3.4.2 Снижение максимальных значений кривой «доза-эффект»

В ряде случаев при изучении зависимости «доза-эффект» для агониста (А*) в присутствии антагониста выявляется, что максимальный наблюдаемый эффект существенно слабее, чем наблюдавшийся от действия того же вещества в отсутствии антагониста (А). Это снижение максимального эффекта, которое может быть оценено в процентах, с позиции оккупационной теории трактуется следующим образом.

Неконкурентный антагонист (В*) реагирует с рецептором (R*) биосистемы, не являющимся рецептором R для агониста (А), при этом образование комплекса [R*B*] приводит к понижению эффективности комплекса [RA] понижается. Это приводит к некоему кажущемуся снижению внутренней активности a^Е агониста, зависящему от [В*].

Снижение максимальных значений кривой «доза-эффект» может быть объяснено и необратимым ингибированием рецептора для агониста конкурентным антагонистом (В).

Для количественной характеристики активности неконкурентного антагониста используют величину отрицательного логарифма константы диссоциации комплекса антагонист-рецептор

-logK_B* = pD*₂

Для расчета этой величины необходимо экспериментально определить максимально возможное снижение эффекта агониста в присутствии насыщающей концентрации антагониста (Е_АВ*М). Тогда

pD*₂ = -log[B*] - log[(Е_АВ*М - Е_А)/(Е_АВ* - Е_А) - 1] (21)

С учетом (21) рD₂ можно рассматривать как отрицательный логарифм концентрации неконкурентного антагониста, при которой эффект агониста снижается на половину максимально достижимого уровня. В этом случае (Е_АВ*М - Е_А)/(Е_АВ* - Е_А) = 2. Обычно для упрощения расчетов вместо эффекта Е_А используют максимальные эффекты, развивающиеся при действии А в разных условиях: Е_АМ, Е_АМВ, Е_АМВМ.

Если с помощью неконкурентного антагониста возможно полностью заблокировать эффект агониста, то величину рD*₂ можно расчитать по более простой формуле

pD*₂ = -log[B*] + log(E_A/E_AB* -1) (22)

3.4.3. Параллельный сдвиг с одновременным снижением максимальных значений

На практике чрезвычайно редко приходится сталкиваться с веществами (антагонистами), вызывающими либо только параллельный сдвиг, либо только снижение максимальных значений кривой «доза-эффект» для агониста. Как правило выявляются оба эффекта. В этой связи становиться понятным, что деление многих ксенобиотиков на группы конкурентных и неконкурентных антагонистов ряда рецепторов носит во многом механистический характер. Тем не менее и в данном случае имеется необходимость количественной характеристики действия вещества.

рD₂ рассчитывается в соответствии с уравнением (22), в которое вместо значений эффектов Е_А и Е_АВ подставляют значения Е_АМ и Е_АМВ (рисунок 7).

Рисунок 7. Теоретические кривые зависимости относительной эффективности агониста [А] от его концентрации в присутствии в инкубационной среде антагониста [В]. Для расчета величины рД₂ следует использовать отношение условно равноэффективных доз [А] и [А*], после определения соответствующих Е_АМ и Е_АМВ*. Расчет осуществляется в соответствии с уравнением (23), после подтверждения факта, что неконкурентный антагонист является полным.