оказывает существенное влияние и на течение основного патологического процесса. Во многих случаях симптоматическая терапия играет роль патогенетической.

Паллиативная терапия – лечение, направленное на облегчение симптомов болезни у больных в случаях, когда нет надежды на излечение.

Заместительная терапия используется при дефиците естественных биогенных веществ (табл. 4.1).

72

ФАРМАКОГЕНЕТИКА. ХРОНОФАРМАКОЛОГИЯ. ФАРМАКОТОКСИКОДИНАМИКА 4

Таблица 4.1. Примеры видов терапии.

4.4. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.

ФАРМАКОТОКСИКОДИНАМИКА

Фармакотоксикодинамика занимается изучением возникших побочных нежелательных эффектов неаллергической природы, аллергических реакций, токсических и других эффектов.

Побочные эффекты возникают при применении лекарственных средств в терапевтических дозах (например, фенобарбитал в качестве противоэпилептического средства вызывает сонливость, морфин как анальгетикГ– вызывает эйфорию, повышение тонуса сфинктеров ЖКТ).

Побочное действие может быть первичным и вторичным:

первичное действие возникает как прямое следствие влияния данного препарата на определенный субстрат (например, тошнота, рвота при раздражающем действии веществ на слизистую оболочку желудка);

вторичное побочное действие относится к косвенно возникающим неблагоприятным влияниям (например, гиповитаминоз при подавлении кишечной флоры антибиотиками).

Неблагоприятные эффекты веществ весьма разнообразны по характеру, бывают разной выраженности и продолжительности.

Аллергические реакции возникают независимо от дозы вводимого вещества. Лекарственные средства в данном случае выступают в роли антигенов (аллергенов). Лекарственные аллергии обычно подразделяются на 4 типа:

Тип I (немедленная аллергия). Данный тип гиперчувствительности связан с вовлечением в реакцию IgЕ-антител. Проявляется это крапивницей, сосудистым отеком, ринитом, бронхоспазмом, анафилактическим шоком. Такие реакции возможны при применении пенициллинов, сульфаниламидов и др.;

Тип II. При этом типе лекарственной аллергии IgG- и IgМ-антитела, активируя систему комплемента, взаимодействуют с циркулирующими клетками крови и вызывают их лизис. Так, метилдофа может вызывать гемолитическую анемию, хинидин – тромбоцитопеническую пурпуру, ряд препаратов (например, метамизол натрия) иногда являются причиной развития агранулоцитоза;

73

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Тип III. Очевидно, в развитии данного типа лекарственной аллергии принимают участие IgG-, а также IgМ- и IgЕ-антитела (+комплемент). Комплекс «антиген-антитело-комплемент» взаимодействует с сосудистым эндотелием и повреждает его. Возникает так называемая сывороточная болезнь. Проявляется она крапивницей, артралгией, артритом, лимфаденопатией, лихорадкой. Сывороточную болезнь могут вызывать пенициллин, сульфаниламиды, йодиды и другие препараты;

Тип IV. В данном случае реакция опосредуется через клеточные механизмы иммунитета,

(например, недостаточность или отсутствие ферментов, участвующих в метаболизме лекарственного средства) /3/.

Мутагенное действие – это способность веществ вызывать стойкое повреждение зародышевой клетки и ее генетического аппарата, что проявляется в изменении генотипа потомства.

Бластомогенное или канцерогенное действие – способность вызывать новообразования как доброкачественные, так и злокачественные.

В дозах, превышающих терапевтические, вещества вызывают токсические эффекты. Последние обычно проявляются в виде тех или иных серьезных нарушений функций органов и систем (снижение слуха, вестибулярные расстройства, слепота в результате поражения зрительного нерва, выраженное нарушение проведения возбуждения по миокарду, поражение печени, кроветворения, угне-

ОсновнойГпричиной токсическихЭэффектов является передозировка лекарственного средства. Кроме того, возможна кумуляция токсических концентраций веществ в организме в результате нарушения их метаболизма (например, при патологии печени) или замедленного их выведения (при некоторых заболеваниях почек) (табл. 4.2).

тение жизненно важных центров продолговатого мозга).

Побочные действия различаются:

по органотропности на:

нервную систему (нейротоксичность);

кровь и кроветворение (гематотоксичность);

органы кровообращения (кардиотоксичность);

пищеварение (гастротоксичность);

почки (нефротоксичность) и т.д.

по тяжести:

относительно легкие (умеренная тошнота, головная боль и др.);

тяжелые;

угрожающие жизни (поражение печени, лейкопения, апластическая анемия).

Таблица 4.2. Некоторые препараты, известные своим нежелательным действием.

74

ФАРМАКОГЕНЕТИКА. ХРОНОФАРМАКОЛОГИЯ. ФАРМАКОТОКСИКОДИНАМИКА 4

Лекарственные средства, назначаемые во время беременности, могут оказывать отрицательные влияния на эмбрион и плод.

Тератогенное действие – способность вызывать уродства у зародыша, приводящее к рождению детей с различными аномалиями. Риск тяжелой аномалии развития эмбриона повышен в I триместр (особенно первые 3–8 нед) беременности, т.е. в период органогенеза.

Эмбриотоксическое и фетотоксическое действие – токсическое воздействие на эмбрион (до 12 нед беременности) и плод (после 12 нед) соответственно, не связанное с нарушением органогенеза, вызывающее нарушения нормальной деятельности вплоть до смерти. Вместе с тем следует учитывать, что лекарственные вещества могут оказывать на эмбрион и плод неблагоприятное воздействие, что не относится к тератогенному действию. Его можно расценивать как побочное или токсическое действие лекарственных средств. По риску возникновения тератогенных эффектов лекарственные средства разделены на 5 категорий4 (табл. 4.3):

Таблица 4.3. Категории рисков для плода по FDA при применении лекарств беременными женщинами.

4 Разработано управлением по контролю за продуктами и лекарствами Министерства здравоохранения США

(FDA).

75

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Следует учитывать возможность попадания лекарственных веществ новорожденным с молоком матери, что может оказывать на них неблагоприятное влияние. Например, пенициллин может вызывать аллергические реакции, сульфаниламидные препараты – гемолитическую анемию, антикоагулянты – кровоточивость.

Неблагоприятные эффекты веществ могут возникать также при их неудачном сочетании – при лекарственной несовместимости.

4.5. ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ

уголь) и слабительные (солевые слабительные, вазелиновое масло), проводят промывание кишечника.

Если вещество, вызвавшее интоксикацию, нанесено на кожу или слизистые оболочки, необходимо тщательно промыть их (лучше всего проточной водой).

При попадании токсичных веществ через легкие следует прекратить их ингаляцию (удалить пострадавшего из отравленной атмосферы или надеть на него противогаз).

При подкожном введении токсичного вещества всасывание его из места введения можно замедлить инъекциями раствора эпинефрина гидрохлорида вокруг места введения вещества, а также охлаждением этой области (на кожную поверхность помещают пузырь со льдом). Если возможно, накладывают жгут, затрудняющий отток крови и создающий венозный застой в области введения вещества. Все эти мероприятия уменьшают системное токсическое действие вещества.

Удаление токсичного вещества из организма. Для выведения всосавшегося вещества используют форсированный диурез, перитонеальный диализ, гемодиализ, гемосорбцию, замещение крови и др.

Форсированный диурез – сочетание водной нагрузки с применением активных мочегонных средств (фуросемид, маннит). В отдельных случаях ощелачивание или подкисление мочи (в зависимости от свойств вещества) способствует более быстрому выведению вещества (за счет уменьшения его реабсорбции в почечных канальцах). Методом форсированного диуреза удается выводить только свободные вещества, не связанные с белками и липидами крови. При использовании этого метода следует поддерживать электролитный баланс, который может быть нарушен вследствие выведения из орга-

76

ФАРМАКОГЕНЕТИКА. ХРОНОФАРМАКОЛОГИЯ. ФАРМАКОТОКСИКОДИНАМИКА 4

низма значительного количества ионов. При острой сердечно-сосудистой недостаточности, выраженном нарушении функции почек и опасности развития отека мозга или легких форсированный диурез противопоказан.

Перитонеальный диализ заключается в промывании брюшной полости раствором электролитов. В зависимости от характера отравления используют определенные диализирующие жидкости, способствующие наиболее быстрому выведению веществ в полость брюшины. Одновременно с диализирующим раствором для профилактики инфекции вводят антибиотики. Несмотря на высокую эффективность этих методов, они не универсальны, так как не все химические соединения хорошо диализируются (т.е. не проходят через полупроницаемую мембрану диализатора при гемодиализе или через брюшину при перитонеальном диализе).

При гемодиализе (искусственная почка) кровь проходит через диализатор с полупроницаемой мембраной и в значительной степени освобождается от не связанных с белками токсичных веществ

(например, барбитуратов). Гемодиализ противопоказан при резком снижении артериального давления.

Гемосорбция – адсорбция токсичных веществ на специальных сорбентах (например, на гранулированном активированном угле с покрытием белками крови). Этот метод эффективен и в тех случаях, когда препараты плохо диализируются (в том числе вещества, связанные с белками плазмы) и гемодиализ не дает положительного результата.

Замещение крови производится путем совмещения кровопускания с переливанием донорской крови. Показано при отравлении веществами, действующими непосредственно на кровь и при отравлении высокомолекулярными соединениями, прочно связывающимися с белками плазмы. Операция замещения крови противопоказана при резких нарушениях кровообращения, тромбофлебите.

Плазмаферез – производится удаление плазмы без потери форменных элементов крови с последующим замещением ее донорской плазмой или раствором электролитов с альбумином.

Лимфорея, лимфодиализ, лимфосорбция – удаление лимфы через грудной лимфатический проток.

Форсированное дыхание – способ лечения интоксикации веществами, выделяющимися легкими.

Гипервентиляцию можно вызвать стимулятором дыхания карбогеном, а также искусственным дыханием.

Устранение действия всосавшегося токсичного вещества. При определении вещества, вызвавше-

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Антидоты – это средства, применяемые для специфического лечения отравлений химическими веществами. Антидоты инактивируют токсические вещества посредством химического, физического или фармакологического антагонизма. При фармакологическом антагонизме антидоты конкурентно взаимодействуют с теми же рецепторами, что и вещества, вызвавшие отравление (табл. 4.5).

Таблица 4.5. Некоторые примеры применения антидотов.

тканей, органов и систем организма, а в терминальных стадиях отравления результативность терапии антидотами невелика.

Симптоматическая терапия острых отравлений. При терапии острых отравлений, особенно при отсутствии специфических антидотов, применяется симптоматическая терапия с реанимационной терапией.

Для восстановления и поддержания функций кровообращения и дыхания применяют кардиотонические вещества, средства, регулирующие уровень артериального давления, улучшающие микроциркуляциюГв периферических тканях, оксигенотерапию, стимуляторы дыхания и т.д.

Определенные нежелательные симптомы устраняют с помощью соответствующих препаратов, например, судороги можно купировать анксиолитиком с противосудорожной активностью – диазепамом. Боли устраняют опиоидными анальгетиками.

При отеке мозга проводят дегидратационную терапию с помощью маннита, глицерина или поддерживают водно-электролитный баланс. Для коррекции кислотно-щелочного дисбаланса при ацидозе применяют растворы натрия гидрокарбоната, трисамин, а при алкалозе – аммония хлорид /3/.

78

ЧАСТЬЦII

ЭЧАСТНАЯ

ФАРМАКОЛОГИЯ Г

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ГЛАВА 5. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ФУНКЦИИ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

цию функций организма. На основании локализации нейротропные средства классифицируются на лекарственные средства, влияющие на периферическую и центральную нервную систему. Исходя из структурно-функциональных особенностей разных звеньев рефракторной дуги периферическая нервная система включает афферентную и эфферентную иннервацию. Соответственно, лекарственные средства делятся на:

В этом разделе освящена фармакология лекарственныхЦсредств, влияющих на нервную регуля-

вещества, влияющие на афферентную иннервацию; вещества, влияющие на эфферентную иннервацию.

5.1. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬЭОКОНЧАНИЙ АФФЕРЕНТНЫХ НЕРВОВ

Афферентная система представлена нервами, проводящими импульсы от периферии к центру. В медицинской практике используются лекарственные средства, как угнетающего, так и стимулирующего типа.

Эффект веществ угнетающего типа действия обусловлен:

снижением чувствительности окончаний афферентных нервов;

Гпредохранением окончаний чувствительных нервов от воздействия раздражающих агентов;

угнетением проведения возбуждения по афферентным нервным волокнам. К веществам угнетающего типа относят /3/:

анестезирующие средства; вяжущие средства; обволакивающие средства;

адсорбирующие средства.

К веществам стимулирующего типа относят:

раздражающие средства.

5.1.1. Анестезирующие средства (местные анестетики)

Анестезирующие (от лат. «a» – отрицание, отсутствие, «aesthaesis» – чувство, боль и др.) средства вызывают местную временную и обратимую потерю чувствительности, блокируя проведение аффе-

рентных потенциалов действия по нервным стволам в зоне нанесения.

Вначале местные анестетики блокируют безмиелиновые С и миелиновые Аδ и Аβ волокна. Эти волокна входят в состав вегетативных нервов и афферентных путей, проводящих болевые и темпера-

турные раздражения. В миелинизированных волокнах местные анестетики действуют в области пере-

хватов Ранвье. Толстые миелиновые волокна, образующие двигательные нервы и афферентные пути тактильной чувствительности слабее реагируют на местные анестетики (табл. 5.1).

80

Таблица 5.1. Зависимость степени анестезии от типа нервного волокна.

ароматическая структура – липофильная неполярнаяЦ; промежуточная алифатическая цепочка, построенная по типу сложных эфиров или амидов; аминогруппа – гидрофильная полярная.

Сложные эфиры подвергаются гидролизу псевдохолинэстеразой крови и действуют в течение 30–60 мин. Их эффект пролонгируют антихолинэстеразные средства. При низкой активности псевдохолинэстеразы или ее отсутствии анестетики с эфирной связью могут накапливаться и вызывать интоксикацию. Продуктом гидролиза является пара-аминобензойная кислота (ПАБК), которая ослабляет бактериостатическое влияние сульфаниламидов. Замещенные амиды кислот инактивируются монооксигеназной ферментной системой печени в течение 2–3 ч. У пациентов с заболеваниями печени возможно развитие интоксикации анестетиками с амидной связью.

Требования, предъявляемые к анестезирующим средствам:

высокая избирательность действия; отсутствие отрицательного действия (раздражающего и др.) на нервные элементы и на окружающие ткани; короткий латентный период;

высокая эффективность при разных видах местной анестезии; продолжительность действия, удобная для проведения разнообразных манипуляций; низкая токсичность; минимальные побочные эффекты (возможность резорбтивного действия); хорошая растворимость в воде;

стабильность при хранении и стерилизации; отсутствие вазодилатирующего действия.

81