Осень практика / Тема 04 / Профилактика ХНИЗ в РФ Национальное руководство 2022

практику внедряются новые биомаркеры. Так, белок DR-70 в сыворотке, являющийся продуктом разложения фибрина, в повышенных концентрациях служит маркером ЗНО прямой кишки. Когда в организме появляется злокачественная опухоль, она может вызвать аномальное содержание продуктов разложения фибрина в крови следующими путями: опухолевые клетки могут секретировать прокоагулянтные вещества для активации свертывания крови, что стимулирует механизмы, способствующие увеличению концентрации продуктов разложения фибрина в сыворотке; опухоли обычно вызывают некроз клеток, соответственно, гибель раковых клеток приводит к выбросу большого количества прокоагулянтных соединений в систему крово­ обращения; в процессе распознавания опухолевых клеток иммунные клетки могут также выделять прокоагулянтные соединения и вызывать экзогенную коагуляцию [275]. Перечень новейших биохимических тестов для диагностики/мониторирования того или иного онкологического заболевания пополнился и другими биомаркерами.

Рак яичников является пятой по распространенности причиной смерти в развитых странах среди онкологических заболеваний. В 70% случаев рак яичников обнаруживается на ранних стадиях. Принадлежащий к семейству ингибиторов протеиназ белок НЕ4 (human epididymis protein 4), экспрессируемый в малых количествах эпителиальными клетками респираторной и репродуктивной систем, в повышенных концентрациях служит биомаркером рака яичников и эндометрия. Гиперэкспрессия НЕ4 сопряжена с опухолью на ранних стадиях развития, включая I стадию заболевания. Специфичность теста составляет 94%. К преимуществам НЕ4 относят то, что уровень этого маркера не зависит от наличия кист в эндометрии. Современные разработанные алгоритмы диагностики рака яичников, помимо измерения уровня HE4, включают определение белка CA125. Оба показателя входят в расчет различных диагностических индексов или алгоритмов.

Индекс (алгоритм) ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm), в котором учитываются эти 2 показателя, а также менопаузальный статус, с высокой эффективностью (96%) диагностирует рак яичников. Этот алгоритм корректирует колебания уровня HE4, на который может влиять курение или прием контрацептивных препаратов, содержащих эстроген и прогестин [276]. Одним из первых индексов или алгоритмов для диагностики рака яичников, в который вводили биомаркер CA125, был многомерный алгоритм OVA1. Кроме CA125, в указанный алгоритм входит еще 4 биомаркера — аполипопротеин AI, трансферрин, трансферритин, бета2-микроглабулин, сывороточные уровни которых, в сочетании с показателями ультразвуковой

диагностики и менопаузальным статусом, учитываются в баллах от 1 до 10. Для пременопаузальных женщин комбинированный индекс не должен быть >5, для постменопаузальных женщин не >4,4. Если количество баллов превышает пороговое значение, следует использовать более глубокие подходы для диагностики заболевания. Чувствительность многомерного индекса OVA1 составляет 94%, спе­ цифичность 35% [277]. Таким образом, на сегодняшний день наиболее эффективным биологическим диагностическим инструментом для диагностики рака яичников является комбинация CA125 и HE4.

Рак печени может быть диагностирован на ранних стадиях с помощью AFP-L3 — агглюти- нин-связывающей фракции альфа-фетопротеи- на (alfa-Fetoprotein, AFP), маркера, который давно используется для диагностики рака простаты. AFP способен специфически связываться с лектином чечевичных агглютининов и, таким образом, дифференцировать их от агглютининов при хроническом гепатите/циррозе печени. Злокачественные клетки печени продуцируют AFP-L3 даже на ранних стадиях гепатоцеллюлярной карциномы. AFP-L3 может быть обнаружен в сыворотке приблизительно у 35% пациентов с размером гепатоцеллюлярной карциномы <2 см. По сравнению с визуализирующими методами, заблаговременность раннего распознавания гепатоцеллюлярной карциномы составляет 9-12 мес. Чувствительность AFP-L3 для гепатоцеллюлярной карциномы составляет 56%, специфичность >95% [278].

Рак мочевого пузыря. Ядерный митотический аппарат, или ядерный матрикс, обеспечивает структурную поддержку ядра и играет динамическую роль в пространственной организации генома и в контроле репликации и транскрипции ДНК. Один из белков ядерного матрикса (или митотического аппарата) NuMA (Nuclear Mitotic Apparatus protein) используется как биомаркер рака мочевого пузыря. NuMA участвует в основных клеточных событиях, таких как ответ на поломки ДНК, апоптоз, опосредованная p53 задержка роста клетки и другие процессы, которые контролируются ядрышком в условиях окислительного стресса [279].

Маркеры СД. Биохимическими маркерами диа­ гностики СД являются уровень глюкозы в крови и моче, а также уровень гликированного гемоглобина (HbA1c), который отражает процент гемоглобина крови, необратимо связанного с молекулами глюкозы. Гипергликемия при СД значительно ускоряет реакцию связывания гемоглобина с глюкозой, что приводит к повышению уровня HbA1c в крови. В силу того, что время жизни эритроцитов составляет в среднем 120-125 сут., уровень HbA1c отражает средний уровень гликемии на протяжении приблизительно 3-х мес.

этому повышение качества прогнозирования риска требует оценки совокупности биомаркеров, т.е. объединения биомаркеров в диагностические/прогностические комплексы при условии использования стандартизированных подходов, необходимых для минимизации системных ошибок, приводящих к искажению оценки прогностических/диагностических свойств того или иного биомаркера, таблица 8.

4.7.Генетические факторы

Впоследние десятилетия наблюдается значительное внедрение генетических методов диагностики в клиническую практику. Наравне с оценкой отягощенного семейного анамнеза, во многих клинических рекомендациях делается акцент на необходимости проведения генетического тестирования при подозрении на моногенные формы ХНИЗ: ИБС, АГ, ОЖ, СД 2 типа и т.п. [282, 283].

Вперспективе ожидается внедрение в клиническую практику оценки полигенного риска с использованием шкал генетического риска (ШГР) на каждое заболевание [284, 285].

Такай подход может иметь преимущество перед оценкой традиционных ФР. Распространенность традиционных ФР зависит от возраста, и часто такие ФР диагностируются лишь начиная с 4-5 декады жизни, а для их подтверждения требуется проведение диагностики несколько раз. Напротив, генетический риск, основанный на наличии определенных изменений в ДНК человека, может быть рассчитан при однократном анализе уже в детском или молодом возрасте и этот риск не изменяется с возрастом. Генетический тест может быть выполнен в любой точке мира из образца крови или слюны пациента. Такой подход позволяет выявлять лиц с высоким генетическим риском и начинать профилактические мероприятия у них максимально рано, что способствует их большей эффективности [284, 285].

Оценка и сбор семейного анамнеза по развитию ССЗ рекомендуется у всех пациентов как часть общей оценки риска развития ССЗ. Данные семейного анамнеза могут менять тактику лечения у пациентов со значениями риска, рассчитанного по шкале SCORE, попадающих в пограничные значения между разными категориями риска. У лиц с отягощенным семейным анамнезом следует применять более интенсивные вмешательства [282]. Сбор семейного анамнеза для оценки риска развития АГ, СД 2 типа и ОЖ не рекомендуется.

Генетическая диагностики моногенных форм

ИБС. Исследования в области генетики развития ИБС выявили гены, мутации которых вызывают моногенные формы ИБС (ST6GALNAC5, CYP27A1, MEF2A и LRP6) и моногенные заболевания с высоким риском развития ИБС, такие как

СГХС (LDLR, APOB, PCSK9, LDLRAP1), наследственный дефицит аполипопротеина С-II (APOCII) и ряд других моногенных ДЛП. Рекомендуется проводить генетическую диагностику у пациентов с подозрением на эти заболевания. При подтверждении моногенной причины у пациента следует провести генетическое обследование у родственников [286].

АГ. Описано несколько моногенных заболеваний, связанных с развитием АГ: семейный гиперальдостеронизм I типа, синдром Лиддла и ряд других, где мутация одного гена полностью объясняет причину АГ и требует специфического лечения. Также существуют наследственные формы феохромоцитомы и параганглиомы, которые также являются причинами АГ. В специализированных центрах следует рассмотреть возможность генетического тестирования пациентов с подозрением на редкие моногенные причины АГ. При подтверждении моногенной причины у пациента следует провести генетическое обследование у родственников [287].

ОЖ. Показано что ОЖ может развиваться вследствие мутации в генах лептина, рецептора лептина, рецепторов меланокортинов 3-го и 4-го типа, проопиомеланокортина, проконвертазы 1-го типа, рецептора нейротрофического фактора — тропомиозин-связанной киназы В [288].

СД. Наиболее распространенная группа моногенных форм СД — СД взрослого типа у молодых (MODY), для которого характерно аутосомно-до- минантное наследование. Существует несколько распространенных типов MODY. Определение генетического типа MODY клинически значимо, т.к. это влияет на выбор терапии. На сегодняшний день известно >14 генов, варианты в которых приводят к развитию MODY [289]. К другим причинам развития моногенных форм СД относятся наследственные синдромы, сопровождающиеся развитием инсулинорезистентности. К ним относят лепречаунизм, синдром Рабсона-Менденхолла [290].

Оценка значений полигенной ШГР

В последние годы получает все более широкое развитие оценка совокупной информации, содержащейся в группе различных вариантов нуклео­ тидной последовательности (ВНП) (каждый из которых связан с исследуемым фенотипом, но обладает очень маленьким эффектом), с последующим построением так называемых ШГР, или шкал полигенного риска. Полигенный риск представляет собой суммарный эффект всех ВНП, ассоци­ ированных с развитием фенотипа, и может рассматриваться как количественная мера генетической предрасположенности к комплексным заболеваниям [291].

Проведение генетического тестирования при многофакторных заболеваниях на текущий момент не входит в клинические рекомендации, однако за последние годы разработан целый ряд ШГР, ассо-

Генетический

риск?

Шкала генетического риска, баллы

Высокий риск развития комплексного заболевания

Ранняя и целенаправленная профилактика

Рис. 3 Потенциальный алгоритм применения ШГР в клинической практике.

циированных с ХНИЗ, включающих от нескольких ВНП до нескольких миллионов ВНП и имеющих потенциал применения в клинической практике с целью проведения ранних и целенаправленных профилактических мероприятий, рисунок 3.

ИБС. Значимость оценки полигенного риска развития заболевания подтверждают работы, продемонстрировавшие, что полигенный риск развития заболевания может быть сопоставим с рис­ ком у носителей мутаций моногенных заболеваний. Так, в масштабном исследовании Khera A, et al. (2018) была разработана ШГР из 6630150 ВНП. Было получено, что 8% населения имеют как минимум трехкратный риск развития ИБС. И такая распространенность в 20 раз превышает частоту носительства редких моногенных мутаций с сопоставимым риском [292].

В работе Khera A, et al. (2019), проведя полногеномное секвенирование и применив описанную выше ШГР из более чем 6 млн ВНП, сравнили лиц, перенесших ИМ в возрасте до 55 лет (2081 чел.), и группу контроля (3761 чел.). Риск развития раннего ИМ был одинаков у лиц с СГХС и у тех, у кого значение ШГР находилось на уровне верхних 5 перцентилей в распределении значений ШГР [293].

Ряд опубликованных на сегодняшний день ШГР обладают дополнительной предсказательной ценностью по сравнению с традиционной оценкой ССР. Так, в исследовании Framingham Offspring ШГР на основе 13 ВНП способствовала улучшению прогнозирования риска, однако вклад был умеренным (NRI 17%), в то же время сохранялся после включения в модель семейного анамнеза ССЗ (NRI 19%) [294].

Tikkanen Е, et al. (2013) продемонстрировали улучшение прогнозирования ИБС с помощью ШГР из 28 ВНП при добавлении генетической информа-

ции к традиционным ФР АССЗ и семейному анамнезу ИБС. Было продемонстрировано, что 12% человек из группы промежуточного риска могло быть переклассифицировано в сторону более высокого риска с помощью созданной ШГР [295].

Ganna A, et al. (2013) разработали ШГР из 46 ВНП, ассоциированных с ИБС. Математическое мо­­ делирование прогноза позволило рассчитать, что добавление ШГР к традиционной оценке ССР позволит предотвратить 1 случай ИБС на 318 человек

спромежуточным риском [296].

В2016г Abraham G, et al. создали ШГР из 49310 ВНП, используя данные CARDIoGRAMplusC4D консорциума. Было получено, что добавление ШГР к определению ССР с помощью традиционных ФР позволяло повысить с-индекс на 1,5-1,6% (р<0,001), а для лиц старше 60 лет — даже на 4,6-5,1% (p<0,001). Мужчины с баллами ШГР, соответствующими верхнему квинтилю значений ШГР, достигли 10%-кумулятивного ССР на 18 лет (в 52 года) раньше, чем лица с нижним квинтилем ШГР. При этом было продемонстрировано, что кумулятивный риск был выше при наличии таких традиционных ФР, как курение, повышение АД и уровня ОХС [297].

Вработе Elliott J, et al. (2020), в которой в ШГР было включено >1 млн ВНП, было получено преимущество сочетанной оценки разных факторов и генетических данных для прогнозирования развития ИБС у 352660 чел. С-индекс для оценки

спомощью только ШГР составил 0,61, для модели, учитывающей возраст, пол, расу, национальность, курение, ОХС, ХС ЛВП, САД и СД, — 0,76, при добавлении к последней модели ШГР с-индекс увеличился до 0,78 [298].

Inouye М, et al. (2018) создали ШГР из 1,7 млн ВНП, ассоциированных с ИБС, и, проанализировав 480 тыс. чел., выявили 4-кратное увеличение риска для лиц из верхнего квинтиля ШГР по сравнению с нижним квинтилем. Использование ШГР имело более высокий с-индекс (с-индекс 0,623) по сравнению с пятью известными традиционными ФР (курение, СД, ИМТ, гиперлипидемия, отягощенный семейный анамнез по ИБС) [299].

Вметаанализе Agbaedeng T, et al. (2021) были объединены результаты 49 исследований по изу­ чению ШГР, ассоциированных с ИБС, в которые было включено 979286 чел. Риск развития ИБС на 1 SD ШГР достоверно увеличивался в 1,5-1,7 раза, в зависимости от подхода к созданию ШГР. Добавление генетических данных к традиционной оценке ССР умеренно (на 1,5-1,6%), но статистически значимо увеличивало качество модели прогнозирования развития ИБС [300].

Результаты исследований указывают на потенциальную эффективность коррекции традиционных ФР для уменьшения кумулятивного риска развития ИБС у пациентов с высоким генетическим

риском. Так, в исследовании Khera A, et al. (2016), включающем участников 4 исследований (55685 чел. из ARIC, WGHS, BioImage и Malmö Diet and Cancer Study (MDCS)), среди лиц с высоким генетическим риском (согласно оценке 50 ВНП) ЗОЖ способствовал снижению RR развития ИБС на 46% по сравнению с теми, кто нарушал правила ЗОЖ [301].

Оценка полигенного риска ИБС потенциально может способствовать изменению тактики ведения пациента и улучшению клинического исхода. Так,

вописанной выше работе Tikkanen Е, et al. (2013) с помощью математического моделирования было рассчитано, что лечение рекласифицированных лиц статинами позволит предотвратить 135 случаев развития ИБС в течение 14 лет [295]. По данным расчетов Iribarren C, et al. (2016), реклассификация риска на основании генетического исследования

всторону более высокого риска позволяет в 1,6-1,9 раз уменьшить количество пациентов из группы промежуточного риска, которым для первичной профилактики назначены статины для предотвращения 1 ССС [302]. В другом исследовании показано, что среднее количество лиц, которым для предотвращения одного ССС за ближайшие 10 лет необходимо назначить статины, при использовании ШГР ИБС, сократилось с 61 до 33 [303].

Проведение генетического теста на предрасположенность к ИБС способно повысить приверженность к терапии статинами. Так, в работе Kullo IJ, et al. (2016) было показано, что лица с высоким генетическим риском развития ИБС достоверно чаще принимали статины, чем лица с низким генетическим риском (39% vs 22%, р<0,001) [304].

АГ. В исследовании Fava C, et al. (2013) в рамках наблюдения за 17 тыс. чел. в течение 23 лет была продемонстрирована связь ШГР из 23 однонуклеотидных полиморфизмов с более высоким уровнем САД и диастолического АД (ДАД), а также с увеличением риска развития АГ, независимо от традиционных ФР [305]. Evangelou E, et al. (2018) показали увеличение САД на 10,4 мм рт.ст. у лиц с наиболее высоким баллом (верхним квинтилем) ШГР из 901 ВНП по сравнению с лицами с наиболее низким баллом (нижним квинтилем) ШГР. Риск развития АГ увеличивался в 3 раза у лиц с верхним децилем ШГР по сравнению с нижним децилем [306]. При анализе 2 проспективных когорт (n=38662) с помощью ШГР из 858 ВНП, ассоциированных с АГ, были обнаружены различия по уровню САД и ДАД между верхним и нижним квартилем ШГР, составившие, соответственно, 9,0 мм рт.ст. и 4,8 мм рт.ст. Кроме того, у лиц с верхним квартилем ШГР риск АГ увеличивался в 2 раза [307].

Предполагается, что применение ШГР, ассо­ циированных с повышением АД, позволит выявлять группы лиц с высоким риском развития АГ еще в раннем возрасте, что, в свою очередь, по-

зволит определять необходимость ранних профилактических вмешательств, своевременно корректировать образ жизни, повышать приверженность

кмедикаментозной терапии и тем самым снизить вероятность развития АГ и его осложнений с возрастом.

МИ. В исследовании Ibrahim-Verbaas CA, et al. (2014), в котором в течение 20 лет наблюдали за 24767 чел., при добавлении ШГР из 324 ВНП

кФрамингемской шкале было достоверно улучшено прогнозирование развития ишемического инсульта: NRI составил от 24% до 28%, р≤1,1×10-4 [308]. Одна из последних работ демонстрирует возможность прогнозирования риска развития с помощью ШГР не только инсульта в целом, но и его подтипов [309]. Muiño E, et al. (2015) провели исследование с целью разработки ШГР для различных подтипов ишемического инсульта. Авторами были проанализированы 68 ВНП 30 генов, кодирующих медиаторы воспаления, у 1987 пациентов, перенесших инсульт, и 698 человек группы контроля. Для трех полиморфизмов (rs1205 гена CRP, rs1800779 и rs2257073 гена NOS3) была показана связь с кардиоэмболическим инсультом. У лиц с верхним терцелем кардиоэмболический инсульт развивался в 92,2% случаев (р=0,002) [310]. В исследовании Hachiya T, et al. (2017) в Японии была разработана ШГР, основанная на данных генотипирования 13214 пациентов, перенесших ишемический инсульт, и 26470 человек из группы контроля. При валидация полученной ШГР на двух независимых выборках шансы наличия инсульта составили, соответственно, 1,75 и 1,99 [311]. Jung KJ, et al. (2018) продемонстрировали улучшение предсказательной модели при добавлении ШГР из 72 ВНП к традиционным ФР (AUC увеличивался с 0,58 до 0,67), но только у лиц младше 40 лет [312]. Таким образом, ШГР могут позволить улучшить раннюю диагностику и профилактику для категории людей высокого полигенного риска развития инсульта.

ОЖ. В 2019г на основе анализа 300 тыс. чел. была опубликована ШГР, состоящая из 2,1 млн ВНП, для предсказания риска развития ОЖ. Применение данной ШГР позволило определить, что полигенный риск может быть эквивалентен риску­ развития ОЖ при редких моногенных мутациях. У 10% лиц с наибольшим генетическим рис­ ком по данной ШГР риск развития ОЖ был в 25 раз больше, чем у 10% лиц с наименьшей предрасположенностью к развитию ОЖ. Также было доказано, что определение генетического риска в раннем детстве позволяет с высокой точностью предсказать развитие ОЖ в возрасте 18 лет: при сравнении младенцев с наиболее высоким и низким генетическим риском и одинаковой МТ при рождении оказалось, что в 18 лет разница в средней МТ между указанными группами составила 12 кг [313].

в целом, охватывают все сферы жизни человека и в конечном итоге формируют устойчивую потребность граждан к ответственному отношению к своему здоровью.

Рекомендации по использованию популяционной стратегии вмешательства по основным поведенческим ФР ХНИЗ (НФА, нездоровое питание, курение, алкоголь) представлены в таблицах 9-12 [26].

5.2. Стратегия высокого риска сердечнососудистых заболеваний и вторичная профилактика хронических неинфекционных заболеваний

Показано, что наряду с эффективными методами лечения ХНИЗ, в частности, ССЗ, и доступностью большинства лекарственных препаратов (ЛП) с доказанным благоприятным влиянием на прогноз, ФР заболеваний нередко плохо контролируются даже у пациентов с высоким резидуальным риском. Под понятием “резидуальный” подразу­ мевают риск ССЗ, оцениваемый после первоначальных изменений образа жизни и коррекции ФР, в основном используется у пациентов с установленным ССЗ [324]. Профилактика развития ССЗ и их осложнений требует как проведения мероприятий по модификации нездорового образа жизни на уровне популяции, так и персонифицированной коррекции ФР у лиц с высоким индивидуальным ССР [324]. Последняя тактика получила определение концепции высокого риска.

Оценка риска ССЗ у пожилых людей, пациентов с установленным ССЗ или СД необходима для разработки лечебно-профилактического вмешательства на индивидуальном уровне. Использование традиционной шкалы SCORE у лиц молодого

исреднего возраста приводит к недооценке риска ССЗ, поскольку оценивают 10-летний риск смерти от ССЗ как низкий даже при наличии высоких уровней отдельных ФР. Обновленный алгоритм SCORE-SCORE2 — более корректно оценивает 10-летний риск смертельных и нефатальных ССЗ (ИМ, инсульт) у, вероятно, здоровых людей в возрасте 40-69 лет с ФР, которые не получают лечение или стабильны в течение нескольких лет [330]. В когорте лиц старших возрастных групп принятие решения о лечении требует персональной оценки как риска ССЗ, так и риска, не связанного с ССЗ (коморбидными заболеваниями). Если оценка пользы от прекращения курения, снижения ЛНП и АД у отдельных пациентов достаточно проста на основании рестратификации риска по шкале SCORE

иSCORE2, то принятие персонализированных решений о лечении и профилактических вмешательствах и оценка их потенциальной пользы более сложны и нуждаются в комплексном междисциплинарном подходе [331]. Концепция высокого рис-­ ка в профилактике ССЗ и их осложнений строится

на том, что коррекция наиболее распространенных модифицируемых ФР должна проводиться на популяционном уровне (изменение образа жизни, отказ от курения, ПС факторы, социальные детерминанты), но при этом у лиц высокого ССР требуется более агрессивное индивидуализированное профилактическое вмешательство [332].

Выявление пациентов, которые получат наибольшую пользу от коррекции ФР ССЗ, имеет приоритетное значение для правильного распределения усилий и ресурсов по профилактике ССЗ. К категории высокого риска априори относятся лица, имеющие СД или установленное ССЗ. В целом, чем выше абсолютный риск ССЗ, тем выше абсолютная выгода от коррекции ФР. Поэтапный подход начинается с проведения популяционных мероприятий по профилактике ССЗ независимо от индивидуального риска. Затем следует стратификация риска ССЗ и оценка потенциальных преимуществ лечения у конкретного пациента. Если лечение начато, его эффективность должна быть оценена с последующей, при необходимости, его интенсификацией для достижения целевых параметров ФР, ассоциированных­ со снижением ССР, но принимая во внимание дополнительную пользу и сопутствующие заболевания [26].

Цель вторичной профилактики ХНИЗ — не допустить дальнейшего прогрессирования заболевания и возникновения связанным с ним осложнений. Для этого необходимо одновременно использовать 2 вида вмешательств.

•  Вмешательства, позволяющие устранить управляемые ФР ХНИЗ или, если это невозможно, способствовать максимальному уменьшению их выраженности. Следует учитывать не только конкретную нозологическую форму, но и патологический процесс, лежащий в основе данного заболевания (например, АССЗ). Своевременная коррекция ФР, общих для основных ХНИЗ, важна также для профилактики коморбидности.

•  При каждом конкретном ХНИЗ существуют специфические вмешательства, направленные на отдельные звенья патогенеза заболевания и/или коррекцию вызванных им нарушений, надлежащее использование которых позволяет улучшить прогноз.

6. Индивидуальная профилактика 6.1. Взаимодействие врача и пациента, мотивация к изменению образа жизни

Согласно международным рекомендациям, для оздоровления образа жизни (уменьшения негативного влияния на здоровье поведенческих ФР) рекомендуется доказавшее эффективность профилактическое консультирование (ПК), основанное на ког- нитивно-поведенческих методах воздействия (класс рекомендаций I, уровень доказательности А).